Diabete MODY

Cos'è il diabete MODY? Si tratta di una forma ereditaria di diabete associata a una patologia della produzione di insulina e a un metabolismo del glucosio alterato nell'organismo in giovane età (fino a 25 anni). La malattia ha il codice E11.8 secondo l'ICD-10.

Attualmente in endocrinologia si utilizza il termine diabete MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) per definire il diabete giovanile monogenico – Monogenic Diabetes in the Young – ovvero difetti ereditari nella secrezione dell'ormone pancreatico insulina, che possono manifestarsi tra i 10 e i 40 anni.

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Epidemiologia

Secondo l'OMS, l'1-2% dei giovani pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente di tipo 2 soffre in realtà di diabete monogenico giovanile. Secondo stime approssimative, il diabete MODY colpisce dalle 70 alle 110 persone per milione in tutto il mondo.

Secondo le statistiche dell'American Diabetes Association, il diabete MODY rappresenta fino al 5% di tutti i casi di diabete diagnosticati negli Stati Uniti.

Gli endocrinologi britannici stimano la prevalenza del diabete monogenico giovanile al 2% di tutti i diabetici del Paese (ovvero circa 40.000 pazienti). Tuttavia, gli esperti sottolineano che questi dati non sono accurati e, inoltre, oltre l'80% dei casi di MODY viene attualmente diagnosticato come forme più comuni della malattia. Uno dei rapporti del Diagnostic Testing Centre del Regno Unito riporta una cifra di 68-108 casi per milione. Tra i britannici, le forme di diabete più comuni sono MODY 3 (52% dei casi) e MODY 2 (32%).

Una ricerca condotta in Germania ha concluso che fino al 5% dei casi identificati di diabete di tipo 2 sono verosimilmente fenotipi di diabete MODY e nei pazienti di età inferiore ai 15 anni questa percentuale sale al 2,4%.

Secondo alcuni dati, nei pazienti dei paesi asiatici si osserva una prevalenza significativamente più elevata del diabete MODY.

Secondo le statistiche cliniche, il diabete MODY di tipo 1, 2 e 3 è quello più frequentemente diagnosticato. Varietà come il MODY 8 (o sindrome da disfunzione esocrina pancreatica-diabete) e il MODY 9, 10, 11, 13 e 14 sono invece estremamente rare.

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Le cause Diabete MODY

La ricerca ha identificato le cause principali del diabete MODY, un disturbo geneticamente determinato della secrezione di insulina da parte delle cellule beta endocrine del pancreas, concentrate nelle isole pancreatiche (isole di Langerhans). La patologia è ereditaria con modalità autosomica dominante, ovvero se uno dei genitori presenta un allele mutante. Il principale fattore di rischio per lo sviluppo del diabete MODY è la presenza di diabete in due o più generazioni. Ciò aumenta la probabilità di trasmettere la malattia genetica ai figli, indipendentemente dal peso corporeo, dallo stile di vita, dall'etnia, ecc.

Per ogni tipo di diabete MODY sono state identificate specifiche alterazioni patologiche, tra cui diverse sostituzioni aminoacidiche che influenzano i segni clinici della malattia e l'età della sua manifestazione. A seconda del gene in cui si sono verificate le mutazioni ereditarie, si distinguono fenotipi o tipi di diabete MODY. Ad oggi, sono state identificate mutazioni in tredici geni diversi: GCK, HNF1A, HNF4A, IPF1, HNF1B, NEUROD1, CEL, ABCC8, KCNJ11, INS, Pax4, KLF11, BLK.

Pertanto, le cause del diabete MODY di tipo 1 sono mutazioni nel gene HNF4A (fattore nucleare epatocitario 4-alfa). Il diabete MODY di tipo 2 si sviluppa a causa di un'anomalia nel gene dell'enzima glucochinasi (GCK), necessario per la conversione del glucosio in glicogeno. Il gene HNF4A regola la quantità di insulina prodotta dal pancreas in risposta ai livelli di glucosio nel sangue. Nei pazienti con questo tipo di diabete monogenico (che si manifesta dal periodo neonatale ai 16-18 anni), i livelli di glucosio nel sangue possono salire fino a 6-8 mmol/l, poiché la sensibilità delle cellule beta del pancreas al glucosio è ridotta.

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Patogenesi

La patogenesi del diabete MODY 3 è associata a una mutazione nel gene omeobox HNF1A, che codifica per il fattore nucleare epatocitario 1-alfa. Il diabete si manifesta nell'adolescenza, con una bassa soglia renale per il glucosio (glicosuria), ma con l'età, i livelli di glicemia aumentano.

