Leucemia nei bambini

Leucemia infantile è un termine generico per indicare i tumori maligni che originano dalle cellule ematopoietiche, responsabili di circa 1/3 di tutta la morbilità oncologica infantile. La morbilità oncologica (leucemia, linfomi e tumori solidi) in Ucraina è di circa 15 casi all'anno ogni 10.000 bambini e adolescenti, il che, in termini assoluti, equivale a oltre 15.000 nuovi casi di malattia all'anno.

L'incidenza della leucemia nelle diverse regioni varia da 4 a 5 ogni 100.000 bambini di età inferiore ai 15 anni, con un picco all'età di 3,5-4 anni. Il 75% dei pazienti sono bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA); il 15-20% con leucemia non linfoblastica acuta (ANLL); l'1-3% con leucemia mieloide cronica (LMC); il resto con varianti non identificabili di leucemia acuta (LA).

La leucemia acuta è un gruppo eterogeneo di malattie tumorali del sistema sanguigno (emoblastosi), in cui il danno primario al midollo osseo si verifica a causa delle cellule tumorali di origine emopoietica, con soppressione dell'emopoiesi normale e infiltrazione di vari tessuti e organi da parte delle cellule tumorali.

La prima descrizione di un paziente affetto da leucemia fu fatta dal medico francese Alfred Velpeau, che nel 1827 curò un fioraio di 63 anni affetto da grave debolezza, febbre, epatosplenomegalia e calcoli urinari. Velpeau notò la somiglianza del sangue di questo paziente con quello di farina d'avena liquida e suggerì che la malattia fosse associata ad alcuni "globuli bianchi". Il termine "leucemia" (tradotto dal greco - "sangue bianco") fu introdotto nella circolazione scientifica nel 1856 dal patologo tedesco Rudolf Virchow. Poiché Virchow non fu in grado di spiegare la causa del forte aumento del numero di globuli bianchi (leucociti), si limitò a descrivere il quadro clinico che osservava nel sangue periferico. Dopo aver ottenuto alcuni dati sulla patogenesi della malattia negli anni '20, gli scienziati sovietici (Ellerman, Kassirsky) proposero nuovi termini per descriverla: "leucemia" ed "emoblastosi", che, a loro avviso, meglio corrispondevano all'essenza della malattia, poiché la leucemia non si manifesta in tutti i pazienti e la malattia stessa non è associata al sangue, ma al midollo osseo. In altre lingue europee, il termine tradizionale, quello di Virchow, "leucemia" è ancora conservato.

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Epidemiologia della leucemia nei bambini

L'incidenza di leucemia acuta nell'infanzia è di 2-5 casi ogni 100.000 bambini all'anno. La leucemia linfoblastica acuta (LLA) si verifica nel 75-85% dei casi di leucemia nei bambini, rendendola la malattia oncologica più comune in età infantile. La LLA si verifica più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni. I maschi hanno una probabilità leggermente maggiore di ammalarsi rispetto alle femmine (1,3:1).

La leucemia acuta non linfoblastica (ANLL) si verifica con una frequenza di 0,6-0,8 casi ogni 100.000 bambini e rappresenta il 18-20% di tutte le leucemie infantili. Negli adulti, l'ANLL è la forma di leucemia più comune, rappresentando il 70% dei casi. L'età media dei soggetti colpiti è di 60 anni. Nei bambini, l'ANLL è più comune nei primi anni di vita, più frequentemente nei maschi.

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Cause della leucemia nei bambini

È noto che la leucemia acuta è una malattia "clonale". Una mutazione che si verifica in una cellula emopoietica porta al fallimento della sua differenziazione allo stadio delle forme più immature (i cosiddetti blasti) con la loro successiva proliferazione. In questo caso, si forma un tumore maligno, che sostituisce il midollo osseo e impedisce la normale emopoiesi. Le cellule tumorali (blasti) lasciano il midollo osseo e si riversano nel sangue, diffondendosi in tutto il corpo con il suo flusso, causando l'infiltrazione leucemica di vari tessuti e organi. La penetrazione dei blasti attraverso la barriera emato-encefalica con successiva infiltrazione delle membrane e della materia cerebrale da parte dei blasti è chiamata neuroleucemia.

Tutte le cellule tumorali presentano caratteristiche biochimiche, morfologiche e immunologiche comuni, che dimostrano la loro origine comune da una cellula mutata. La domanda principale è quali siano le cause di questa mutazione somatica, nonché l'incapacità dei sistemi di difesa dell'organismo di resistere al processo tumorale.

