Sindrome da resistenza primaria ai recettori dei glucocorticoidi

La sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi è una malattia caratterizzata da ipercortisolemia, ritmo circadiano normale della secrezione di cortisolo, livelli elevati di ACTH nel sangue e aumentata escrezione di cortisolo libero nelle urine in assenza di manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing.

Le cause della sindrome primaria di resistenza al recettore dei glucocorticoidi

Questa sindrome, chiamata “Ipercortisolismo spontaneo senza sindrome di Cushing”, è stata descritta per la prima volta da Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. nel 1976 in un padre e un figlio.

Un aumento del livello sierico di cortisolo è stato riscontrato in un paziente di 52 anni esaminato per ipertensione arteriosa in combinazione con alcalosi ipokaliemica di origine sconosciuta. Oltre a un aumento del cortisolo ematico, è stato osservato un aumento dell'escrezione di 17-KS nelle urine. Erano assenti i segni clinici della sindrome di Cushing. L'attività reninica plasmatica era normale e l'escrezione di aldosterone nelle urine era ridotta. Anche un figlio di 20 anni ha presentato un aumento del cortisolo sierico e un aumento della sua velocità di secrezione. L'escrezione di 17-KS nelle urine era aumentata. La pressione sanguigna e gli elettroliti erano nei limiti della norma. Erano assenti i segni clinici della sindrome di Cushing. Secondo i dati ecografici, le dimensioni delle ghiandole surrenali non si discostavano dalla norma. La genesi della sindrome nei pazienti esaminati è rimasta incerta.

Nel 1980, Kontula K. et al., studiando i recettori periferici nei pazienti con patologie surrenali, hanno segnalato il caso di un paziente con un elevato livello di cortisolo sierico (in assenza di sindrome di Cushing clinica), in cui il numero di recettori dei glucocorticoidi sui linfociti era significativamente ridotto con la loro normale affinità.

Nel 1982-1983, Chrousos et al. pubblicarono i risultati di un riesame dettagliato dei due pazienti con ipercortisolismo descritti per la prima volta. Sei anni dopo la diagnosi di ipercortisolemia, i segni clinici della sindrome di Cushing erano assenti. I livelli sierici di cortisolo, deidroepiandrosterone, androstenedione e l'escrezione giornaliera di cortisolo libero erano elevati in entrambi i pazienti e in modo più significativo nel padre.

17-idrossiprogesterone e 11-desossicortisolo erano elevati solo nel padre. I livelli di ACTH erano due volte normali in entrambi i pazienti. Il test di soppressione al desametasone è risultato positivo (ovvero, i livelli basali di cortisolo sono tornati alla normalità) dopo una singola dose di 3 mg nel padre e di 1,2 mg nel figlio. Gli autori hanno suggerito che il grado di resistenza ipofisaria al desametasone fosse correlato alla gravità della sindrome. Il test del recettore dei glucocorticoidi su leucociti mononucleati e fibroblasti ha mostrato livelli normali ma una ridotta affinità per il cortisolo in entrambi i pazienti, il che ha portato gli autori a utilizzare il termine "resistenza primaria al cortisolo" per caratterizzare questa sindrome.

Di recente, in letteratura è stato utilizzato più spesso il termine “resistenza primaria familiare ai glucocorticoidi”, poiché nel corso della ricerca è stata scoperta anche una resistenza parziale dei recettori dei glucocorticoidi (GR) al desametasone.

La sindrome da resistenza primaria ai recettori dei glucocorticoidi è una malattia rara. Fino al 1999, sono stati pubblicati in letteratura circa 50 casi, che includono pazienti con manifestazioni cliniche polimorfiche e forme asintomatiche, manifestate solo da disturbi ormonali. La maggior parte dei casi pubblicati riguarda forme familiari della malattia, caratterizzate da ereditarietà autosomica dominante. Tuttavia, sono stati descritti anche casi sporadici della sindrome. Uno studio sulle possibili cause di resistenza parziale dei recettori dei glucocorticoidi al cortisolo, condotto su tutti i casi pubblicati, sia nei probandi che nei familiari, ha portato a risultati ambigui.

Si è scoperto che la sindrome di resistenza primaria dei recettori ai glucocorticoidi può essere causata da danni quantitativi e/o qualitativi ai recettori dei glucocorticoidi, sotto forma di diminuzione del loro numero, affinità, termolabilità e/o interruzione dell'interazione del GR nucleare con il DNA. Inoltre, la causa potrebbe essere rappresentata da mutazioni nel gene dei recettori dei glucocorticoidi, che riducono il legame del GR al DNA, nonché da delezioni del gene del recettore dei glucocorticoidi. Mutazioni puntiformi e microdelezioni del gene dei recettori dei glucocorticoidi, accompagnate da una diminuzione del numero di recettori dei glucocorticoidi e della loro affinità per il desametasone, sono state la causa della sindrome di resistenza primaria ai glucocorticoidi. È stata riscontrata una mutazione nel gene del recettore dei glucocorticoidi nei parenti di quattro famiglie su cinque affette da sindrome da resistenza ai glucocorticoidi, nonché la presenza di una ridotta sensibilità al cortisolo dei recettori ipofisari e ipotalamici.

