Trombofilia: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La trombofilia è una condizione cronica dell'organismo, in cui per un lungo periodo (mesi, anni, per tutta la vita) si manifesta una tendenza alla formazione spontanea di trombi o alla loro diffusione incontrollata oltre la lesione. Generalmente, il termine "trombofilia" è inteso come una condizione geneticamente determinata, tuttavia esistono condizioni acquisite con una maggiore tendenza alla formazione di trombi. Pertanto, riteniamo razionale suddividere la trombofilia in congenita e acquisita.

Il ruolo principale dell'emostasi è quello di mantenere il sangue liquido nei vasi e creare un "tappo" emostatico che chiuda il difetto vascolare durante un trauma o un processo patologico, prevenendo la perdita di sangue. Il tappo emostatico non dovrebbe interferire con l'afflusso di sangue agli organi.

La formazione di trombi è un processo dinamico che coinvolge tre fattori principali: i componenti emostatici del sangue, lo stato della parete vascolare e la dinamica del flusso sanguigno (triade di Virchow). Normalmente, i componenti sono in equilibrio dinamico, il che contribuisce al mantenimento dell'equilibrio emostatico. La violazione di uno qualsiasi dei componenti della triade di Virchow può portare a un'alterazione dell'equilibrio emostatico, con conseguente formazione di trombi insufficiente o eccessiva. In caso di trombofilia, di norma, diversi componenti del sistema emostatico risultano compromessi ed è spesso impossibile isolare il disturbo principale.

È impossibile equiparare trombofilia, trombosi e tromboembolia, poiché la trombofilia definisce solo una possibilità potenziale, che non si realizza necessariamente sotto forma di trombosi.

La trombosi è una condizione patologica associata a un flusso sanguigno alterato e a ischemia d'organo dovuta alla chiusura del lume vascolare da parte di un trombo. La tromboembolia è l'ostruzione di un vaso arterioso da parte di un trombo che si è formato nei tratti sovrastanti del sistema circolatorio ed è penetrato nel vaso con il flusso sanguigno.

Lo sviluppo della trombosi è conseguenza dell'interazione di fattori che patogenezzano la formazione del trombo. La trombosi può essere arteriosa e venosa.

I trombi arteriosi e intracardiaci sono costituiti principalmente da piastrine connesse da ponti di fibrina: i trombi bianchi. I trombi arteriosi sono principalmente parietali. I fattori più importanti nella formazione di un trombo arterioso sono un'anomalia congenita o acquisita della parete vascolare e l'attivazione patologica delle piastrine. L'anomalia più comune è l'aterosclerosi. Sono inoltre possibili disturbi congeniti dello sviluppo vascolare, formazioni angiomatose, danno endoteliale infettivo e patologie iatrogene.

I trombi venosi contengono una quantità significativa di globuli rossi e fibrina; spesso ostruiscono completamente il lume del vaso. Il principale meccanismo di formazione dei trombi venosi è associato all'aumento della coagulabilità e alla stasi del sangue. Nell'infanzia, il cateterismo venoso per le infusioni è di fondamentale importanza.

La trombosi nei bambini è molto meno comune che negli adulti. Nei primi sei mesi di vita, la frequenza degli episodi trombotici è di 5,1 ogni 100.000 bambini all'anno, e dopo i 6 mesi varia da 0,7 a 1,9 ogni 100.000 bambini all'anno. La trombosi venosa nei bambini è circa 2 volte più comune della trombosi arteriosa.

I fattori patogenetici della formazione patologica di trombi possono essere congeniti e acquisiti. Tra i fattori congeniti, si distinguono quelli ereditari, solitamente associati a un'alterazione geneticamente determinata dell'attività di diverse proteine emostatiche o a un aumento della concentrazione nel sangue di sostanze ad attività protrombotica.

I fattori della trombofilia associati alle alterazioni dell'attività delle proteine dell'emostasi possono a loro volta essere suddivisi in diversi gruppi:

• diminuzione patologica dell'attività anticoagulante;
• aumento patologico dell'attività dei procoagulanti;
• polimorfismo dei procoagulanti, proteggendoli dagli effetti degli inibitori.

