Epatite G

L'epatite virale G è un'infezione virale a trasmissione parenterale, che si manifesta in forma asintomatica.

Codice ICD-10

Non crittografato.

Epidemiologia dell'epatite G

Dati epidemiologici e osservazioni cliniche dimostrano che l'epatite virale G è un'infezione con un meccanismo di trasmissione del patogeno per via parenterale. È ormai accertato che l'RNA dell'HGV viene spesso rilevato in individui sottoposti a trasfusioni di sangue e interventi parenterali (nel 20,8% dei soggetti esaminati). L'RNA dell'HGV viene raramente rilevato nei donatori volontari (1,3%) e molto più spesso in coloro che donano regolarmente il sangue (12,9%). In questo caso, il patogeno viene trasmesso attraverso il sangue o i suoi derivati. Analizzando il plasma commerciale per la preparazione di emoderivati, raccolto in diversi Paesi, l'RNA dell'HGV è stato rilevato nel 7-40% dei campioni di plasma.

L'HGV è un'infezione diffusa senza differenze significative di età o di genere: in Germania - 2-4,7% della popolazione, in Russia - 3,3-8, in Francia - 2-4,2, in Italia - 1,5, in Spagna - 3, nei Paesi Bassi - 0,1-1,5, in Giappone - 0,9, in Israele - 5, in Sudafrica - 20, negli USA - 1,5-2%.

Il virus si trasmette esclusivamente per via parenterale. La rilevabilità dell'RNA dell'HGV è associata alle trasfusioni di sangue e a una ricca anamnesi parenterale. Nei tossicodipendenti per via endovenosa, il virus viene rilevato nel 24% dei casi. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la frequenza di rilevamento del virus varia dal 3,2 al 20%. Nei donatori di sangue volontari negli Stati Uniti, la percentuale di infezione da HGV è compresa tra l'1 e il 2%, una percentuale considerata molto elevata. Ad esempio, la rilevazione di HBV e HCV nella popolazione statunitense è significativamente inferiore. Secondo i ricercatori nazionali, il virus dell'epatite G viene rilevato nei donatori di sangue con una frequenza del 3,2-4%, nei pazienti in emodialisi nel 28%, nei pazienti somatici nel 16,7%, nei pazienti con infezione da HCV nel 24,2% e nei pazienti con emofilia nel 28% dei casi.

Esistono prove dell'esistenza di vie di trasmissione sessuale e verticale dell'infezione. Secondo C. Trepo et al. (1997), la frequenza della viremia da HG in Francia tra coloro che soffrono di malattie sessualmente trasmissibili (sifilide, infezione da HIV, clamidia) è rispettivamente del 20, 19 e 12%, valori superiori a quelli rilevati nella popolazione generale. K. Stark et al. (1996) citano dati secondo cui la frequenza di rilevamento dell'RNA dell'HGV negli omosessuali e nei bisessuali che non assumono droghe in Germania è dell'11%, valori superiori a quelli rilevati nella popolazione generale; allo stesso tempo, la frequenza di rilevamento dell'RNA dell'HGV era maggiore nelle persone con un maggior numero di partner sessuali. L'esistenza di una via di trasmissione verticale dell'HGV è attualmente oggetto di studio. I dati della letteratura mostrano che nei bambini nati da madri HGV positive, l'RNA dell'HGV viene rilevato nel 33,3-56% dei casi e la trasmissione del virus non dipende dal titolo di RNA dell'HGV nel siero sanguigno della madre. Allo stesso tempo, i bambini nati a seguito di parto operativo (taglio cesareo) erano HGV RNA negativi e alcuni dei bambini nati naturalmente, HGV RNA negativi nei primi giorni e settimane di vita, sono diventati HGV RNA positivi in seguito. Inoltre, l'HGV non è stato rilevato nel sangue del cordone ombelicale. Tutto ciò indica una maggiore probabilità di infezione intranatale e postnatale.

È stato condotto uno studio sul plasma sanguigno e sul siero di pazienti affetti da varie malattie del fegato (epatite acuta e cronica, epatite autoimmune, cirrosi biliare primaria, carcinoma epatocellulare, ecc.) provenienti da diverse parti del mondo.