Il diabete di tipo 4 è dovuto a una mutazione nel gene IPF1 (che codifica per il fattore 1 del promotore dell'insulina nel pancreas) ed è accompagnato da significativi disturbi funzionali nel funzionamento di questo organo. Il diabete di tipo 5 è dovuto a una mutazione nel gene HNF1B (fattore nucleare epatocitario 1-beta); il diabete di tipo 6 è dovuto a una mutazione nel gene del fattore 1 di differenziazione neurogena (Neurod1); il diabete di tipo 7 è dovuto a una mutazione nel gene KLF11 (che regola i livelli di espressione dell'insulina nelle cellule beta del pancreas).

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Sintomi Diabete MODY

I sintomi clinici del diabete MODY dipendono dal suo sottotipo genetico. Alcune forme della malattia, ad esempio il MODY 1, presentano un quadro tipico di iperglicemia: poliuria (aumento della minzione), polidipsia (aumento della sete) e indicatori di elevati livelli di glicemia confermati in laboratorio.

A causa della mancanza di insulina nel diabete MODY 1, è possibile una forma progressiva, caratterizzata da carenza di carboidrati nelle cellule: la chetoacidosi diabetica, in cui si verifica una violazione dell'equilibrio del pH e un aumento dell'acidità del sangue e dei liquidi interstiziali, un disturbo metabolico generalizzato con la minaccia di uno stato comatoso.

Allo stesso tempo, in molti casi, il diabete giovanile monogenico può essere asintomatico, come nel caso dei fenotipi MODY 2 e MODY 3, e viene diagnosticato casualmente quando vengono rilevati livelli di glucosio leggermente elevati durante un esame effettuato per un altro motivo.

Pertanto, il decorso del diabete MODY 2 è accompagnato da un aumento moderato dei livelli di glucosio nel sangue (non più di 8 mmol/l) in assenza di altri segni.

Nel diabete MODY 3, i primi segni, sotto forma di disturbo del metabolismo dei carboidrati e iperglicemia, compaiono negli adolescenti durante la pubertà o poco dopo. Inoltre, si riscontra una tendenza alla glicosuria con livelli di glicemia completamente normali e, prima che il diabete venga diagnosticato, può svilupparsi una nefropatia. Con l'età, la disfunzione delle cellule beta del pancreas e l'insulino-resistenza epatica diventano più evidenti e, a un certo punto, i pazienti necessitano di insulina endogena.

I sintomi del diabete MODY 4 possono manifestarsi a qualsiasi età (più spesso dopo i 18 anni fino all'età avanzata) e si manifestano con iperglicemia grave, insufficienza (agenesia parziale) del pancreas e sindrome da malassorbimento (con perdita di peso, disidratazione, anemia, diarrea, debolezza muscolare, crampi, ecc.).

Tra le manifestazioni cliniche più caratteristiche del diabete MODY 5 (nei pazienti di età superiore ai 10 anni), gli specialisti evidenziano la presenza di formazioni cistiche nei reni; elevati livelli di acido urico nel sangue; disfunzione epatica; e difetti anatomici dei genitali.

Complicazioni e conseguenze

La maggior parte dei fenotipi del diabete MODY, ad eccezione della varietà MODY 2, può causare le stesse conseguenze e complicazioni a breve e croniche di quelle osservate nel diabete di tipo 1 e 2:

• chetoacidosi e coma diabetico;
• danni alla retina dell'occhio con emorragia e distacco della retina, che portano alla cecità;
• angiopatia diabetica (fragilità dei vasi sanguigni, tendenza al loro blocco);
• perdita di sensibilità agli arti (polineuropatia);
• piede diabetico;
• funzionalità renale compromessa;
• ulcere trofiche della pelle e dei tessuti molli sottocutanei a scarsa cicatrizzazione;
• alto rischio di sviluppare patologie cardiovascolari.

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Diagnostica Diabete MODY

Attualmente, la diagnosi di diabete MODY è complicata dal fatto che una diagnosi accurata può essere effettuata solo sulla base di test genetici. Una storia familiare di diabete può essere un segno indiretto che questo tipo di diabete colpisce un determinato paziente.

Gli esami di routine includono (vedi maggiori dettagli – Diagnosi del diabete ):

• esame del sangue per il contenuto di zucchero (effettuato a stomaco vuoto);
• Test OTTG per la tolleranza al glucosio (dopo carico di glucosio);
• esame del sangue per HbA1c (emoglobina glicata) e peptide C;
• esame del sangue per autoanticorpi contro le cellule beta produttrici di insulina;
• analisi delle urine per il contenuto di zucchero;
• esame delle urine per microalbumina, amilasi, acetone;
• esame delle feci per la tripsina.

