Mieloma multiplo

Il mieloma multiplo (mielomatosi; mieloma plasmacellulare) è un tumore delle plasmacellule che produce immunoglobuline monoclonali che invadono e distruggono l'osso vicino.

Le manifestazioni più comuni della malattia sono dolore osseo, insufficienza renale, ipercalcemia, anemia e infezioni ricorrenti. La diagnosi richiede la presenza di proteina M (spesso presente nelle urine e assente nel siero), alterazioni distruttive delle ossa, determinazione delle catene leggere nelle urine e aumento della conta plasmacellulare nel midollo osseo. Di solito è necessaria una biopsia del midollo osseo. La terapia specifica include la chemioterapia standard (solitamente con agenti alchilanti, glucocorticoidi, antracicline, talidomide) e melfalan ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali periferiche.

L'incidenza del mieloma multiplo è compresa tra 2 e 4 casi ogni 100.000 abitanti. Il rapporto tra uomini e donne è di 6:1 e la maggior parte dei pazienti ha più di 40 anni. L'incidenza nella popolazione nera è doppia rispetto a quella bianca. L'eziologia è sconosciuta, sebbene fattori cromosomici e genetici, radiazioni e composti chimici svolgano un ruolo.

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Fisiopatologia del mieloma multiplo

I tumori plasmacellulari (plasmocitomi) producono IgG in circa il 55% dei pazienti con mieloma multiplo e IgA in circa il 20%. La proteinuria di Bence Jones, ovvero la presenza di catene leggere monoclonali K o X libere nelle urine, è presente nel 40% di questi pazienti. Nel 15-20% dei pazienti, le plasmacellule secernono solo proteina di Bence Jones. Questi pazienti presentano una maggiore incidenza di distruzione ossea, ipercalcemia, insufficienza renale e amiloidosi rispetto ad altri pazienti con mieloma. Il mieloma da IgD si verifica in circa l'1% dei casi.

L'osteoporosi diffusa, o distruzione localizzata del tessuto osseo, si sviluppa più frequentemente nelle ossa pelviche, nella colonna vertebrale, nelle costole e nel cranio. Le lesioni sono causate dalla sostituzione del tessuto osseo con un plasmocitoma diffuso o dall'attivazione degli osteoclasti da parte di citochine secrete dalle plasmacellule maligne. Le lesioni osteolitiche sono solitamente multiple, ma a volte si riscontrano tumori intraossei isolati. I plasmocitomi extraossei sono rari, ma possono essere riscontrati in qualsiasi tessuto, in particolare nelle vie respiratorie superiori.

Sono solitamente presenti ipercalcemia e anemia. È comune l'insufficienza renale (rene da mieloma), causata dal riempimento dei tubuli renali con masse proteiche, dall'atrofia delle cellule epiteliali dei tubuli e dallo sviluppo di fibrosi interstiziale.

Una maggiore suscettibilità alle infezioni batteriche è dovuta alla ridotta produzione di immunoglobuline normali e ad altri fattori. L'amiloidosi secondaria si verifica nel 10% dei pazienti con mieloma, più spesso nei pazienti con proteinuria di Bence Jones.

Sintomi del mieloma multiplo

Dolore osseo persistente (soprattutto a livello della colonna vertebrale e del torace), insufficienza renale e infezioni batteriche ricorrenti sono le manifestazioni più comuni del mieloma multiplo. Le fratture patologiche sono comuni. La distruzione vertebrale può provocare compressione del midollo spinale e paraplegia. Il sintomo predominante è spesso l'anemia, che può essere l'unica ragione per visitare il paziente; alcuni pazienti presentano manifestazioni della sindrome da iperviscosità (vedere di seguito). Neuropatia periferica, sindrome del tunnel carpale, sanguinamento anomalo e sintomi di ipercalcemia (ad esempio, poliuria, polidipsia) sono comuni. Linfoadenopatia ed epatosplenomegalia sono rare nei pazienti con mieloma multiplo.