Quasi tutte le malattie epatiche sono state associate a casi di viremia da HG. L'RNA del virus dell'epatite C (HGV) è stato rilevato più frequentemente nei pazienti con epatite cronica cronica (CHC) (in 18 pazienti su 96 provenienti dall'Europa); meno frequentemente nei pazienti con epatite cronica "né A, né B, né C".

(in 6 su 48 pazienti provenienti dal Sud America, in 9 su 110 dall'Europa), così come nei pazienti con epatite autoimmune (in 5 su 53 pazienti dall'Europa) e alcolica (5 su 49 pazienti dall'Europa).

Secondo i medici russi, l'RNA dell'HGV viene rilevato nel siero sanguigno dei pazienti affetti da malattie epatiche croniche con una frequenza molto elevata (26,8% dei casi).

Tra i pazienti affetti da CHB sono stati identificati individui con viremia simultanea da HGV, ma tale combinazione era significativamente meno comune rispetto all'infezione cronica da HCV e all'infezione da HGV combinate.

Di grande interesse, dopo la scoperta del virus НСV, sono i risultati dei test sull'RNA del virus НСV nei gruppi a rischio di infezione parenterale, nonché nei donatori volontari.

Frequenza della viremia HG nei pazienti ad alto rischio di infezione parenterale e nei donatori volontari (linnen J. et al., 1996)

Il contingente degli esaminati	Regione	Numero di soggetti intervistati	Tasso di rilevamento di veicoli pesanti
			Totale veicoli pesanti	Solo veicoli pesanti	HGV+ HBV	HGV+ HCV	HBV + HCV
Gruppi di pazienti ad alto rischio di infezione parenterale
Emofiliaci	Europa	49	9	0	0	8	1
Pazienti con anemia	Europa	100	18	11	1	6	0
Tossicodipendenti	Europa	60	20	6	1	11	2
Donatori volontari
Donatori di sangue	U.S.A.	779	13	13	0	0	0
Donatori esclusi dalla donazione di sangue fresco (ALT>45 VI U/ml)	U.S.A.	214	5	4	0	0	1
Donatori esclusi dalla donazione del sangue per congelamento (ALT >45 UI/ml)	U.S.A.	495	6	4	0	1	1

Come risulta dai dati presentati, la viremia HG viene rilevata con circa la stessa frequenza negli emofiliaci (9 su 49) e nei pazienti con anemia (18 su 100) sottoposti a trasfusioni di sangue multiple.

Tra i tossicodipendenti, un terzo ha un'infezione da HGV. Inoltre, in tutti i gruppi a rischio esiste un numero considerevole di pazienti con infezione mista causata da due, e talvolta anche tre, virus epatotropi. La combinazione più comune è quella tra infezione da HCV e HGV.

I risultati dello screening del sangue dei donatori sono interessanti. I donatori volontari potevano essere suddivisi in due categorie. La prima categoria includeva donatori considerati sani, il cui sangue veniva utilizzato per le trasfusioni. La seconda categoria includeva altri donatori il cui siero mostrava un'attività ALT aumentata (superiore a 45 U/l), e pertanto erano stati esclusi dalla donazione.

Dai test è emerso che, su 779 donatori di prima categoria, 13 (1,7%) presentavano siero sanguigno positivo all'RNA dell'HGV.

Nello stesso tempo, tra i donatori della seconda categoria (709 persone), con circa la stessa frequenza - 1,5% dei casi (11 persone), sono stati rilevati sieri con presenza di RNA dell'HGV.

Di conseguenza, tra i donatori con attività delle transaminasi nel siero sanguigno sia normale che elevata, la percentuale di persone con viremia HG in grado di trasmettere il virus dell'epatite G ai riceventi durante la trasfusione di sangue era la stessa.

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Cause dell'epatite G

Il virus dell'epatite G (HGV GBV-C) appartiene alla famiglia dei flavivirus. È stato scoperto nel 1995 nel sangue di un chirurgo affetto da epatite virale acuta a eziologia sconosciuta. Il suo genoma è costituito da RNA a singolo filamento: i geni strutturali sono localizzati a un'estremità (regione 5) e i geni non strutturali all'altra (regione 3). La lunghezza dell'RNA dell'HGV varia da 9103 a 9392 nucleotidi. A differenza dell'RNA dell'HCV, l'HGV non presenta una regione ipervariabile responsabile della diversità dei genotipi. Possono esistere tre genotipi e diversi sottotipi del virus.