Nella stragrande maggioranza dei casi, è impossibile individuare un fattore eziologico della malattia in un paziente specifico. Solo pochi fattori di rischio possono essere discussi in modo attendibile. È noto che l'incidenza di leucemia linfoblastica acuta (LLA) nei bambini è aumentata notevolmente in Giappone dopo i bombardamenti di Hiroshima e Nagasaki. Tuttavia, attualmente non vi sono prove dell'effetto di basse dosi di radiazioni (ad esempio, raggi X) sullo sviluppo della leucemia acuta. L'uso di radioterapia e chemioterapia, in particolare di farmaci come etoposide, teniposide, ciclofosfamide (ciclofosfamide), procarbazina cloridrato (procarbazina), per il trattamento di qualsiasi malattia oncologica, porta allo sviluppo di leucemia acuta (solitamente LLA) in alcuni pazienti dopo 2-9 anni, che presenta proprietà specifiche. Questo fatto ha permesso di distinguere la LLA secondaria come una variante distinta di leucemia acuta secondo la classificazione moderna.

La leucemia linfoblastica acuta a cellule B è associata all'infezione causata dal virus di Epstein-Barr. Il ruolo di altri virus, in particolare dei retrovirus che causano la leucemia negli animali da laboratorio e sono anche responsabili dello sviluppo della leucemia T negli adulti, nella genesi della leucemia acuta nei bambini non è stato dimostrato.

La leucemia acuta si verifica significativamente più frequentemente nelle persone affette da determinate malattie genetiche. Si tratta, in primo luogo, di malattie che alterano la riparazione del DNA, come l'anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom, la sindrome di Nijmegen e altre. Nelle immunodeficienze primarie (atassia-teleangectasia di Louis-Barr, agammaglobulinemia legata al cromosoma X, immunodeficienza combinata grave, ecc.), l'immunità antitumorale viene compromessa in primo luogo, il che porta allo sviluppo di neoplasie maligne. La leucemia acuta si verifica anche più frequentemente rispetto alla media della popolazione nei bambini affetti da altre malattie genetiche, come la sindrome di Down.

Quali sono le cause della leucemia nei bambini?

Sintomi della leucemia in un bambino

I sintomi clinici della leucemia acuta nei bambini sono molto variabili e comprendono sintomi derivanti dalla sostituzione tumorale del midollo osseo (e dalla conseguente cessazione della normale emopoiesi), nonché sintomi di infiltrazione di organi e tessuti da parte di blasti (cellule tumorali). Nella valutazione dello stato clinico del paziente, si distinguono le seguenti sindromi.

Sindrome anemica: debolezza generale, rapido affaticamento, pallore, soffio sistolico all'apice cardiaco, conseguenza di un'anemia associata a un'insufficiente formazione di globuli rossi nel midollo osseo. Ciò porta allo sviluppo di ipossia emica.

Sindrome emorragica, che si manifesta secondo il tipo di sanguinamento microcircolatorio (a petecchie). Le sue manifestazioni variano in gravità: da piccole petecchie ed ecchimosi sulla pelle e sulle mucose a grandi emorragie sottocutanee, gravi emorragie dalle mucose (nasali, gastrointestinali, renali, uterine). Le principali caratteristiche delle emorragie sono l'asimmetria della lesione, la correlazione con l'agente lesivo in base al luogo e al momento dell'insorgenza. La causa del sanguinamento nella leucemia è la trombocitopenia associata alla scomparsa o alla soppressione dei megacariociti e all'insufficiente produzione di piastrine nel midollo osseo, che vengono completamente sostituite da cellule tumorali.

Sindrome iperplastica: ingrossamento del fegato e della milza (epatosplenomegalia), dei linfonodi (linfoadenopatia), comparsa di infiltrati leucemici sulla pelle (leucemidi), in vari tessuti e organi (cloromi o, termine più moderno, sarcomi mieloidi). Il dolore osseo è un sintomo comune associato all'infiltrazione blastica del midollo osseo, all'osteoporosi e allo stiramento del periostio. I linfonodi ingrossati sono solitamente indolori, densi, "freddi", non fusi con i tessuti circostanti. Alla palpazione del fegato e della milza, si riscontra un margine nodulare; può essere presente dolore dovuto allo stiramento della capsula dell'organo.

Frequenti malattie infettive si verificano a causa di un'alterazione della produzione di leucociti da parte del midollo osseo. In questo caso, il bambino si ammala di gravi infezioni batteriche, fungine e virali senza alcuna causa apparente per i suoi cari. La presenza di diversi focolai infettivi in aree non correlate è tipica (ad esempio, polmonite e febbricola, otite e foruncolosi).

Intossicazione tumorale: aumenti immotivati della temperatura corporea senza focolai visibili di infezione, perdita di appetito, perdita di peso, astenia del sistema nervoso centrale.

I sintomi neurologici della leucemia nei bambini possono indicare la diffusione del processo leucemico al sistema nervoso centrale (neuroleucemia). Il quadro clinico dipende dalla localizzazione del processo; la lesione può spesso essere completamente asintomatica. I segni clinici più caratteristici sono mal di testa, vertigini, aumento dell'appetito con aumento di peso. Possono essere presenti dolore ai muscoli delle estremità, crampi, vomito, rigidità dei muscoli occipitali, sintomi di Kerning e Brudzinsky, sintomi focali.

Oltre ai sintomi descritti, caratteristici di tutti i tipi di leucemia acuta in generale, le sue diverse varianti presentano anche caratteristiche cliniche proprie, che tuttavia non contraddicono i segni generali della malattia.

