Linfomi cutanei a cellule B: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

I linfomi a cellule B della pelle rappresentano circa il 25% di tutti i processi linfoproliferativi in questo organo e, cosa molto importante, i linfomi a cellule B primari della pelle sono caratterizzati da un decorso relativamente favorevole rispetto agli analoghi nodali. I linfomi B si sviluppano dai linfociti di serie B e riflettono principalmente le caratteristiche citologiche delle plasmacellule e delle cellule germinali: centrociti e centroblasti. Ciò è dovuto al fatto che durante lo sviluppo di un linfocita B da una cellula staminale, si verificano due diverse reazioni delle cellule B antigene-dipendenti. In una, si trasformano in immunoblasti (cellule linfoplasmocitoidi) e plasmacellule, determinando la reazione plasmacellulare. L'altra è una reazione di induzione dell'antigene del sistema delle cellule B, che è una reazione centrale comune, in cui vengono indotti centroblasti (centrociti) e cellule della memoria (B2).

Le varianti cliniche dei linfomi B sono diverse. La velocità di crescita del tumore e la sua tendenza a metastatizzare dipendono direttamente dal tipo morfologico del tumore, in particolare dal grado di differenziazione del clone linfocitario proliferante.

Cause e patogenesi dei linfomi cutanei a cellule B. Come i linfomi cutanei a cellule T, i linfomi cutanei a cellule B (CBCL) sono causati dalla proliferazione di linfociti B anomali.

Nella VKL, si osserva una lesione a rapida progressione della pelle, dei linfonodi e degli organi interni. L'infiltrato è rappresentato dai linfociti B. A differenza dei linfociti T, i linfociti B non presentano epidermotropismo e pertanto si trovano principalmente nello strato reticolare del derma.

Sintomi dei linfomi cutanei a cellule B. In base alla natura e alla gravità del decorso clinico, si distinguono tre tipi di linfomi cutanei a cellule B.

Il primo tipo di linfoma cutaneo a cellule B, di basso grado di malignità, è caratterizzato da un decorso relativamente benigno e si riscontra in tutte le fasce d'età, ma è più frequente negli anziani. Il quadro clinico è caratterizzato da placche e nodulari.

La forma nodulare del linfoma a cellule B della pelle è caratterizzata dalla comparsa di uno o più linfonodi emisferici senza la precedente formazione di macchie e placche. I linfonodi sono di consistenza densa, con un diametro fino a 3 cm o più, di colore giallo o brunastro, con una superficie liscia e sono spesso ricoperti da teleangectasie. Spesso, questi linfonodi non si deteriorano, ma regrediscono, lasciando atrofia e iperpigmentazione. Con il progredire del processo, aumentano bruscamente di dimensioni. Nella forma a placca (reticolosi primaria della pelle), il processo inizia con la comparsa di macchie marroni o giallo-rosate, dai contorni arrotondati e con un aspetto follicolare. La macchia si infiltra gradualmente, trasformandosi in placche con desquamazione finemente lamellare. Con un'infiltrazione pronunciata della pelle del viso, può svilupparsi una facies leonina. Le sensazioni soggettive in questo tipo di linfoma sono spesso assenti.

Il secondo tipo di linfoma cutaneo a cellule B, moderatamente maligno, si manifesta come reticolosarcoma di Gottgron. Clinicamente, l'eruzione cutanea è rappresentata da numerosi linfonodi densi e di grandi dimensioni, di 3-5 cm di diametro, di colore rosso scuro o violaceo, con desquamazione debolmente marcata. La malattia raggiunge il suo apogeo 2-5 anni dopo l'insorgenza delle prime manifestazioni. Si osserva disseminazione dei linfonodi. Parallelamente, si osserva la penetrazione di cellule maligne nei linfonodi e negli organi interni.

Il terzo tipo di linfoma cutaneo a cellule B di alto grado è più comune nelle persone di età superiore ai 40 anni ed è caratterizzato dalla formazione di un nodulo (tumore) situato in profondità nella pelle. Il nodulo ha un diametro di 3-5 cm, un colore bluastro-violaceo e una consistenza densa. Dopo 3-6 mesi, il processo si diffonde sotto forma di numerosi noduli e si nota la malignità più pronunciata dei linfociti B. Si osservano adenopatia linfonodale e disintegrazione degli elementi tumorali. La durata della malattia è di 1-2 anni. Le sensazioni soggettive si manifestano con un prurito debole e intermittente, in assenza di dolore nelle aree colpite.

Il linfoma a cellule del centro follicolare (sin. linfoma follicolare) è un linfoma primario della pelle.

Clinicamente, il linfoma a cellule del centro follicolare si manifesta con noduli singoli, più spesso multipli, o placche sul cuoio capelluto e sul tronco. Col tempo, gli elementi possono ulcerarsi.