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Patogenesi

La patogenesi delle manifestazioni cliniche di questa sindrome è attualmente presentata come segue. La resistenza parziale al cortisolo da parte dei recettori tissutali, inclusi quelli ipofisari, porta a una violazione del feedback, per cui la secrezione di cortisolo aumenta compensatoriamente per superare la resistenza. L'aumentata produzione di ACTH stimola la secrezione di mineralcorticoidi e androgeni, con conseguente aumento della produzione di DOXA e corticosterone che causa ipertensione arteriosa con o senza alcalosi. È possibile che l'aumento della produzione di questi steroidi surrenalici sia presente fino all'aumento del volume plasmatico, il che porta alla soppressione della secrezione di aldosterone e renina senza, in alcuni casi, lo sviluppo di ipertensione arteriosa.

L'aumentata secrezione di 8-androstenedione, DHEA e DHEA solfato causa segni di eccesso di androgeni. Nelle donne, questo si manifesta con un complesso di sintomi con lo sviluppo di acne-irsutismo, calvizie, dis- e opsomenorrea, anovulazione e infertilità. Negli uomini, disturbi della spermatogenesi e infertilità possono verificarsi a causa di un feedback alterato tra androgeni e FSH. Una sindrome da resistenza primaria al cortisolo è stata descritta in un bambino di 6 anni, manifestata da pubertà precoce isosessuale.

Un gran numero di pazienti presenta solo manifestazioni ormonali in assenza di segni clinici di sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi. Questi pazienti vengono individuati solo durante la visita con i familiari del probando. Pertanto, M. Karl et al. hanno descritto il caso di una donna di 26 anni con irsutismo, alopecia e dismenorrea con un livello basale di cortisolo di 1110-1290 nmol/l, senza ipertensione arteriosa e ipopotassiemia. Non era presente un quadro clinico di sindrome di Cushing. Il ritmo giornaliero del cortisolo era normale e i livelli di ACTH, 8-androstenedione e testosterone erano elevati. In risposta all'ipoglicemia insulinica, si è ottenuta una normale risposta di ACTH e cortisolo. L'ipercortisolemia è stata soppressa a 580 nmol/l assumendo 1 mg di desametasone. Nel padre e nei due fratelli, l'unico segno di sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi era l'ipercortisolemia.

Pertanto, la natura delle manifestazioni cliniche della sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi è in gran parte determinata dal grado di resistenza del recettore dei glucocorticoidi al cortisolo e dalla risposta all'ACTH, che stimola in misura maggiore o minore la steroidogenesi di mineralcorticoidi e androgeni. Inoltre, la sensibilità individuale agli ormoni gioca un ruolo, che può variare significativamente.

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Diagnostica della sindrome primaria di resistenza al recettore dei glucocorticoidi

La diagnosi di sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi è piuttosto difficile a causa dell'elevato polimorfismo delle manifestazioni cliniche e dell'assenza di un segno clinico cardinale della malattia. Pertanto, la diagnosi della sindrome è stata in gran parte casuale, poiché la natura della malattia implicava il coinvolgimento degli ormoni surrenalici nella sua genesi. Il più delle volte, la sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi può essere sospettata durante l'esame di pazienti con ipertensione arteriosa associata a ipokaliemia, nonché durante l'esame di pazienti di sesso femminile con segni di androgenemia.

La diagnosi è confermata da un aumento del contenuto di cortisolo e dei metaboliti mineralcorticoidi della steroidogenesi nel sangue (con un livello normale o ridotto di aldosterone) o di androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone o il suo solfato, androstenedione in combinazione con testosterone). Il sintomo principale è la presenza di ipercortisolemia nei parenti del probando. Un ritmo circadiano normale e l'effetto soppressivo del desametasone sul livello sierico di cortisolo e, se necessario, un test dell'insulina, una TC e una RM consentono di escludere altre malattie e condizioni che non sono accompagnate da manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing (sindrome da ACTH ectopica, che nel 60% dei casi non è accompagnata da sindrome di Cushing clinica, tumori della corteccia surrenale, resistenza dei recettori dei glucocorticoidi al cortisolo dovuta all'uso terapeutico del farmaco Ru 486).

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Trattamento della sindrome primaria di resistenza al recettore dei glucocorticoidi

Il trattamento della sindrome da resistenza primaria al recettore dei glucocorticoidi prevede la somministrazione giornaliera di una dose soppressiva di desametasone, che può variare da 1 a 3 mg a seconda della gravità della resistenza ai glucocorticoidi.

Il trattamento con desametasone contribuisce a normalizzare i livelli di ACTH, cortisolo libero sierico ed escreto quotidianamente, prevenendo una possibile iperplasia delle ghiandole surrenali e dell'ipofisi. Ridurre la secrezione di cortisolo e ACTH a livelli normali elimina l'eccessiva produzione di metaboliti mineralcorticoidi e androgeni, che si manifesta con l'eliminazione dell'ipertensione arteriosa e delle manifestazioni cliniche di iperandrogenismo.