La linfoadenopatia generalizzata è più tipica di diverse varianti di leucemia linfoblastica acuta (LLA), così come delle varianti M4 e M5 di leucemia mieloide acuta (LMA). Nella leucemia linfoblastica acuta T-lineare, si riscontra più frequentemente un danno agli organi linfoidi del mediastino (timo e linfonodi), la cui complicanza è l'ostruzione delle vie respiratorie e la sindrome da compressione della vena cava superiore (gonfiore della metà superiore del corpo). La leucemia linfoblastica acuta B-lineare matura è caratterizzata da una rapida crescita della massa tumorale e la sindrome iperplastica si manifesta più spesso con un aumento del tessuto linfoide nella regione della testa e del collo.

Nella variante M2 di APL, i cloromi si verificano più frequentemente rispetto ad altri tipi di leucemia. Nelle varianti M4 e M5 di APL, si osserva più frequentemente iperplasia gengivale. Nella leucemia promielocitica acuta (leucemia t(15; 17) o M3 secondo FAB), si verifica una grave sindrome emorragica, associata principalmente a coagulopatia e quindi accompagnata da un sanguinamento di tipo ematoma. Anche le manifestazioni della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata possono iniziare con la manifestazione della malattia nella variante M4 di APL. La variante M4 è caratterizzata da una presenza più frequente di danno iniziale al sistema nervoso centrale (neuroleucemia). Artralgia, sierosite e anemia emolitica sono caratteristiche della leucemia eritroblastica nel quadro clinico. La variante megacarioblastica dell'ONLL è caratterizzata da mielofibrosi e osteosclerosi, che complicano notevolmente la biopsia del midollo osseo e rendono problematica l'interpretazione dell'esame morfologico della puntura.

Sintomi della leucemia nei bambini

Classificazione della leucemia

Già nel 1889, Ebstein suggerì il polimorfismo della leucemia e propose di dividerla in acuta e cronica, e Naegeli nel 1900 in linfoide e mieloide. Con l'approfondimento delle conoscenze sulla natura della malattia, l'emergere di nuovi metodi di esame dei pazienti e il confronto dei risultati dei trattamenti, che in precedenza sembravano varianti simili della stessa forma di leucemia, sta diventando sempre più chiaro quanto ampio ed eterogeneo sia un gruppo di malattie nascosto sotto il nome di "leucemia".

La classificazione franco-americana-britannica (FAB), proposta nel 1976, è ancora generalmente accettata a livello mondiale. Essa prevede la suddivisione delle leucemie acute in base alle caratteristiche morfologiche delle cellule tumorali. Si distinguono la leucemia linfoblastica acuta e la leucemia non linfoblastica acuta.

Leucemia linfoblastica acuta (LLA).

• L1 - LLA con morfologia a linfoblasti piccoli.
• L2 - LLA con morfologia linfoblastica polimorfica di grandi dimensioni.
• L3 - LLA con morfologia di grandi linfoblasti polimorfici con vacuoli.

Leucemia non linfoblastica acuta (ANLL).

• M0 - leucemia indifferenziata.
• Ml - leucemia mieloblastica senza maturazione.
• M2 - leucemia mieloblastica con maturazione.
• M3 - leucemia promielocitica.
• M4 - leucemia mielomonocitica e leucemia mielomonocitica con eosinofilia (M4eo).
• M5 - leucemia monoblastica (M5a) e leucemia monocitica (M5b).
• MB - eritromielosi.
• M7 - leucemia megacarioblastica.

Purtroppo, si è scoperto che le caratteristiche morfologiche delle cellule tumorali non ci forniscono informazioni complete sulle varietà, sulla prognosi prevista e non sempre ci permettono di orientarci nella scelta delle strategie terapeutiche per un paziente specifico. Pertanto, nel 2001, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha proposto una nuova classificazione della leucemia acuta, con l'obiettivo di conciliare medici e morfologi: la leucemia acuta non linfoblastica (ANLL).

ONLL con anomalie genetiche caratteristiche:

• ONLL con traslocazione del cromosoma 8 al cromosoma 21, con conseguente formazione del gene AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL con inversione o traslocazione del cromosoma 16 (inv 16(p 13q22) o t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL con traslocazione del cromosoma 15 al cromosoma 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL con varie anomalie del cromosoma 11 (11 r23).
• ONLL con displasia multilineare:
• ONLL sullo sfondo di una malattia preleucemica (sindrome mielodisplastica o malattia mieloproliferativa);
• ONLL senza malattia preleucemica comprovata, ma con displasia di almeno il 50% delle cellule, che mostra segni di diverse linee di differenziazione mieloide.
• L'ANLL associata alla terapia è un'ANLL secondaria. Questo tipo si sviluppa in pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia per altre patologie oncologiche.
• L'ONLL, non inclusa nei tre gruppi precedenti, è classificata secondo i criteri morfologici della classificazione RAV, in cui si distinguono 8 sottotipi. In questo gruppo, si distinguono varianti che si presentano separatamente (estremamente raramente) durante l'infanzia:
  • leucemia basofila acuta;
  • panmielosi acuta con mielofibrosi;
  • sarcoma mieloide.

