Epilessia mioclonica progressiva.

L'epilessia mioclonica progressiva è una sindrome polietiologica. Attualmente, sono state identificate circa 15 forme nosologiche associate all'epilessia mioclonica progressiva. L'epilessia mioclonica progressiva è una sindrome complessa che include una combinazione di mioclono, epilessia, deterioramento cognitivo e vari altri disturbi neurologici (il più delle volte atassia cerebellare) con un decorso progressivo.

Triade diagnostica dell'epilessia mioclonica progressiva:

1. Crisi miocloniche.
2. Crisi tonico-cloniche.
3. Disturbi neurologici progressivi (solitamente atassia e demenza).

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Malattie in cui si verifica l'epilessia mioclonica progressiva

L'epilessia mioclonica progressiva si verifica nelle seguenti malattie:

1. Malattia di Unverricht-Lundborg:
   • 1. "Mioclono baltico";
   • 2. "Mioclono mediterraneo".
2. Malattia di Lafora.
3. Atrofia dento-rubro-pallido-Lewis.
4. Lipofuscinosi ceroide:
   • 1. Tarda infanzia;
   • 2. Intermedio;
   • 3. Minorenne;
   • 4. Adulti.
5. Malattia di Gaucher di tipo 3.
6. Sialidosi di tipo 1.
7. Salidosi di tipo 2, galattosialidosi.
8. Sindrome MERRF.
9. Gangliosidosi GM2 (tipo III).

Malattie che rasentano l'epilessia-mioclono progressiva (combinazione di epilessia e mioclono):

1. Combinazione di epilessia primaria e mioclono familiare (rara)
2. malattia di Tay-Sachs
3. Fenilchetonuria
4. Lipofuscinosi neonatale (sindrome di Santavuori-Haltia)
5. Panencefalite sclerosante subacuta
6. Malattia di Wilson-Konovalov
7. malattia di Creutzfeldt-Jakob

Condizioni acute in cui può verificarsi l'epilessia mioclonica:

1. Intossicazione da bromuro di metile, bismuto, stricnina.
2. Encefalite virale.

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Malattia di Unverricht-Lundborg

Questa malattia è descritta in due sottogruppi di pazienti. Una forma è stata identificata per la prima volta in Finlandia ed è stata successivamente chiamata mioclono baltico. L'altra, nel sud della Francia (Marsiglia), è attualmente chiamata mioclono mediterraneo.

I criteri diagnostici per la malattia di Unverricht-Lundborg includono:

• L'insorgenza della malattia avviene tra i 6 e i 15 anni (nell'86% dei casi tra i 9 e i 13 anni).
• Crisi epilettiche tonico-cloniche.
• Mioclono.
• EEG: parossismi di punte o complessi polipunta-onda con una frequenza di 3-5 al secondo.
• Decorso progressivo con aggiunta di grave atassia cerebellare e demenza.

Il mioclono nella malattia di Unverricht-Lundborg, come in tutte le epilessie miocloniche progressive, si riferisce al mioclono corticale. Può essere spontaneo e osservato a riposo, oppure associato a movimenti (mioclono d'azione o mioclono d'azione) e quindi ostacolare significativamente le attività quotidiane del paziente. Le contrazioni miocloniche sono anche provocate da stimoli sensoriali (mioclono sensibile allo stimolo o riflesso) come il tatto, la luce, il suono, ecc. Il mioclono può avere una distribuzione diversa sul corpo e variare di intensità anche nello stesso paziente. Di solito è asincrono, può predominare in un arto o in una metà del corpo, con l'intensificarsi può diffondersi ad altre parti del corpo e talvolta si manifesta come una crisi mioclonica generalizzata con o senza minima compromissione della coscienza. Nella maggior parte dei pazienti, il mioclono ha un decorso progressivo.

L'epilessia nell'epilessia mioclonica progressiva di Unverricht-Lundberg si manifesta più spesso sotto forma di crisi generalizzate clonico-tonico-cloniche di breve durata, chiamate anche "cascata mioclonica". Nella fase terminale dell'epilessia mioclonica progressiva, si osserva spesso uno stato epilettico clonico.

La maggior parte dei pazienti sviluppa atassia cerebellare grave e demenza.

Nei pazienti con mioclono mediterraneo (precedentemente noto come sindrome di Ramsay Hunt), le crisi epilettiche e la demenza sono debolmente espresse e in alcuni casi possono addirittura essere assenti. Il gene responsabile della malattia di Unverricht-Lundberg è localizzato sul cromosoma 21, il che è stato confermato nei pazienti con la variante mediterranea della malattia.

Malattia di Lafora

La malattia è ereditaria con modalità autosomica recessiva e inizia all'età di 6-19 anni. La manifestazione principale sono crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche. Queste ultime sono spesso associate a parossismi occipitali parziali sotto forma di semplici allucinazioni, scotomi o disturbi visivi più complessi. I parossismi visivi sono un segno caratteristico della malattia di Lafora, osservati nel 50% dei pazienti già nelle fasi iniziali della malattia. Dopo le crisi epilettiche, si sviluppa solitamente un grave mioclono di riposo e di azione. L'atassia è spesso mascherata da un grave mioclono. Il deterioramento cognitivo può manifestarsi già all'esordio della malattia. Disturbi mentali più gravi sono caratteristici dello stadio avanzato della malattia. È possibile una cecità corticale transitoria. Nella fase terminale, i pazienti sono costretti a letto e presentano demenza. La morte sopraggiunge 2-10 anni dopo l'esordio della malattia.