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Patogenesi dell'epatite G

Le caratteristiche patobiologiche della persistenza dell'HGV nell'uomo non sono ancora state studiate, a causa della sua recente identificazione, della bassa incidenza di epatite virale G e della frequente coinfezione con epatite virale B, epatite virale C ed epatite virale D. Il sito di replicazione virale nell'organismo non è ancora stato stabilito, sebbene l'RNA dell'HGV sia stato rilevato nei linfociti del sangue periferico, anche in assenza di HGV nel siero. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che nei pazienti con infezione da HIV, la scomparsa dell'HGV durante la terapia con interferone per l'epatite cronica C porta a una riduzione dell'aspettativa di vita e a una morte precoce in fase di AIDS. Un'analisi della mortalità dei pazienti con infezione da HIV in questa fase della malattia ha mostrato in modo affidabile una mortalità più elevata tra i pazienti che non avevano il virus dell'HGV e, in particolare, tra coloro che lo avevano perso durante il periodo di osservazione. Si ritiene che il virus G blocchi l'accesso del patogeno dell'HIV alla cellula. Il presunto substrato (proteina CCR5) e il meccanismo di blocco non sono stati ancora stabiliti.

Un aspetto importante del problema è l'evidenza della capacità dell'HGV di causare epatite acuta e indurre epatite cronica. Considerando il riscontro di questo agente in pazienti con danno epatico acuto e cronico con sieronegatività per altri virus dell'epatite, si può presumere che il virus dell'epatite G abbia tale capacità. Tuttavia, non vi sono ancora prove chiare e i dati indiretti disponibili sono contraddittori.

È noto che, una volta introdotto nell'organismo per via parenterale, il virus circola nel sangue. L'RNA dell'HGV inizia a essere rilevato nel siero sanguigno 1 settimana dopo la trasfusione di emocomponenti infetti. La durata della viremia corrisponde al periodo di osservazione massimo: 16 anni. Esami condotti per oltre 9 anni su pazienti con infezione persistente da HGV hanno dimostrato che si osservano titoli di RNA sia elevati (fino a 107/ppm) che bassi (fino a 102/ml), mentre i titoli possono rimanere costanti durante il periodo di studio o si notano ampie fluttuazioni (fino a sei ordini di grandezza), nonché la periodica scomparsa dell'RNA dell'HGV nei campioni di siero.

L'RNA del virus dell'epatite G (HGV) è stato rilevato nel tessuto epatico (Kobayashi M. et al., 1998). Tuttavia, si è scoperto che non tutti i casi di viremia da HG confermata presentavano RNA del virus dell'epatite G (HGV) rilevati nel fegato. Tuttavia, la letteratura scientifica su questo tema estremamente importante è molto scarsa. Studi in vitro hanno dimostrato che il virus si innesta su colture di epatociti e cellule di epatoma e non si replica su colture di cellule di linfoma. L'infezione sperimentale di primati con HGV non causa danni al fegato negli scimpanzé, mentre alterazioni necrotico-infiammatorie intralobulari e infiltrazione infiammatoria dei tratti interessati sono state rilevate nelle scimmie antropomorfe.

Dal virus HG coltivato su cellule CHO, è stata isolata e parzialmente purificata la proteina E2, sulla base della quale è stato preparato un test ELISA per la rilevazione di anticorpi anti-E2 del virus HGV nel siero sanguigno. Studi hanno dimostrato che gli anticorpi anti-E2 compaiono nel siero sanguigno dei pazienti dopo la scomparsa dell'RNA del virus HGV dal siero e la guarigione dall'epatite di questa eziologia.

Gli anticorpi contro il virus dell'epatite G sono anticorpi diretti contro la glicoproteina di superficie E2 di classe IgG dell'HGV e sono attualmente denominati anti-E2 HGV. Possono essere rilevati nel sangue per un periodo di tempo relativamente breve contemporaneamente all'RNA dell'HCV, ma poi l'RNA dell'HGV scompare e nel siero viene identificato solo l'anti-E2 HGV. Pertanto, l'anti-E2 HGV funge da marcatore della guarigione dell'organismo dal virus dell'epatite G.