Si distingue separatamente la leucemia acuta bifenotipica, in cui le cellule tumorali presentano segni morfologici, citochimici e immunologici di linee di differenziazione mieloide e linfoide o segni lineari B e T contemporaneamente. Anche le cosiddette varianti bilineari, quando il tumore è costituito da diversi cloni indipendenti di cellule blastiche, sono incluse in questo gruppo di leucemie acute.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è suddivisa in varianti in base alle caratteristiche immunologiche dei linfoblasti che rispondono al fallimento in varie fasi di differenziazione in linfociti T o B.

Opzioni T-lineari:

• pro-T;
• pre-T;
• T. maturo

Opzioni B-lineari:

• pro-B;
• pre-pre-B (o generale);
• pre-B;

F è una variante matura delle cellule B che presenta una morfologia delle cellule b3 secondo FAB.

Inoltre, si distingue la leucemia linfoblastica acuta (LLA) con anomalie genetiche caratteristiche.

• ALL con cromosoma Philadelphia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL con traslocazione t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• TUTTI con traslocazione t(12;21) TEL/AM L.

La classificazione OMS consente un'identificazione più precisa dei vari gruppi terapeutici e la determinazione della prognosi della malattia. Le varianti di ONLL con t(8;21), t(15;17), inv 16 e varianti morfologiche approssimativamente corrispondenti secondo FAB (M2, M3, M4eo) sono caratterizzate da una prognosi relativamente favorevole durante la polichemioterapia. Allo stesso tempo, le varianti di ONLL con MLL llq23, ONLL secondaria, ONLL con displasia multilineare sono caratterizzate da una prognosi estremamente sfavorevole, nonostante la chemioterapia condotta secondo protocolli moderni.

Nella leucemia linfoblastica acuta (LLA), la prognosi meno favorevole si osserva nei casi di LLA con cromosoma Philadelphia e nella LLA infantile t(4;11), che si manifesta nel primo anno di vita. Allo stesso tempo, la LLA t(12;21) e le varianti iperdiploidi, in cui il numero di cromosomi nelle cellule tumorali è aumentato, rispondono relativamente bene al trattamento.

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Come riconoscere la leucemia nei bambini?

La diagnosi si basa sul quadro clinico caratteristico, sui dati anamnestici e sugli esami di laboratorio. In caso di sospetto di leucemia acuta, è necessario eseguire un emocromo completo con calcolo obbligatorio della conta leucocitaria. Le principali caratteristiche dell'emocromo completo per la leucemia acuta saranno anche i segni indicativi di depressione dell'emopoiesi normale: anemia, trombocitopenia, agranulocitosi (riduzione dei livelli di emoglobina, eritrociti, piastrine e neutrofili). Nel calcolo della conta leucocitaria, è caratteristico il gaping leucemico: la comparsa di precursori granulocitari precoci (blasti, mieloblasti, promielociti), normalmente assenti nel sangue periferico, e di neutrofili segmentati maturi in assenza di precursori tardivi, che possono essere presenti in una reazione leucemoide (neutrofili a banda, metamielociti). La presenza di cellule blastiche nella formula leucocitaria in presenza di anemia, trombocitopenia e agranulocitosi rende ovvia la diagnosi di leucemia acuta già durante un esame del sangue generale, tuttavia, per confermare la diagnosi e determinare il tipo di leucemia acuta, è necessaria una biopsia del midollo osseo.

L'esame del midollo osseo viene solitamente eseguito mediante una biopsia a puntura della spina iliaca antero-superiore o postero-superiore. Talvolta viene eseguita una puntura del terzo superiore dello sterno (puntura sternale) e, nei bambini nelle prime settimane di vita, una puntura del calcagno o della tuberosità tibiale. Questo esame produce midollo osseo rosso liquido, che viene sottoposto a test morfologici, citochimici, immunologici e genetici per stabilire il tipo di leucemia acuta. Quando si esegue una biopsia, si dovrebbe sempre applicare il principio del test di riferimento (condurre analisi simili in laboratori diversi e indipendenti).

L'esame morfologico (citologico) del midollo osseo consiste nel conteggio delle cellule emopoietiche (mielocariociti) con colorazione standard. Il risultato di questo conteggio è il mielogramma, che mostra la percentuale di cellule del midollo osseo presenti. Il criterio per la diagnosi di leucemia acuta è la presenza di cellule leucemiche (blasti) superiori al 30% (criterio OMS: oltre il 20%). L'esame morfologico determina anche le caratteristiche strutturali dei blasti, che, insieme alle loro caratteristiche citochimiche, sono alla base della classificazione RAB della leucemia.