Il significato di ciascun gruppo di fattori non è lo stesso: se viene dimostrato il ruolo dei fattori della prima e della seconda categoria, allora i fattori della seconda categoria sono ovviamente meno significativi.

In questo gruppo di fattori possono rientrare anche diverse anomalie nello sviluppo dei vasi sanguigni, che aumentano significativamente il rischio di formazione patologica di trombi, ma che non possono essere classificate come ereditarie.

I fattori acquisiti sono molteplici. Nei bambini, raramente diventano l'unica causa di formazione patologica di trombi, ma spesso rappresentano la "goccia finale" che porta alla trombosi o all'embolia. Tra i fattori acquisiti nei bambini, i cateteri endovenosi occupano un posto di rilievo.

Fattori di rischio ereditari per la trombosi nei bambini:

• carenza di antitrombina III;
• carenza di proteina C;
• Carenza di Proteinina S;
• polimorfismo del gene del fattore V (fattore V Leiden);
• polimorfismo del gene della protrombina (sostituzione di singolo nucleotide G20210A);
• polimorfismo della glicoproteina IIIa del recettore piastrinico;
• disfibrinogenemia;
• iperlipoproteinemia;
• iperomocisteinemia (nei bambini, solitamente ereditaria);
• talassemia (trombosi della vena epatica post-splenectomia);
• anemia falciforme.

Fattori di rischio acquisiti per la trombosi nei bambini:

• cateterizzazione venosa, in particolare la presenza prolungata di un catetere in una vena;
• aumento della viscosità del sangue (policitemia, perdita di liquidi con diminuzione del volume sanguigno circolante);
• intervento chirurgico o infortunio;
• infezioni (HIV, varicella, tromboflebite purulenta);
• malattie autoimmuni (lupus anticoagulante, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, diabete mellito, malattia di Behçet, ecc.);
• sindrome nefrosica;
• malformazioni congenite del cuore e dei vasi sanguigni;
• malattie oncologiche;
• chemioterapia: asparaginasi (L-asparaginasi), prednisolone;
• malattia del fegato;
• Scopo dei concentrati di proteina C.

Fattori il cui ruolo nello sviluppo della trombosi non è chiaro:

• elevato livello di attività dei fattori della coagulazione del sangue VIII, XI, XII, fattore di von Willebrand, inibitore dell'attivatore del plasminogeno;
• carenza di fattori XII, cofattore II dell'eparina, plasminogeno, attivatori del plasminogeno, trombomodulina.

Un fattore importante da considerare nel rischio di formazione patologica di trombi è l'età del paziente. Nei bambini, il rischio di formazione di trombi è maggiore nel periodo neonatale. Si ritiene che i neonati abbiano un rischio maggiore di formazione di trombi a causa della bassa attività fibrinolitica degli anticoagulanti naturali (antitrombina III, proteine S e C (III, IIC)) e dell'attività relativamente elevata dei fattori VIII e del fattore di von Willebrand. Forse è più corretto parlare di una minore stabilità dell'equilibrio emostatico, associata a una concentrazione relativamente bassa di molte proteine emostatiche, che porta a una più facile insorgenza di disturbi trombotici o emorragici.

Il rischio di sviluppare complicazioni trombotiche aumenta nei neonati prematuri o con ritardo della crescita intrauterina.

Lo sviluppo della trombosi nell'infanzia richiede l'interazione di diversi fattori. In presenza di un fattore di rischio isolato, la trombosi si manifesta solitamente in età adulta. Tuttavia, nei pazienti con grave deficit di ATIII, IIC e ns, la trombosi spontanea o minimamente indotta può svilupparsi in età precoce.

Tra i fattori di rischio acquisiti per la trombosi, il cateterismo venoso centrale è al primo posto nei bambini di tutte le età. Questo fattore è presente nel 90% dei bambini con trombosi di età inferiore a un anno e nel 66% dei bambini con trombosi di età superiore a un anno. Inoltre, i bambini con trombosi estesa dovuta al cateterismo venoso centrale presentano un grave rischio di complicanze a lungo termine, inclusa la sindrome post-trombotica. Nella maggior parte dei casi, la trombosi associata all'installazione di cateteri si verifica nel sistema della vena cava superiore e nel cuore. Il sistema della vena cava inferiore può essere interessato dall'installazione di un catetere nella vena ombelicale.