Nelle fasi iniziali della malattia, all'EEG si rilevano singoli complessi punta-onda o polipunta-onda. Il fenomeno della fotosensibilità è caratteristico. Con il progredire della malattia, l'attività principale rallenta, il numero delle scariche parossistiche sopra menzionate aumenta, compaiono anomalie focali, soprattutto nelle regioni occipitali, e i pattern fisiologici del sonno notturno risultano gravemente alterati. L'EMG rileva mioclono a riposo.

Diagnosi. La microscopia ottica rivela la presenza di corpi di Lafora nella corteccia cerebrale, nel tessuto epatico e nei muscoli scheletrici. Il metodo più informativo e accessibile è l'esame delle biopsie cutanee, soprattutto nell'area dell'avambraccio.

Atrofia dento-rubro-pallido-Lewis

Si tratta di una rara malattia ereditaria autosomica dominante, caratterizzata dalla degenerazione dei sistemi dento-rubrale e pallido-Lewis. La patogenesi si basa sulla presenza di triplette CAG. Sono caratteristici l'anticipazione nelle generazioni successive e l'espressività clinica variabile del difetto ereditario. L'età di esordio varia dai 6 ai 69 anni. L'atassia cerebellare è caratteristica, associata a distonia, coreoatetosi e talvolta parkinsonismo. Epilessia mioclonica progressiva e demenza rapidamente progressiva si osservano nel 50% dei casi. Il principale problema diagnostico è distinguere questa malattia dalla corea di Huntington. L'EEG mostra raffiche di onde lente e "onde a punta" generalizzate.

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Lipofuscinosi ceroide

La lipofuscinosi ceroide (degenerazione cerebroretinica) è una lipidosi caratterizzata dalla deposizione di lipopigmenti autofluorescenti nel sistema nervoso centrale, negli epatociti, nel muscolo cardiaco e nella retina. Il difetto biochimico primario alla base della malattia è sconosciuto. La lipofuscinosi ceroide è una delle cause di epilessia mioclonica progressiva. Esistono diversi tipi di lipofuscinosi ceroide: infantile, infantile tardiva, giovanile precoce o intermedia, giovanile e adulta.

La forma infantile della Santavuori-Haltia si manifesta dopo 6-8 mesi e, in senso stretto, non appartiene alle epilessie miocloniche progressive.

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Tipo infantile tardivo di Jansky-Bilshovsky

La sindrome di Jansky-strongielschowsky esordisce tra 1 e 4 anni con disturbi del movimento, atassia e disturbi del linguaggio. Il ritardo mentale è tipico. Si sviluppano crisi epilettiche e mioclono. Entro i 5 anni, solitamente si sviluppa atrofia del nervo ottico. Il decorso è rapidamente progressivo. L'EEG mostra attività epilettica sotto forma di picchi e complessi "polipunta-onda". La microscopia elettronica rivela inclusioni lisosomiali granulari nelle biopsie di cute, nervi periferici e mucosa rettale.

Tipo Spielmeyer-Vogt-Sjogren giovanile

La sindrome di Spielme-yer-Vogt-Sjögren è comune nei paesi scandinavi. La malattia esordisce tra i 4 e i 14 anni (nel 70% dei casi tra i 6 e i 10 anni) con una diminuzione dell'acuità visiva (retinite pigmentosa) e disturbi mentali che progrediscono gradualmente. Dopo 2-3 anni, si aggiungono sintomi extrapiramidali (lentezza dei movimenti, tremore simile al Parkinson), atassia cerebellare, mioclono, insufficienza piramidale, assenze o crisi tonico-cloniche generalizzate. Il mioclono è chiaramente rappresentato nei muscoli facciali. La sequenza dei sintomi può variare. Nella fase terminale della malattia, le crisi miocloniche diventano quasi costanti e spesso si sviluppa uno stato epilettico clonico. La morte avviene solitamente intorno ai 20 anni di età. L'esame ultrastrutturale della pelle e dei linfociti rivela linfociti del sangue periferico vacuolati e profili caratteristici di inclusioni intracellulari (intralisosomiali) sotto forma di "impronte digitali".

Forma adulta di Kufsa

La Kufs è una malattia rara. L'età di esordio varia dagli 11 ai 50 anni. Demenza, atassia cerebellare e discinesia si sviluppano gradualmente. Crisi epilettiche e mioclono si osservano nella fase terminale. Non vi sono deficit visivi. L'esito letale si verifica circa 10 anni dopo l'esordio della malattia. Le biopsie cerebrali presentano alterazioni patomorfologiche tipiche: inclusioni intracellulari a forma di "impronte digitali" e gruppi granulari osmofili. Esaminando altri organi, la diagnosi è più difficile.