L'esame citochimico si basa sul rilevamento di diverse linee di differenziazione delle cellule blastiche valutando la presenza di diversi marcatori biochimici (principalmente enzimi). Un'elevata attività mieloperossidasica (MPO) è specifica per la linea di differenziazione mieloide e granulocitaria. Linfoblasti e megacarioblasti sono sempre MP0-negativi. I monoblasti possono essere MPO-positivi o negativi. La reazione ai lipidi con il nero Sudan è meno specifica, risultando solitamente positiva nelle stesse cellule in cui è presente MPO. In rari casi, si osservano linfoblasti Sudan-positivi. Pertanto, le varianti di leucemia MPO-positive e Sudan-positive includono le varianti M1, M2, M3 e M4 secondo il FAB. Il marcatore della serie di differenziazione monocitaria e megacariocitaria è l'esterasi aspecifica (alfa-naftil esterasi) inibita dal fluoruro di sodio, ovvero le varianti M4, M5 e M7 secondo il FAB possono essere considerate NE-NaP-positive. La colorazione con glicogeno (reazione PAS) viene utilizzata per la diagnosi differenziale tra leucemia linfoblastica acuta (LLA) e leucemia linfoblastica acuta (LLA). Nei linfoblasti, la reazione PAS si manifesta sotto forma di granuli, mentre nelle cellule di origine mieloide si osserva una colorazione diffusa del citoplasma. Esistono altri test citochimici, ma questo metodo non consente di determinare tutti i tipi di leucemia acuta, distinti dalla classificazione OMS. Il suo principale campo di applicazione è la leucemia mieloide. In ogni caso specifico, la diagnosi dei vari tipi di leucemia acuta può essere effettuata solo sulla base di tutti i metodi di ricerca (morfologici, citochimici, immunologici, genetici).

I test immunologici sono di grande importanza, innanzitutto, per la determinazione delle varianti di leucemia linfoblastica acuta (LLA), nonché per la diagnosi differenziale con le varianti di leucemia mieloide acuta (LMA). Il metodo si basa sulla determinazione di marcatori di membrana e citoplasmatici di cellule leucemiche di diverse linee di differenziazione e stadi di maturazione utilizzando anticorpi monoclonali marcati. L'insieme dei marcatori delle cellule tumorali determinati con questo metodo è chiamato immunofenotipo. Negli ultimi anni, il metodo della citometria a flusso è diventato il più utilizzato per valutare i risultati dell'immunofenotipizzazione, consentendo il conteggio automatico del numero di elementi cellulari marcati e, quindi, una conclusione definitiva il giorno del prelievo del midollo osseo. Il sistema internazionale dei cluster di differenziazione (CD) degli antigeni leucocitari viene utilizzato per valutare l'immunofenotipo delle cellule blastiche. Per la diagnosi di leucemia linfoblastica acuta (LLA), è importante determinare i cosiddetti marcatori precoci presenti sui linfoblasti indifferenziati (CD34, CD10) e gli antigeni delle linee di differenziazione delle cellule B (CD19, CD20, CD22) e delle cellule T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Sulla base dell'immunofenotipo, è possibile formulare una diagnosi definitiva della variante di LLA in accordo con la classificazione moderna. In caso di leucemia linfoblastica acuta (LLA), è necessario determinare gli antigeni delle cellule staminali del sangue (CD34), dei mieloblasti e dei monoblasti (CD13, CD33), dei megacarioblasti (CD61), degli eritroblasti (glicoforina A) e altri marcatori presenti sulle cellule di diverse linee di differenziazione a differenti stadi di maturazione.

I test genetici solitamente consistono nella ricerca delle anomalie genetiche più caratteristiche e frequenti, necessarie per stabilire una diagnosi accurata secondo la classificazione OMS. A tale scopo, si utilizzano i test di genetica molecolare, basati sul principio della reazione a catena della polimerasi (PCR). Vengono ricercate mutazioni specifiche (geni chimerici). La PCR consente non solo di diagnosticare vari tipi di leucemia, ma anche di valutare i risultati del trattamento, la cosiddetta malattia minima residua (MRD), in una situazione in cui nel midollo osseo rimane una popolazione di cellule blastiche non distinguibili durante l'esame morfologico. In alcuni casi, si utilizza il test citogenetico standard (cariotipo), che consente di valutare l'intero corredo cromosomico. È indispensabile per diagnosticare alterazioni del numero di cromosomi, nonché per la ricerca di aberrazioni rare. Inoltre, si utilizza il metodo dell'ibridazione fluorescente in situ (FISH), che consente di rilevare i geni chimerici con elevata accuratezza utilizzando sonde di DNA, ad esempio utilizzando preparati citologici preconfezionati di midollo osseo.

Per rilevare danni al sistema nervoso centrale (neuroleucemia), è necessario esaminare anche il liquido cerebrospinale; a questo scopo, viene eseguita una puntura lombare. Vengono determinati i livelli di proteine e glucosio e viene eseguito un esame citologico del sedimento (citosi). Il rilevamento di 5 o più cellule blastiche per microlitro è diagnostico. In presenza di sintomi neurologici caratteristici e in assenza di un numero diagnostico di cellule tumorali nel liquido cerebrospinale, viene eseguita una risonanza magnetica o una risonanza magnetica per immagini della testa per diagnosticare la neuroleucemia.