Sintomi dell'epatite G

Ad oggi sono stati descritti casi di epatite virale acuta C. La malattia si manifesta sia con aumento dell'attività aminotransferasica e successiva rilevazione dell'RNA del virus dell'epatite G nel siero dei pazienti, sia in forma asintomatica. Probabilmente, questa patologia può manifestarsi anche sotto forma di epatite fulminante, poiché circa la metà dei casi di questa nosologia non può essere attribuita né all'epatite virale A né all'epatite virale E. Tuttavia, il ruolo del virus dell'epatite G nello sviluppo della forma fulminante dell'infezione è controverso e non è stato stabilito con precisione.

L'epatite G acuta può essere soggetta a cronicizzazione. La frequenza di rilevamento dell'RNA del virus dell'epatite G (HGV) tra i pazienti con epatite virale cronica criptogenetica è del 2-9%. In Africa occidentale, queste percentuali sono ancora più elevate. È importante notare che questo patogeno è spesso coinfettato dai virus B, C e D, soprattutto nei pazienti a rischio (trasmissione parenterale o sessuale). La sua presenza in pazienti con altre epatiti croniche non influisce sui sintomi e sulla gravità del decorso, né sull'esito della malattia, compresi i risultati della terapia antivirale.

Nonostante i dati sopra riportati, il ruolo dell'HGV nello sviluppo di forme di epatite clinicamente significative e marcate è ancora controverso e incerto. La normale attività dell'ALT e l'assenza di altri segni di epatite nelle persone infette dal virus lo dimostrano ancora una volta. L'elevata frequenza di rilevamento dell'HGV nei pazienti con carcinoma epatocellulare è apparentemente associata alla frequenza di coinfezione da HCV.

Tenendo conto dei risultati degli studi epidemiologici, seppur ancora limitati, si può affermare che il riscontro dell'infezione da HGV si associa a un'ampia gamma di lesioni epatiche: dall'epatite ciclica acuta e alle forme croniche fino alla portatività asintomatica.

Una ricerca condotta da H. Alter et al. (1997) ha rilevato che circa il 15% dei riceventi di sangue infetti da HGV non presenta segni clinici e biochimici di epatite.

Secondo gli stessi ricercatori, in alcuni casi accertati di epatite, quando nel siero sanguigno veniva identificato solo l'HGV e non venivano rilevati altri virus epatotropi noti, l'aumento dell'attività dell'ALT era insignificante e non vi era praticamente alcuna relazione tra il livello di RNA dell'HGV rilevabile e i valori dell'ALT.

Tuttavia, altri studi (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) mostrano una chiara relazione tra il rilevamento dell'RNA dell'HGV e le manifestazioni cliniche e biochimiche dell'epatite acuta.

In letteratura sono presenti descrizioni isolate di casi di epatite G acuta. Nella pubblicazione di J. Lumen et al. (1996) viene quindi fornito un esempio grafico dello sviluppo post-trasfusionale dell'epatite G in un paziente sottoposto a intervento chirurgico con trasfusione di sangue.

Quattro settimane dopo l'intervento, il paziente ha mostrato un aumento dell'attività dell'ALT, raggiungendo un picco di 170 U/ml (valore normale: 45 U/ml) 12 settimane dopo l'intervento. Dopo 1 mese, l'attività delle transaminasi è tornata alla normalità ed è rimasta invariata durante i successivi 17 mesi di osservazione e oltre. Risultati degli studi sierologici per i virus dell'epatite A e B.

C erano negativi, mentre al momento dell'aumento dell'attività dell'ALT e successivamente, sullo sfondo della sua normalizzazione, l'RNA del virus dell'epatite B (HGV) è stato rilevato nel siero del paziente mediante PCR. Risultati negativi per HGV sono stati registrati con indicatori di attività dell'ALT persistentemente normali tra la 62a e l'84a settimana di osservazione (11 mesi dopo la diminuzione dell'attività dell'ALT).

Uno studio retrospettivo sul siero del donatore trasfuso a questo paziente ha mostrato la presenza di RNA dell'HGV.