Patomorfologia. Nella cute, una densa proliferazione è localizzata nelle parti inferiori del derma con diffusione nel tessuto adiposo sottocutaneo. Tra le cellule proliferate sono visibili strutture follicolari con una zona mantellare debolmente espressa o assente. Una zona marginale nettamente delineata è solitamente assente. I follicoli contengono centrociti e centroblasti in proporzioni variabili. Nelle zone interfollicolari sono presenti cluster di piccoli linfociti reattivi, istiociti con una certa quantità di eosinofili e plasmacellule. Fenotipo: le cellule tumorali mostrano antigeni pan-B CD19, CD20, CD79a, in alcune varianti CD10. Gli anticorpi contro l'antigene CD21 rivelano cellule dendritiche follicolari, che consentono la differenziazione dal linfocitoma. L'assenza di espressione della proteina BCL-2 sulle cellule primarie del linfoma B provenienti dalle cellule del centro follicolare consente di differenziarlo dal linfoma sistemico di questo tipo, le cui cellule presentano un fenotipo BCL-2+ a seguito della traslocazione t(14;18).

Immunocitoma. Il secondo linfoma a cellule del centro follicolare più comune, l'immunocitoma è un linfoma a basso grado.

Secondo la classificazione dell'OMS: linfoma linfoplasmacitico/immunocitoma; secondo la classificazione dell'EORTC: immunocitoma/linfoma della zona marginale.

Clinicamente, le lesioni cutanee in queste malattie differiscono poco dalle manifestazioni tipiche dei linfomi B: compaiono tumori solitari, solitamente di grandi dimensioni, di colore rosso-bluastro, sferici, localizzati più spesso negli arti inferiori.

Patomorfologia. Nel derma, proliferazioni focali o diffuse di grandi dimensioni che si estendono nell'ipoderma, che, insieme ai linfociti, contiene un certo numero di plasmacellule e plasmacellule, un piccolo numero di immunoblasti e macrofagi. Cellule linfoplasmocitoidi con citoplasma scarso, nettamente basofilo, un nucleo in posizione eccentrica con cromatina grossolanamente dispersa. Nei nuclei delle plasmacellule o plasmacellule, possono spesso essere presenti inclusioni PAS-+ sotto forma di globuli (i cosiddetti corpi di Dutcher). Immunocitochimicamente, corrispondono alle immunoglobuline, principalmente IgM-k. Fenotipo: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Le cellule tumorali mostrano espressione monoclonale delle catene leggere dell'immunoglobulina IgM-k. I focolai tumorali nelle lesioni cutanee secondarie sono più diffusi e sparsi rispetto all'immunocitoma primario; istologicamente, a differenza degli immunocitomi primari, le cellule proliferanti monotipiche di natura linfoplasmacitoide sono distribuite in tutto l'infiltrato; nel sangue dei processi sistemici si determinano aumentati livelli di immunoglobuline (solitamente IgM), paraproteine e leucemia (nel 30-40% dei casi), causati dall'ingresso di cellule linfoplasmacitoidi dagli organi colpiti nel sangue periferico. Queste cellule presentano marcatori fenotipici: CD20+, CD45RO+. I pazienti con linfoma linfoplasmacitoide sistemico presentano spesso malattie autoimmuni: malattia di Sjögren, trombocitopenia, epidermolisi bollosa, che dovrebbero essere prese in considerazione anche nella diagnosi differenziale tra processi primari e secondari.

Il plasmocitoma si sviluppa da cellule simili a plasmacellule di diversa maturità. Nella stragrande maggioranza dei casi, è associato al mieloma. Il mieloma extramidollare della pelle (plasmocitoma), a differenza del mieloma, si manifesta senza danni specifici al midollo osseo, così come ad altri organi solitamente coinvolti nel processo sistemico (milza, linfonodi). Il danno cutaneo nei mielomi extramidollari si verifica nel 4% dei casi. Il plasmocitoma cutaneo primario è un linfoma di tipo B con un decorso clinico relativamente favorevole. In assenza di metastasi a carico del midollo osseo e ipercalcemia, l'aspettativa di vita nel 40% dei pazienti raggiunge i 10 anni.