Per diagnosticare la neuroleucemia, è necessario consultare uno specialista (neurologo e oculista). A questo proposito, l'esame del fondo oculare è di fondamentale importanza. Tipicamente, le differenze di colore delle arterie e delle vene scompaiono. Le vene appaiono dilatate, tortuose, piene di sangue, e il lento flusso sanguigno in esse ricorda la colata di sabbia in una clessidra. Le pareti delle vene nelle sezioni periferiche sono ricoperte da una "manica" biancastra, che rappresenta l'accumulo di blasti paravasali. Talvolta si osservano noduli biancastri circondati da un bordo rossastro. Spesso si notano opacizzazione della retina e dilatazione dei margini del disco del nervo ottico. Talvolta si possono osservare emorragie e il conseguente distacco di retina.

L'ecografia (US) della cavità addominale e dello spazio retroperitoneale viene eseguita su tutti i pazienti con sospetta leucemia acuta. Permette di identificare lesioni leucemiche focali degli organi parenchimatosi, linfonodi ingrossati e formazione di cloromi nel tessuto viscerale. L'ecografia dei testicoli nei ragazzi è di grande importanza per la diagnosi delle loro lesioni, poiché possono spesso diventare fonte di recidiva in futuro.

La radiografia del torace viene utilizzata per diagnosticare danni ai polmoni e agli organi linfoidi del mediastino.

La leucemia acuta nei bambini è una grave malattia sistemica che colpisce in un modo o nell'altro tutti gli organi e gli apparati del corpo. Pertanto, per diagnosticare queste lesioni, tutti i pazienti vengono sottoposti a un esame del sangue biochimico con determinazione obbligatoria dell'azoto residuo (acido urico, urea, creatinina), dell'attività enzimatica epatica e pancreatica (ALT, AST, γ-GTP, fosfatasi alcalina, LDH, amilasi), della concentrazione proteica totale, della bilirubina diretta e indiretta, degli elettroliti, degli indicatori della risposta di fase acuta (proteina C-reattiva, sieromucoide). Di primaria importanza è la determinazione degli indicatori di degradazione cellulare (concentrazione di potassio, acido urico, attività della LDH), che possono indicare la presenza di una complicanza così grave come la sindrome da lisi tumorale acuta, che richiede un trattamento immediato.

Per determinare gravi patologie sistemiche, vengono valutate anche le condizioni del muscolo cardiaco (elettrocardiografia, ecocardiografia), del sistema emostatico (coagulogramma) e dell'apparato urinario (analisi generale delle urine). Vengono inoltre eseguiti esami dei livelli sierici di immunoglobuline, test sierologici per una serie di infezioni associate alle trasfusioni (HIV, sifilide, epatite, SMU), nonché infezioni opportunistiche (micoplasma, clamidia, virus erpetici, varicella, virus di Epstein-Barr).

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata, innanzitutto, con le cosiddette reazioni leucemoidi, in cui si verificano alterazioni degli esami del sangue generali (si rilevano cellule precursori, leucociti atipici, anemia), a cui possono aggiungersi epatosplenomegalia e linfoadenopatia. Queste alterazioni sono manifestazioni reattive della malattia (il più delle volte un processo infettivo).

La mononucleosi infettiva è una malattia causata dal virus di Epstein-Barr. È caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, linfoadenopatia generalizzata, cellule mononucleate atipiche all'esame del sangue generale, anemia e trombocitopenia.

Il citomegalovirus generalizzato e altre infezioni causate da patogeni opportunisti possono manifestarsi con sintomi simili, il che è particolarmente tipico nei bambini piccoli. Nei bambini più grandi, spesso è necessaria una diagnosi differenziale con la tubercolosi.

Nei processi settici gravi, all'esame del sangue generale possono presentarsi anemia, trombocitopenia, leucocitosi con comparsa di cellule precursori, fino a blasti.

In numerose malattie sistemiche del tessuto connettivo, principalmente nel lupus eritematoso sistemico e nella pannicolite, la pancitopenia può manifestarsi in associazione a febbre, epatosplenomegalia ed eruzione cutanea emorragica.

Altre malattie ematiche sistemiche sono l'anemia aplastica, la leucemia mieloide cronica in fase di crisi blastica, ecc. La pancitopenia può accompagnare un'anemia megaloblastica grave da carenza di vitamina B12 e folati. Manifestazioni simili di sindrome emorragica e trombocitopenia si verificano anche nella porpora trombocitopenica idiopatica, talvolta insieme ad anemia postemorragica e linfoadenopatia (di origine infettiva reattiva). La pancitopenia può accompagnare il decorso della crisi aplastica, mentre l'anemia e la leucocitosi possono accompagnare la comparsa di precursori precoci, ovvero il decorso della crisi emolitica in diverse anemie emolitiche.

La pancitopenia con rilevazione di cellule blastiche nel midollo osseo può verificarsi in caso di metastasi di tumori solidi.