Per diagnosticare la MODY potrebbe essere necessaria la diagnosi strumentale: ecografia del pancreas.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale è progettata per identificare la presenza di diabete MODY o diabete mellito di tipo 1 o 2, forme autoimmuni della malattia, disfunzione mitocondriale dei mitocondri delle cellule beta delle isole di Langerhans, nonché patologie del metabolismo dei carboidrati di altre eziologie.

Trattamento Diabete MODY

Tutti i tipi di diabete giovanile monogenico sono malattie croniche e il trattamento del diabete MODY è finalizzato a mantenere i livelli di zucchero nel sangue il più vicino possibile alla normalità.

In linea di principio, l'effetto terapeutico nel diabete MODY 2 può essere limitato a modifiche nella dieta. Per saperne di più - Dieta per il diabete di tipo 2, è efficace anche il trattamento fisioterapico, che consiste in un'attività fisica dosata. Insieme, questo aiuta a mantenere livelli fisiologicamente accettabili di glucosio e colesterolo nel sangue, il che, a sua volta, riduce il rischio di complicanze e favorisce anche la saturazione dei tessuti con l'ossigeno e la combustione delle calorie in eccesso (in presenza di obesità).

Un certo progresso nel trattamento del diabete MODY (varietà MODY 1, MODY 3 e MODY 4) è la sostituzione delle iniezioni di insulina con ipoglicemizzanti orali a base di sulfonilurea. Sebbene nei casi di diabete MODY 1, MODY 5, MODY 6 e altri, la terapia insulinica non possa essere evitata.

I derivati delle sulfoniluree – Gliclazide (altri nomi commerciali: Diamicron, Glimicron, Diabeton, Medoclazide), Glibenclamide (Antibet, Gilemal, Glibamide, Glucobene), Glicvidone (Glurenorm), Glimepiride (Amaryl, Glemaz, Glumedex, Diamerid) – attivano le cellule beta del pancreas e promuovono la secrezione di insulina. Nel trattamento del diabete mellito moderato-moderato (MODY), questi farmaci rimangono ipoglicemizzanti di prima linea.

Ad esempio, gli endocrinologi prescrivono il farmaco Gliclazide (in compresse da 80 mg) in una compressa due volte al giorno. Non si esclude lo sviluppo di un'allergia al farmaco. Le controindicazioni includono: infezioni acute, grave insufficienza epatica e/o renale, età inferiore ai 18 anni, gravidanza e allattamento.

La dimetilbiguanide è il principio attivo del farmaco Metformina (altri nomi commerciali sono Metformina cloridrato, Metospanin, Formetin, Gliformin, Glykon, Glycomet, Glyminfor, Siofor). Inibisce la formazione di glucosio e riduce le riserve di glicogeno nel fegato. La Metformina si assume dopo i pasti: una compressa (0,5-0,85 g) due volte al giorno.

Questo medicinale è controindicato in caso di malattie infettive, patologie epatiche e renali, insufficienza cardiaca acuta, nonché nei bambini di età inferiore ai 15 anni e nelle donne in gravidanza. L'uso di dimetilbiguanide può causare nausea, vomito, diarrea e dolore addominale; con l'uso prolungato, vi è il rischio di sviluppare anemia megaloblastica.

L'agente ipoglicemizzante Pioglitazone (Pioglit, Diab-norm, Diaglitazone, Amalvia) appartiene alla classe dei glitazoni e, agendo sul fegato, contribuisce a ridurne la resistenza all'insulina. Si prescrive una compressa (15-30 mg) una volta al giorno. L'elenco delle controindicazioni di questo farmaco include: diabete di tipo 1, insufficienza cardiaca grave, gravidanza e allattamento. L'uso di Pioglitazone è sconsigliato ai pazienti di età inferiore ai 18 anni. Gli effetti collaterali includono ipoglicemia, anemia, mal di testa e dolori muscolari, edema, aumento della bilirubina e diminuzione dei livelli di calcio.

Prevenzione

È impossibile prevenire il diabete MODY, come la maggior parte delle patologie genetiche. Se un paziente presenta una predisposizione allo sviluppo di questa malattia, i medici raccomandano di evitare l'obesità: ovviamente, questo non previene la malattia, ma contribuisce a ritardarne lo sviluppo dei sintomi.

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Previsione

I pazienti con diabete MODY 2 hanno la prognosi migliore perché causa un'iperglicemia più lieve. Altri tipi di diabete MODY tendono a progredire nel tempo.

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