Sindrome da produzione ectopica di ACTH - Rassegna informativa

Nel 1928, W.H. Brown descrisse per la prima volta un paziente con carcinoma polmonare a cellule d'avena che presentava manifestazioni cliniche di ipercorticismo: obesità caratteristica, smagliature, irsutismo e glicosuria. Un'autopsia rivelò ghiandole surrenali ingrossate. In seguito si ottennero prove che vari tumori possono secernere sostanze simili all'ACTH. Nel 1960, nei tumori polmonari furono scoperti peptidi con attività adrenocorticotropa. Ciò portò all'identificazione di una nuova malattia chiamata "sindrome da produzione ectopica di ACTH".

I tumori delle ghiandole endocrine e degli organi non endocrini possono secernere varie sostanze biologicamente attive e sono accompagnati dalla comparsa di determinati sintomi clinici. Sono stati descritti tumori che producono ACTH, ADH, prolattina, ormone paratiroideo, calcitonina e vari ormoni di rilascio. La frequenza della secrezione ormonale ectopica non è ancora ben nota. È stato dimostrato che il 10% di tutti i pazienti con cancro al polmone presenta secrezione ectopica di vari ormoni. Una delle prime a essere descritta è stata la sindrome da produzione ectopica di ACTH, ed è la più comune tra le altre sindromi simili.

Cause della sindrome da produzione ectopica di ACTH

La sindrome da ipercorticismo causata dalla produzione ectopica di ACTH si riscontra nei tumori sia di organi non endocrini che di ghiandole endocrine. Più frequentemente, questa sindrome si sviluppa nei tumori del torace (tumore al polmone, carcinoide e carcinoma bronchiale, timomi maligni, carcinoidi primitivi del timo e altri tumori mediastinici). Meno frequentemente, la sindrome accompagna tumori di vari organi: parotide, ghiandole salivari, vie urinarie e colecisti, esofago, stomaco, colon. È stato descritto lo sviluppo della sindrome nel melanoma e nel linfosarcoma. La produzione ectopica di ACTH è stata riscontrata anche nei tumori delle ghiandole endocrine. La secrezione di ACTH è spesso riscontrata nel tumore delle isole di Langerhans. Il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma e il neuroblastoma si verificano con la stessa frequenza. Molto meno frequentemente, la produzione ectopica di ACTH viene rilevata nel tumore della cervice uterina, delle ovaie, dei testicoli e della prostata. È stato inoltre riscontrato che in molti tumori maligni che producono ACTH non si osservano manifestazioni cliniche di ipercorticismo. Attualmente, le cause della produzione di ACTH nei tumori cellulari non sono ancora state individuate. Secondo l'ipotesi di Pearse del 1966, basata sul concetto di sistema APUD, gruppi di cellule formate dal tessuto nervoso sono presenti non solo nel sistema nervoso centrale, ma anche in molti altri organi: polmoni, tiroide e pancreas, area urogenitale, ecc. Le cellule tumorali di questi organi, in condizioni di crescita incontrollata, iniziano a sintetizzare varie sostanze ormonali.

Cause e patogenesi della sindrome da produzione ectopica di ACTH

Sintomi della sindrome da ACTH ectopico

I sintomi della sindrome da produzione ectopica di ACTH sono vari gradi di ipercorticismo. In caso di rapida progressione del processo tumorale e di elevata produzione di ormoni da parte della corteccia surrenale, si sviluppa la tipica sindrome di Itsenko-Cushing. I pazienti presentano un accumulo eccessivo di grasso sottocutaneo su viso, collo, tronco e addome. Il viso assume l'aspetto di una "luna piena". Gli arti si assottigliano, la pelle si secca e assume un colorito viola-cianotico. Strisce rosso-violacee "a smagliature" compaiono sulla pelle di addome, cosce e superfici interne delle spalle. Si nota iperpigmentazione cutanea sia generalizzata che da sfregamento. L'ipertricosi compare sulla pelle di viso, torace e schiena. Vi è una tendenza alla foruncolosi e all'erisipela. La pressione sanguigna è elevata. Lo scheletro è osteoporotico e, nei casi gravi, si verificano fratture di costole e vertebre. Il diabete mellito steroideo è caratterizzato da insulino-resistenza. L'ipokaliemia di vario grado dipende dal grado di ipercorticismo. Lo sviluppo dei sintomi dipende dall'attività biologica e dalla quantità di ormoni secreti dal tumore e dalla corteccia surrenale: cortisolo, corticosterone, aldosterone e androgeni.

Uno dei sintomi caratteristici e costanti della sindrome da ACTH ectopico è la progressiva debolezza muscolare. Si manifesta con una rapida affaticabilità e un grave affaticamento. Questo si osserva in misura maggiore negli arti inferiori. I muscoli diventano flaccidi e molli. I pazienti non riescono ad alzarsi da una sedia o a salire le scale senza assistenza. Spesso, l'astenia fisica in questi pazienti è accompagnata da disturbi mentali.