La peculiarità delle alterazioni reattive negli esami del sangue generali è l'assenza della lacuna leucemica caratteristica della leucemia acuta, in quanto le cellule precursori presentano una morfologia diversa da quella del tumore. Un'anamnesi dettagliata e la prescrizione di ulteriori esami, principalmente sierologici, possono essere di valido aiuto nella diagnosi differenziale. In tutti i casi dubbi, si raccomanda di eseguire una biopsia del midollo osseo. È importante ricordare che l'individuazione di una malattia infettiva non esclude la diagnosi di leucemia acuta, ma al contrario può essere uno dei sintomi che ne consentono il sospetto.

Diagnosi di leucemia in un bambino

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Trattamento della leucemia nei bambini

Il trattamento della leucemia acuta nei bambini deve essere effettuato solo in un ospedale specializzato, dotato delle capacità tecniche necessarie: laboratori, reparto o unità di terapia intensiva, attrezzature per le trasfusioni di sangue, personale formato e qualificato.

La base del trattamento della leucemia acuta pediatrica è la polichemioterapia, che, come nel caso del trattamento di altre malattie oncologiche, è prescritta dal protocollo terapeutico. Il protocollo è un insieme di regole che riflette i tempi, le dosi, il metodo e le condizioni di somministrazione di uno specifico farmaco chemioterapico, definisce un elenco di esami obbligatori sia per la diagnostica primaria che per la valutazione dell'efficacia della terapia, monitorando la cosiddetta malattia minima residua. Il protocollo definisce anche i tempi e le condizioni dell'osservazione dispensaria. A seconda della frequenza di insorgenza nella popolazione di una particolare forma di malattia oncologica, esistono protocolli internazionali e nazionali che uniscono intere reti di cliniche ematologiche. Una di queste cliniche assume la responsabilità del centro di ricerca per una specifica forma nosologica di malattia oncologica e si occupa della raccolta, dell'elaborazione scientifica e statistica delle informazioni sul trattamento di ciascun paziente specifico, fornisce assistenza consultiva, revisiona i test diagnostici di riferimento e sviluppa un aggiornamento del protocollo sulla base dell'esperienza empirica acquisita e dei moderni sviluppi fondamentali. Un'altra funzione importante del centro di ricerca è la randomizzazione dei pazienti. Pazienti con diagnosi e stato clinico simili ricevono trattamenti diversi in fasi diverse della terapia. I risultati del trattamento dei gruppi risultanti vengono confrontati e i dati ottenuti vengono utilizzati per migliorare il protocollo.

L'approccio moderno include il trattamento specifico di diverse varianti di leucemia acuta nei bambini, suddividendole in diversi gruppi terapeutici in base al numero di segni clinici e ai fattori di rischio. Diverse cliniche utilizzano protocolli diversi per il trattamento delle varie forme di leucemia acuta. Le combinazioni di farmaci chemioterapici, i dosaggi e le modalità di somministrazione variano. Nelle varie fasi della terapia per la leucemia linfoblastica acuta (LLA), vengono solitamente utilizzati glucocorticoidi (prednisolone, desametasone, metilprednisolone), alcaloidi (vincristina), antracicline (daunorubicina), enzimi (beta-asparaginasi), antimetaboliti (metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, citarabina), agenti alchilanti (ciclofosfamide, ifosfamide), ecc. Per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) vengono utilizzati principalmente antracicline (daunorubicina, idarubicina, mitoxantrone), antimetaboliti (citarabina, purinetolo), alcaloidi (etoposide), ecc.

I principi classici della polichemioterapia per la leucemia acuta nei bambini sono l'attuazione di una terapia graduale: induzione della remissione, consolidamento, terapia di mantenimento, prevenzione o trattamento delle complicanze (ad esempio, neuroleucemia).

L'obiettivo principale dell'induzione è il raggiungimento della remissione clinica ed ematologica, ovvero la scomparsa dei sintomi clinici della malattia e delle cellule blastiche dal midollo osseo (meno del 5% nel mielogramma).

La fase successiva è il consolidamento, durante il quale vengono solitamente utilizzate altre combinazioni di farmaci chemioterapici, volte a contrastare le manifestazioni minime della malattia (massa tumorale residua nel midollo osseo, non rilevabile con l'esame citologico di routine e che richiede l'uso di metodi di genetica molecolare). La scomparsa della malattia minima residua caratterizza la remissione molecolare.

La terapia di mantenimento prevede l'uso a lungo termine di farmaci chemioterapici a basso dosaggio, utilizzati per prevenire le ricadute precoci della malattia. Attualmente, la terapia di mantenimento non viene utilizzata per tutti i tipi di leucemia acuta.