Diagnosi del mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è sospettato nei pazienti di età superiore ai 40 anni con dolore osseo inspiegabile (soprattutto di notte o a riposo), altri sintomi tipici o anomalie di laboratorio come elevati livelli di proteine nel sangue e nelle urine, ipercalcemia, insufficienza renale o anemia. La valutazione include emocromo di routine, elettroforesi proteica, esame radiografico ed esame del midollo osseo.

Varianti delle manifestazioni del mieloma multiplo

Modulo	Caratteristica
Plasmocitoma extramidollare	I plasmocitomi si trovano al di fuori del midollo osseo.
Plasmocitoma osseo solitario	Una singola lesione ossea del plasmocitoma, che solitamente produce la proteina M
Mieloma osteosclerotico (sindrome POEMS)	Polineuropatia (polineuropatia infiammatoria cronica), organomegalia (epatomegalia, splenomegalia, linfoadenopatia), endocrinopatia (ad esempio, ginecomastia, atrofia testicolare), proteina M, alterazioni cutanee (ad esempio, iperpigmentazione, aumento della crescita dei peli)
Mieloma non secretorio	Assenza di proteina M nel siero e nelle urine, presenza di proteina M nelle plasmacellule

Gli esami del sangue standard includono emocromo completo, VES e analisi del sangue. L'anemia è presente nell'80% dei pazienti, solitamente normocitica-normocromica con formazione di agglutinati multipli, solitamente composti da 3 a 12 globuli rossi.

La conta leucocitaria e piastrinica è generalmente normale. I livelli di azotemia, creatinina sierica e acido urico sono spesso elevati e la VES può superare i 100 mm/h. Il gap anionico è talvolta basso. L'ipercalcemia è presente alla diagnosi nel 10% dei pazienti.

Viene eseguita l'elettroforesi proteica sierica e, in assenza di risultati definitivi, l'elettroforesi proteica delle urine concentrate delle 24 ore. L'elettroforesi proteica sierica rileva la proteina M nell'80-90% dei pazienti. Il restante 10-20% dei pazienti rileva solitamente catene leggere monoclonali libere (proteina di Bence Jones) o IgD. In questi pazienti, l'elettroforesi proteica urinaria rileva quasi sempre la proteina M. L'elettroforesi per immunofissazione identifica la classe immunoglobulinica della proteina M e spesso rileva le catene leggere se l'immunoelettroforesi proteica sierica è risultata falsamente negativa. L'elettroforesi per immunofissazione è raccomandata se l'elettroforesi proteica sierica è risultata negativa e vi è un forte sospetto di mieloma.

L'esame radiografico include immagini generali delle ossa scheletriche. Nell'80% dei casi, è presente osteoporosi diffusa o alterazioni litiche delle ossa arrotondate. La scintigrafia ossea con radionuclidi di solito non è informativa. La RM può fornire un quadro più dettagliato ed è raccomandata in presenza di dolore e sintomi neurologici e in assenza di dati con la radiografia convenzionale.

Vengono inoltre eseguiti l'aspirato e la biopsia del midollo osseo, che rivelano una distribuzione diffusa o un accumulo di plasmacellule, indicando la presenza di un tumore del midollo osseo. Il danno al midollo osseo è solitamente irregolare e più spesso si riscontra un aumento del numero di plasmacellule con diversi gradi di maturazione. Talvolta il numero di plasmacellule è normale. La morfologia delle plasmacellule non dipende dalla classe di immunoglobuline sintetizzate.

In un paziente con proteina M sierica, vi è motivo di sospettare un mieloma se il livello di proteinuria di Bence Jones è superiore a 300 mg/24 h, se sono presenti lesioni osteolitiche (senza evidenza di cancro metastatico o malattia granulomatosa) e se è presente un numero elevato di plasmacellule nel midollo osseo.

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Trattamento del mieloma multiplo

I pazienti necessitano di un'ampia terapia di supporto. La terapia di supporto ambulatoriale aiuta a mantenere la densità ossea. Analgesici e dosi palliative di radioterapia (18-24 Gy) possono alleviare il dolore osseo. Tuttavia, la radioterapia può interferire con la chemioterapia. Tutti i pazienti dovrebbero anche assumere bifosfonati, che riducono il rischio di complicanze scheletriche, alleviano il dolore osseo e hanno attività antitumorale.