Clinicamente, sulla pelle compaiono singoli o multipli noduli rosso scuro con una tinta bluastra, che tendono a ulcerarsi. Il tumore è costituito principalmente da complessi monomorfi di plasmacellule mature, strettamente adiacenti tra loro. Nel citoplasma si riscontrano inclusioni PAS-positive e diastasi-resistenti, particolarmente evidenti alla microscopia elettronica. Immunoblasti, plasmablasti e linfociti sono generalmente assenti. Talvolta si osservano depositi di amiloide tra le cellule tumorali o nelle pareti dei vasi sanguigni. In numerose osservazioni è stata descritta la presenza di strutture pseudoangiomatose contenenti eritrociti in formazioni lacunose prive di rivestimento endoteliale. Le immunoglobuline vengono rilevate nel citoplasma delle cellule plasmacitiche utilizzando il metodo dell'immunofluorescenza diretta. Caratteristiche fenotipiche del plasmocitoma: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Studi genetici hanno dimostrato la presenza di un riarrangiamento monoclonale dei geni che codificano le catene leggere e pesanti delle immunoglobuline.

Linfoma della zona marginale. Secondo la classificazione OMS: linfoma della zona marginale a cellule B; secondo la classificazione EORTC: immunocitoma/linfoma della zona marginale.

Il linfoma della zona marginale si sviluppa da linfociti con caratteristiche citologiche, immunologiche e genetiche proprie dei linfociti della zona marginale del linfonodo. È una condizione rara. Per quanto riguarda le proprietà morfologiche, le cellule della zona marginale sono così simili alle cellule B monocitoidi che K. Lennart e A. Feller (1992) hanno incluso il linfoma a cellule marginali nel linfoma a cellule B monocitoidi.

Clinicamente le manifestazioni cutanee sono rappresentate da elementi papulari, a placche o nodulari, solitamente localizzati sulle estremità o sul tronco.

Patomorfologia. La proliferazione cellulare può essere superficiale o profonda, diffusa o nodulare. L'epidermide è solitamente intatta e separata dalla proliferazione da una stretta striscia di fibre collagene. La proliferazione contiene quantità variabili di cellule centrocitiche, linfoplasmocitoidi e plasmacellule, e singoli immunoblasti. Tratti caratteristici includono la presenza di centri germinativi reattivi contenenti macrofagi e la colonizzazione delle strutture follicolari da parte di cellule neoplastiche della zona marginale. In caso di un elevato contenuto di plasmacellule, il processo è molto difficile da differenziare dall'immunocitoma. Le caratteristiche fenotipiche del linfoma B a cellule marginali sono le seguenti: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. L'espressione monotipica delle catene leggere delle immunoglobuline è determinata nel 40-65% dei casi. Espressione positiva di bcl-2, tranne che nelle cellule reattive dei centri germinativi. In alcuni pazienti è stato rilevato il genoma dell'HHV-8 o della Borrelia burgdorferi nelle cellule tumorali.

Il linfoma della zona mantellare rappresenta circa il 4% di tutti i linfomi B e circa l'1% di tutti i linfomi cutanei. Si ritiene che il tumore non sia costituito da centrociti del centro germinativo, ma da una sottopopolazione di cellule CD5+ con caratteristiche dei linfociti mantellari. Di norma, la cute viene colpita secondariamente durante lo sviluppo di un processo sistemico. La probabilità di un linfoma primario rimane dubbia.

Manifestazioni cliniche sotto forma di placche e noduli, più spesso sul viso, sugli arti superiori e sul tronco.

Patomorfologia. Si osservano cluster monomorfi di cellule di piccole o medie dimensioni con nuclei di forma irregolare, talvolta con costrizioni, cromatina finemente dispersa e un piccolo nucleolo. Il citoplasma delle cellule è praticamente indeterminato. Le cellule basofile di tipo centroblasto e immunoblasto sono rare. I blasti politipici (centroblasti e immunoblasti) possono essere trovati come residui dei centri germinativi. Tra le cellule tumorali si trovano macrofagi, cellule dendritiche del centro follicolare, che formano una rete cellulare sparsa, e plasmablasti, precursori delle plasmacellule reattive.

Caratteristiche fenotipiche del linfoma B a cellule mantellari: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. La differenziazione con il linfoma centroblasto-centrocitico dalle cellule del centro follicolare è possibile mediante genotipizzazione. Nel linfoma a cellule mantellari è presente una traslocazione, accompagnata da riarrangiamento del locus bct-1. Nel linfoma a cellule del centro follicolare è presente una traslocazione t(l4;18) con riarrangiamento del locus bcl-2.

Linfoma diffuso a grandi cellule B. Secondo la classificazione OMS: linfoma diffuso a grandi cellule B; secondo la classificazione EORTC: linfoma diffuso a grandi cellule B degli arti inferiori.

La malattia può essere sistemica o svilupparsi principalmente a livello cutaneo. Il gruppo EORTC, specificando la localizzazione nel nome, conferma il fatto di un decorso più aggressivo di questo processo a livello degli arti inferiori, sebbene tale giustificazione per isolarla come forma nosologica indipendente sia controversa.