Il trattamento della neuroleucemia è un compito difficile, poiché i farmaci chemioterapici, somministrati per via orale o parenterale, attraversano scarsamente la barriera emato-encefalica. Nei pazienti senza danni al sistema nervoso centrale, è necessario effettuare una profilassi della neuroleucemia, che consiste nella somministrazione intratecale regolare di farmaci chemioterapici durante le punture lombari e nell'irradiazione cranica profilattica. Anche la somministrazione intratecale di farmaci chemioterapici seguita da irradiazione viene utilizzata per il trattamento della neuroleucemia. Tuttavia, in questo caso, viene installato uno speciale serbatoio di Ommaya, che consente di somministrare i farmaci chemioterapici nel sistema nervoso centrale (direttamente nei ventricoli cerebrali) con maggiore frequenza.

Negli ultimi anni, è stata posta particolare attenzione all'inclusione di farmaci alternativi, come agenti differenzianti e anticorpi monoclonali, nei protocolli di trattamento in associazione alla chemioterapia. Per il trattamento della leucemia promielocitica acuta [APML 1(15;17)], in associazione alla chemioterapia, viene utilizzato un derivato della vitamina A, la tretinoina (ATRA). Non ha effetto citostatico, ovvero non uccide le cellule tumorali, ma consente loro di maturare, differenziarsi e successivamente andare incontro ad apoptosi, come tutte le cellule non tumorali dell'organismo. L'uso della tretinoina nel trattamento della APML 1(15;17) ha permesso di raggiungere un tasso di sopravvivenza senza precedenti per la leucemia mieloide: l'85% in questo gruppo di pazienti.

Inoltre, gli anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab) sono attualmente utilizzati per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule mature (B-ALL), consentendo di fissare le cellule tumorali e potenziare l'effetto dei farmaci chemioterapici su di esse. Altri agenti differenzianti sono in fase di sviluppo clinico: inibitori della tirosin-chinasi (imatinib mesilato), inibitori dell'istone acetilasi (depakine), anticorpi monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleuchine e molti altri.

Uno dei principali ambiti di sviluppo dei protocolli terapeutici è lo sviluppo di metodi per la valutazione della cosiddetta malattia minima residua (MRD), una condizione in cui rimane una piccola popolazione di cellule tumorali non rilevabili al microscopio ottico. In questa situazione, la presenza di blasti può essere determinata solo con metodi molecolari. È proprio a combattere la MRD che è mirata tutta la terapia dopo il completamento della prima fase: l'induzione della remissione. La standardizzazione dei metodi di valutazione della MRD consente una nuova identificazione dei gruppi a rischio di pazienti già nelle fasi successive della polichemioterapia e una prevenzione più efficace delle recidive della malattia.

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) (midollo osseo, cellule staminali del sangue periferico, sangue del cordone ombelicale) viene utilizzato per trattare diverse varianti di leucemia acuta, principalmente recidive e pazienti primari appartenenti a gruppi ad alto rischio. Le indicazioni e le caratteristiche del metodo HSCT sono determinate caso per caso dal protocollo terapeutico e dipendono dalla variante di leucemia acuta, dal gruppo a rischio, dalla disponibilità di un donatore consanguineo e dal grado di istocompatibilità del trapianto. Il principio d'azione principale è la mieloablazione (rimozione radicale del midollo osseo del ricevente contenente cellule tumorali), nonché l'attivazione dell'immunità antitumorale basata sul fenomeno del "graft-versus-leukemia".

Come si cura la leucemia nei bambini?

Prognosi della leucemia nei bambini

La leucemia acuta nei bambini, come altre malattie oncologiche, senza un trattamento specifico porta a un esito fatale nel 100% dei casi. Valutando i risultati delle terapie moderne, si parla di un tasso di sopravvivenza a cinque anni, che può essere generale (escludendo il verificarsi di una recidiva) e libero da eventi (tenendo conto dei casi di sviluppo di recidiva). Il fattore principale che determina questi indicatori è la biologia del tumore, principalmente la sua variante genetica, nonché le varianti morfologiche e immunologiche, come menzionato in precedenza. Un certo ruolo è giocato anche dallo stato clinico del paziente al momento della diagnosi. In questo caso, sono importanti la quantità di leucocitosi nel sangue periferico, la presenza o l'assenza di neuroleucemia e l'età del paziente. Per il gruppo generale di pazienti con leucemia linfoblastica acuta (LLA), la sopravvivenza libera da eventi è del 70%, per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta (ONLL) del 50%.

L'osservazione ambulatoriale e le relative raccomandazioni sono determinate caso per caso dal protocollo terapeutico e dipendono dal tipo di leucemia acuta e dal gruppo di rischio. L'osservazione ambulatoriale deve essere effettuata presso un centro ematologico specializzato. I suoi principi fondamentali sono: conferma della remissione della malattia, controlli periodici, esami del sangue generali e, se indicato, monitoraggio della malattia minima residua, della funzionalità degli organi interni e dello stato del sistema nervoso centrale.

I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) sono sottoposti a un follow-up specifico. Questi pazienti richiedono il monitoraggio delle condizioni del trapianto (test per il chimerismo, ovvero la presenza di marcatori molecolari del sistema emopoietico del donatore), il monitoraggio della cosiddetta malattia del trapianto contro l'ospite (graft versus host disease) e la valutazione dello stato infettivo (principalmente screening regolari per una serie di infezioni virali).