Un'adeguata idratazione è fondamentale per prevenire il danno renale. Anche i pazienti con proteinuria di Bence Jones massiva a lungo termine (10-30 g/die) possono preservare la funzionalità renale se mantengono una diuresi superiore a 2000 ml/die. Nei pazienti con proteinuria di Bence Jones, la disidratazione associata alla somministrazione di contrasto endovenoso ad alta osmolarità può causare insufficienza renale acuta.

L'ipercalcemia viene trattata con abbondante idratazione e bifosfonati, talvolta con prednisolone 60-80 mg per via orale al giorno. Sebbene la maggior parte dei pazienti non necessiti di allopurinolo, 300 mg al giorno sono indicati in presenza di insufficienza renale o sintomi di iperuricemia.

È indicata la vaccinazione profilattica contro l'infezione pneumococcica e l'influenza. Gli antibiotici sono prescritti in caso di infezioni batteriche documentate e la profilassi antibiotica di routine non è raccomandata. L'immunoglobulina endovenosa profilattica può ridurre il rischio di complicanze infettive e viene solitamente prescritta ai pazienti con infezioni ricorrenti frequenti.

L'eritropoietina ricombinante (40.000 U per via sottocutanea 3 volte a settimana) è utilizzata nei pazienti con anemia non trattabile con chemioterapia. Se l'anemia porta a disturbi cardiovascolari, si ricorre alle trasfusioni di globuli rossi. Se si sviluppa una sindrome da iperviscosità, si esegue la plasmaferesi. La chemioterapia è indicata per ridurre la proteina M sierica o urinaria. La neutropenia post-citostatica può contribuire allo sviluppo di complicanze infettive.

La chemioterapia standard di solito consiste in cicli di melfalan orale [0,15 mg/(kg x die) per via orale] e prednisolone (20 mg 3 volte al giorno) ogni 6 settimane, con risposta valutata dopo 3-6 mesi. La polichemioterapia può essere eseguita utilizzando vari regimi con somministrazione endovenosa di farmaci. Questi regimi non migliorano la sopravvivenza a lungo termine rispetto alla combinazione di melfalan e prednisolone, ma possono fornire una risposta più rapida nei pazienti con disfunzione renale. Il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è indicato per i pazienti di età inferiore a 70 anni con adeguata funzionalità cardiaca, epatica, polmonare e renale, con malattia stabile o una buona risposta dopo diversi cicli di chemioterapia standard. Questi pazienti ricevono chemioterapia iniziale con vincristina, doxorubicina e desametasone o desametasone con talidomide. Quando è necessaria la somministrazione di fattori di crescita mieloidi, non vengono prescritti farmaci che sopprimono la funzione del midollo osseo, agenti alchilanti e nitrosouree. Il trapianto allogenico con regimi di condizionamento non mieloablativo (ad esempio, ciclofosfamide a basso dosaggio e fludarabina o radioterapia) può migliorare la sopravvivenza libera da malattia fino a 5-10 anni in alcuni pazienti grazie alla ridotta tossicità e alla presenza di un effetto anti-mieloma allogenico immunitario. Questo metodo è indicato per i pazienti di età inferiore a 55 anni con buona riserva fisiologica. Nel mieloma recidivante o refrattario, vengono utilizzati nuovi farmaci (talidomide, farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma); l'efficacia di questi farmaci come terapia di prima linea è in fase di studio.

La terapia di mantenimento si basa su farmaci non chemioterapici, tra cui l'interferone, che forniscono effetti a lungo termine ma presentano alcuni effetti collaterali. L'uso dei glucocorticoidi come terapia di mantenimento è in fase di studio.

Prognosi del mieloma multiplo

Il mieloma multiplo è una malattia progressiva con una sopravvivenza mediana di circa 3-4 anni con la chemioterapia standard e di circa 4-5 anni con la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali. Il trattamento migliora la qualità e l'aspettativa di vita nel 60% dei pazienti. Segni prognostici sfavorevoli alla diagnosi includono elevati livelli sierici o urinari di proteina M, elevati livelli sierici di beta ₂ -microglobulina (> 6 μg/ml), lesioni ossee diffuse, ipercalcemia, anemia e insufficienza renale.