Clinicamente - eruzioni cutanee sotto forma di placche o noduli con tendenza a ulcerarsi.

Patomorfologia. Nel derma, si osserva una proliferazione diffusa con diffusione nel tessuto adiposo sottocutaneo, costituita da grandi linfociti di tipo immunoblastico e centroblastico. Tra questi, si distinguono grandi cellule con nuclei multilobati ed erosi, cellule anaplastiche. L'attività mitotica è elevata. Fenotipo: le cellule tumorali esprimono tipicamente gli antigeni CD20, CD79a e le catene leggere delle immunoglobuline. Nelle forme aggressive della malattia localizzate agli arti inferiori, si osserva l'espressione della proteina BCL-2. Geneticamente, è stato riscontrato un riarrangiamento dei geni JH. In alcuni pazienti è stata rilevata la traslocazione t(8;l4).

Linfoma intravascolare a cellule B. Un nome obsoleto è "angioendoteliomatosi maligna". In questo tipo di linfoma, i linfociti clonali proliferano all'interno dei vasi. Le lesioni cutanee primarie sono estremamente rare e di solito si associano a tumori degli organi interni e del sistema nervoso centrale. Clinicamente, le alterazioni sono simili a quelle della pannicolite. Placche e nodulari possono comparire sulla cute del tronco e degli arti.

Patomorfologia. Il derma mostra un aumento del numero di vasi con proliferazione di cellule linfoidi atipiche, talvolta con occlusione completa del lume e ricanalizzazione. Fenotipo: le cellule tumorali esprimono CD20, CD79a e l'antigene leucocitario comune (LCA). I marcatori delle cellule endoteliali - fattore VIII e CD31 - differenziano chiaramente il rivestimento endoteliale e la proliferazione tumorale intravascolare. Geneticamente, nella maggior parte dei casi si riscontra un riarrangiamento monoclonale dei geni Jh.

Il linfoma linfoblastico a cellule B si sviluppa dai precursori dei linfociti B (linfoblasti) ed è caratterizzato da un decorso estremamente aggressivo. Le lesioni cutanee primarie sono quasi assenti.

Clinicamente è caratterizzata dalla comparsa di molteplici elementi nodulari-placcati sulla pelle della testa e del collo, soprattutto nei soggetti giovani.

Patomorfologia. Nel derma si riscontra una proliferazione diffusa di linfociti di medie dimensioni con nuclei rotondi o a forma di fagiolo, cromatina finemente dispersa e citoplasma scarso. L'attività mitotica è elevata. Oltre al pool di cellule linfocitarie, è presente un gran numero di macrofagi. Fenotipo: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Geneticamente, si riscontrano riarrangiamenti monoclonali dei geni JH e anomalie cromosomiche: t(l;19), t(9;22), l lql3.

Linfoma a cellule B, ricco di linfociti T. Questo tipo di linfoma è caratterizzato dalla presenza, nella proliferazione, oltre ai linfociti B clonali, di un gran numero di linfociti T reattivi, che distorcono la vera natura del processo. Il più delle volte, la malattia è di natura sistemica, con l'eccezione delle lesioni cutanee primarie, sebbene il decorso di queste ultime sia più favorevole.

Dal punto di vista clinico, sulla pelle del viso e del tronco compaiono elementi papulo-placcati e nodulari, che talvolta imitano l'eritema nodoso.

Patomorfologia. La proliferazione diffusa nel derma è costituita principalmente da piccoli linfociti, tra cui si distinguono grandi forme blastiche. È impossibile riconoscere la natura B del processo utilizzando colorazioni di routine. Fenotipo: le cellule tumorali mostrano espressione degli antigeni CD20 e CD79a. I linfociti reattivi sono T-helper CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Geneticamente, viene rilevato un riarrangiamento monoclonale dei geni JH, che conferma la presenza di un clone tumorale di linfociti B.

Istopatologia. Istologicamente, nei linfomi cutanei a cellule B, gli infiltrati rivelano principalmente linfociti B di diverso grado di malignità. Nei linfomi cutanei a placche, oltre ai linfociti, nell'infiltrato si trovano numerosi istiociti e fibroblasti e un piccolo numero di linfoblasti, mentre nei linfomi cutanei a cellule B con un elevato grado di malignità, la proliferazione è costituita principalmente da immunoblasti.

Trattamento dei linfomi cutanei a cellule B. Il trattamento dipende dal grado di malignità. Nella forma a placche dei linfomi cutanei a cellule B, la terapia a fascio di elettroni con dosi focali totali di 30-40 g è la più efficace. In caso di malignità moderata e grave, si utilizza la polichemioterapia: CVP-ciclofosfamide, adriomicina, vincristina e prednisolone o CVP-ciclofosfamide, vincristina e prednisolone.

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