Nello screening dei sieri ematici di 38 pazienti con epatite sporadica non-A, non-E provenienti da 4 stati degli Stati Uniti (per il periodo 1985-1993), l'RNA del virus dell'epatite G (HGV) è stato rilevato in 5 (13%) e in 107 pazienti con epatite C acuta in 19 (18%). Il confronto tra il quadro clinico dell'epatite G come monoinfezione e il quadro della coinfezione causata dai virus dell'epatite C e G non ha mostrato differenze tra i due (Alter M. et al., 1997). Anche altri studi non hanno dimostrato alcun effetto significativo dell'infezione da virus HG sul decorso dell'epatite virale A, B e C quando combinata.

Allo stesso tempo, il virus dell'epatite G viene rilevato significativamente più spesso nel sangue di pazienti con epatite B o C (acuta e cronica). Pertanto, 1 paziente su 39 (2,6%) con epatite B acuta era positivo al virus dell'epatite G, 4 su 80 (5%) con epatite B cronica, 5 su 57 (18,8%) con epatite C cronica e 1 bambino su 6 con epatite B+-C cronica era positivo al virus dell'epatite G.

Diagnosi dell'epatite G

L'epatite virale C, acuta o cronica, viene diagnosticata dopo aver escluso altre cause eziologiche di epatite. L'HGV viene attualmente rilevato mediante amplificazione PCR con trascrizione inversa. Due aziende, Boehring Mannheim GmbH e ABBOTT, producono sistemi di test per la rilevazione dell'RNA dell'HGV, ma sono raccomandati solo per la ricerca scientifica. Molti laboratori, compresi quelli in Russia, utilizzano i propri sistemi. Questi possono rilevare discrepanze nei risultati dei test sul siero del sangue per l'RNA dell'HGV. È stato sviluppato un immunoenzimatico in grado di rilevare la presenza di IgG di classe anti-HGV contro la proteina E2 nel siero, che potrebbe essere il bersaglio principale della risposta umorale. I tentativi di creare un sistema di test per la rilevazione di IgM di classe anti-E2 si sono finora rivelati infruttuosi. Studi hanno dimostrato che l'anti-E2 viene rilevato se l'RNA dell'HGV è assente dal siero del sangue. È stata riscontrata una bassa frequenza di rilevazione di anti-E2 nei donatori di sangue (3-8%), molto più alta nei donatori di plasma (34%). e la frequenza più alta si riscontra nei tossicodipendenti (85,2%). I dati forniti indicano un'alta frequenza di guarigione spontanea da questa infezione.

La diagnosi specifica dell'infezione da virus HG si basa sul rilevamento dell'RNA di HGV nel siero sanguigno mediante PCR. I primer utilizzati per la PCR sono specifici per le regioni 5NCR, NS3 e nNS5a del genoma virale, risultando i più conservativi. I primer per la PCR su HGV sono prodotti da Abbott (USA) e Boerhmger Mannheim (Germania). Tra le aziende nazionali, Amplisens (Center for Epidemiology) e diverse altre producono primer per la PCR su HGV.

Un altro metodo per diagnosticare l'infezione da HGV è un test per rilevare gli anticorpi contro la glicoproteina di superficie E2 dell'HGV. Basandosi sul test ELISA, sono stati creati sistemi di test per rilevare gli anticorpi anti-E2 dell'HGV, ad esempio il sistema di Abbott (USA).

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Diagnosi differenziale

Poiché non esistono dati convincenti sul possibile ruolo dell'HGV nello sviluppo di forme clinicamente significative di epatite negli esseri umani, restano aperte le questioni della diagnosi differenziale e il valore diagnostico del rilevamento dell'RNA dell'HGV non è ancora chiaro.

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Trattamento dell'epatite G

Quando viene rilevata la fase acuta dell'epatite virale C, devono essere adottate le stesse misure terapeutiche previste per le infezioni acute da HBV e HCV. Nei pazienti con epatite cronica B ed epatite cronica C, con infezione concomitante da HGV, durante la terapia con interferone è stata rilevata una sensibilità del patogeno a questo farmaco e alla ribavirina. Al termine del ciclo di trattamento, il 17-20% dei pazienti trattati con interferone non ha rilevato l'RNA dell'HGV nel sangue. Una risposta positiva è stata associata a un basso livello di RNA nel siero prima dell'inizio della terapia. Nonostante i dati ottenuti, non è stato sviluppato un regime terapeutico per l'epatite virale cronica C.