Diagnostica di laboratorio della trombofilia

Le analisi di laboratorio per identificare i fattori patogenetici della trombosi devono essere eseguite immediatamente dopo la diagnosi, prima del trattamento. Il set di test raccomandato include: APTT, tempo di protrombina, fibrinogeno, fattori della coagulazione del sangue V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, studio della resistenza all'IIC attivato, attività di ATIII, IIC, ns, plasminogeno, D-dimeri, tempo di lisi del coagulo di euglobulina, test per la rilevazione dell'anticoagulante lupico (test con veleno di vipera di Russell), test di neutralizzazione su fosfolipidi o piastrine, studio dell'attività dei fattori in diluizioni seriali di plasma, test misti per determinare la natura dell'inibitore. Vengono determinate l'attività e la presenza dell'antigene attivatore del plasminogeno e dell'inibitore attivatore del plasminogeno-1. È necessario determinare il livello di omocisteina nel sangue, nonché il polimorfismo genetico del fattore V di Leiden, della metiltetraidrofolato reduttasi, della protrombina (sostituzione di singolo nucleotide G20210A).

Trattamento della trombofilia e della trombosi nei bambini

Attualmente, il problema del trattamento pediatrico non è stato sufficientemente studiato. È possibile che gli approcci terapeutici adottati negli adulti siano accettabili anche per i bambini più grandi. Tuttavia, esistono dati che suggeriscono differenze nelle reazioni di adulti e bambini (soprattutto di età inferiore ai 6 mesi) al trattamento anticoagulante e trombolitico. Nella prescrizione del trattamento, è necessario tenere conto delle caratteristiche del sistema emostatico legate all'età.

La strategia principale per la gestione dei bambini con trombosi è la prescrizione di eparina nella prima fase, seguita da un passaggio all'uso a lungo termine di anticoagulanti indiretti. Si raccomanda di eseguire il trattamento di mantenimento con anticoagulanti per almeno 3 mesi dopo la cessazione dell'azione dei fattori patogenetici della trombosi. In presenza di lievi fattori di trombofilia ereditaria, l'effetto degli anticoagulanti dovrebbe essere esteso a 6 mesi e, in caso di un rischio grave e persistente di trombosi ricorrente, gli anticoagulanti indiretti possono essere utilizzati per anni.

L'uso sostitutivo di C3II o concentrati di proteina C (IIC), AT III può essere effettuato per il trattamento di episodi trombotici associati a grave carenza di IIC, ns, AT III, per la prevenzione della trombosi quando è necessario un trattamento invasivo o quando si aggiungono ulteriori fattori di rischio per la trombosi (ad esempio, infezioni), soprattutto nei bambini piccoli. Nei neonati e nei bambini nei primi mesi di vita, il trattamento anticoagulante e trombolitico può essere inefficace a causa del basso livello di AT III e plasminogeno correlato all'età. In questo caso, è indicata l'infusione di C3II.

L'attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (alteplase) è utilizzato con successo nel trattamento trombolitico delle trombosi arteriose e venose. La combinazione di prourochinasi ed eparina sodica (eparina) è efficace e relativamente sicura nei bambini.

Altri anticoagulanti includono analoghi sintetici dell'irudina, che bloccano i siti attivi della trombina, incluso quello associato al fibrinogeno. Non influenzano l'APTT e non si legano alle piastrine, e raramente causano complicanze emorragiche. Esistono prove del loro uso efficace nei bambini.

Ankrod - previene la formazione di legami crociati di fibrina e ne facilita la scissione da parte della plasmina. Si è dimostrato efficace nella trombocitopenia indotta da eparina con trombosi. L'efficacia del farmaco nei bambini nel trattamento della trombofilia non è stata ancora studiata.