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Malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è nota in tre forme: infantile (tipo I), giovanile (tipo II) e cronica (tipo III). Quest'ultima forma di malattia di Gaucher può manifestarsi come epilessia mioclonica progressiva. La malattia è causata da un deficit di beta-glucocerebrosidasi ed è caratterizzata dall'accumulo di glucocerebroside in vari tessuti corporei.

L'esordio della malattia varia dall'infanzia all'età adulta. La malattia si manifesta con splenomegalia, anemia e sintomi neurologici sotto forma di paralisi sopranucleare dello sguardo e/o strabismo, crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche o parziali. Nelle fasi iniziali si osservano anche atassia e ritardo mentale moderato. Con la progressione della malattia, si sviluppano parossismi mioclonici. Il decorso è progressivo. Nell'EEG si riscontrano complessi multifocali "polipunta-onda". Accumuli di glucocerebroside si riscontrano nelle biopsie di vari organi, nei linfociti circolanti e nel midollo osseo, nonché nella mucosa rettale. La prognosi della malattia è caratterizzata da una significativa variabilità.

Sialidosi di tipo I

La malattia è basata sul deficit di neuroaminidasi. La trasmissione è autosomica recessiva. La malattia esordisce tra gli 8 e i 15 anni. I primi sintomi sono spesso deficit visivo (cecità notturna), mioclono e crisi epilettiche generalizzate. L'intelligenza solitamente non è compromessa. Il mioclono si osserva a riposo, aumenta con i movimenti volontari e al tatto. La stimolazione sensoriale provoca lo sviluppo di un mioclono bilaterale massivo. Il sintomo più tipico è il mioclono dei muscoli facciali: spontaneo, irregolare, con localizzazione predominante nella zona periorale. A differenza del mioclono degli arti, il mioclono facciale persiste durante il sonno. Si osservano spesso atassia e parestesie agli arti. Un caratteristico sintomo a "nocciolo di ciliegia" si riscontra sul fondo oculare, talvolta con un offuscamento del corpo vitreo. Il decorso è progressivo. Il mioclono è associato a complessi punta-onda generalizzati all'EEG. Il deficit di neuroaminidasi viene rilevato nelle colture di linfociti e fibroblasti. Nella maggior parte dei casi (con rare eccezioni), il mioclono progredisce rapidamente e porta alla disabilità del paziente.

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Sialidosi di tipo II

La sialidosi di tipo II (galattosialidosi) è causata da deficit di beta-galattosidasi ed è stata descritta principalmente in Giappone. Si presenta con ritardo mentale, angiocheratoma, condrodistrofia, epatosplenomegalia e bassa statura. È presente un segno a nocciolo di ciliegia sul fondo oculare. Può svilupparsi una sindrome mioclono-epilessia progressiva.

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Sindrome MERRF

La sindrome MERRF o "epilessia mioclonica a fibre rosse sfilacciate" si riferisce alle encefalomiopatie mitocondriali (citopatie mitocondriali). La malattia è ereditaria di tipo mitocondriale e si trasmette per via materna. L'età di insorgenza della sindrome MERRF varia dai 3 ai 65 anni. Oltre al mioclono e alle crisi epilettiche generalizzate, si osservano demenza progressiva, atassia cerebellare e spasticità; meno comuni sono: atrofia del nervo ottico, sordità neurosensoriale, sintomi miopatici, segni clinici ed EMG di neuropatia periferica. La sequenza di insorgenza dei sintomi nella sindrome MERRF varia da caso a caso: disturbi neurologici, sensoriali e mentali possono manifestarsi diversi anni prima dell'esordio di crisi epilettiche, mioclono e atassia. L'espressività clinica è altamente variabile e polimorfica anche all'interno di una stessa famiglia. Anche la gravità della sindrome MERRF è altamente variabile. L'EEG mostra un'attività di fondo anomala nell'80% dei casi; complessi punta-onda nel 73%. In tutti i casi si osservano potenziali evocati giganti. Le neuroimmagini (TC, RM) rivelano atrofia corticale diffusa, lesioni della sostanza bianca di varie dimensioni, calcificazioni dei gangli della base e lesioni corticali focali a bassa densità. La biopsia muscolare scheletrica rivela una caratteristica patomorfologica: fibre rosse sfilacciate. In alcuni casi, vengono rilevate anomalie mitocondriali durante l'esame cutaneo.

Gangliosidosi GM2 tipo III

La malattia è ereditaria con modalità autosomica recessiva. È causata da una carenza dell'enzima esosaminidasi di tipo A (come nella malattia di Tay-Sachs, ma non così pronunciata e diffusa). La malattia inizia a manifestarsi nell'infanzia o nell'adolescenza. Si sviluppano atassia cerebellare e disartria, seguite da demenza, spasticità, disfagia, distonia, crisi epilettiche e mioclono. Alcuni pazienti presentano un atipico fenomeno del "nocciolino di ciliegia" nel fondo oculare. La malattia progredisce lentamente nell'arco di molti anni. Alcuni pazienti vivono fino a 40 anni.