Sintomi della sindrome da ACTH ectopico

Diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH

La presenza di sindrome da produzione ectopica di ACTH può essere sospettata da un rapido aumento della debolezza muscolare e da una peculiare iperpigmentazione nei pazienti. La sindrome si sviluppa più spesso tra i 50 e i 60 anni con uguale frequenza negli uomini e nelle donne, mentre la malattia di Itsenko-Cushing esordisce tra i 20 e i 40 anni e nelle donne è 3 volte più frequente che negli uomini. Nella maggior parte dei casi, le donne si ammalano dopo il parto. La sindrome da produzione ectopica di ACTH causata da carcinoma a cellule ossee, al contrario, è più comune nei giovani fumatori maschi. La sindrome da produzione ectopica di ACTH è raramente osservata nei bambini e negli anziani.

Un raro caso di sindrome da produzione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ADH) causata da nefroblastoma è stato descritto in una bambina giapponese di 5 anni. Entro 2 mesi, la bambina ha sviluppato obesità cushingoide, rotondità del viso, inscurimento della pelle e uno sviluppo sessuale appropriato all'età. La pressione arteriosa è salita a 190/130 mmHg, il contenuto di potassio plasmatico era di 3,9 mmol/l. È stato rilevato un aumento significativo di 17-OCS e 17-CS nelle urine giornaliere. La pielografia endovenosa ha mostrato una conformazione anomala del rene sinistro e l'arteriografia renale selettiva ha rivelato una compromissione della circolazione sanguigna nella sua porzione inferiore. Il tumore, nefroblastoma, è stato rimosso chirurgicamente e non sono state rilevate metastasi. Il tumore ha sintetizzato ACTH "di grandi dimensioni", beta-lipotropina, beta-endorfina e attività simile al rilascio di corticotropina. Dopo la rimozione del tumore renale, i sintomi dell'ipercorticismo sono regrediti e la funzionalità surrenalica è tornata alla normalità.

Diagnosi della sindrome da produzione ectopica di ACTH

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Trattamento della sindrome da produzione ectopica di ACTH

Il trattamento della sindrome da produzione ectopica di ACTH può essere patogenetico e sintomatico. Il primo prevede la rimozione del tumore, la fonte di ACTH, e la normalizzazione della funzione della corteccia surrenale. La scelta del trattamento per la sindrome da produzione ectopica di ACTH dipende dalla sede del tumore, dall'estensione del processo tumorale e dalle condizioni generali del paziente. L'asportazione radicale del tumore è il tipo di trattamento più efficace per i pazienti, ma spesso non può essere eseguita a causa della diagnosi topica tardiva del tumore ectopico e del processo tumorale diffuso o delle metastasi estese. In caso di inoperabilità del tumore, si utilizzano radioterapia, chemioterapia o una combinazione di entrambe. Il trattamento sintomatico è finalizzato a compensare i processi metabolici nei pazienti: eliminare lo squilibrio elettrolitico, la distrofia proteica e normalizzare il metabolismo dei carboidrati.

La stragrande maggioranza dei tumori che causano la sindrome da produzione ectopica di ACTH è maligna, pertanto la radioterapia viene prescritta dopo la loro asportazione chirurgica. MO Tomer et al. hanno descritto un paziente di 21 anni con rapido sviluppo clinico di ipercorticismo causato da carcinoma timico. I risultati dell'esame hanno permesso di escludere la fonte ipofisaria dell'ipersecrezione di ACTH. Un tumore nel mediastino è stato rilevato mediante tomografia computerizzata del torace. Prima dell'intervento, sono stati somministrati metopirone (750 mg ogni 6 ore) e desametasone (0,25 mg ogni 8 ore) per ridurre la funzionalità della corteccia surrenale. Un tumore timico di 28 g è stato rimosso durante l'intervento. Dopo l'intervento, è stata prescritta un'irradiazione esterna del mediastino alla dose di 40 Gy per 5 settimane. Come risultato del trattamento, il paziente ha raggiunto la remissione clinica e biochimica. Molti autori considerano la combinazione di metodi chirurgici e radioterapici per i tumori mediastinici il metodo migliore per il trattamento dei tumori ectopici.

Trattamento della sindrome da produzione ectopica di ACTH

Prevenzione della sindrome da produzione ectopica di ACTH

La sindrome da produzione ectopica di ACTH è molto più comune nei fumatori maschi ed è causata dal cancro ai polmoni, ai bronchi e al mediastino. A questo proposito, la lotta al fumo può svolgere un ruolo positivo nella prevenzione della malattia.

Prognosi per la sindrome da ACTH ectopico

La prognosi nella maggior parte dei casi è sfavorevole, a seconda del grado di malignità del processo, della sua diffusione, della gravità dell'ipercorticismo e del momento della diagnosi. La maggior parte dei pazienti perde la capacità lavorativa.