Malattie da prioni: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Le malattie da prioni sono un gruppo di malattie neurodegenerative caratterizzate da danno cerebrale progressivo e esito letale.

Codice ICD-10

A81.9. Infezioni virali lente del sistema nervoso centrale, non specificate.

Che cosa causa le malattie da prioni?

La causa delle malattie da prioni di uomini e animali è una proteina chiamata prione - un conformero (forma conformazionale) della proteina cellulare normale che si trova nel corpo di tutti i mammiferi e gli esseri umani. Nel corpo umano, il gene che codifica per la sintesi della proteina prionica cellulare è designato come PRNP. La proteina prionica "cellulare" non infettiva viene solitamente indicata come PrP ^s (l'indice "C" è la lettera iniziale della parola inglese cell -cell). La proteina prionica "cellulare" partecipa alla trasmissione di segnali fisiologici, interagendo con i componenti delle sinapsi, ovvero partecipa al funzionamento dei sistemi di segnalazione delle cellule, in particolare dei neuroni. L'emivita di PrP ^c è di 4-6 ore.

Per indicare la forma conformazionale della proteina prionica cellulare, che ha proprietà infettive, ^{viene utilizzata} la denominazione PrP ^Sc. L'infettività della proteina prionica è la prima lettera della più comune malattia da prione - scrapie - "Sc" (dallo scrapie inglese ). Le forme infette di prioni sono particelle proteiche a basso peso molecolare (peso molecolare 27-30 kDa), talvolta denominate PrP27-30. La lunghezza della loro catena polipeptidica è di 253-254 residui di amminoacidi.

L'accumulo della proteina prionica infettiva è causata dal contatto di due molecole - a partire proteine PrP ^con e proteina prionica infettiva PrP ^Sc. Nel processo di interazione con la normale proteina cellulare PrP ^{c, la} proteina infettiva induce cambiamenti strutturali (conformazionali) in essa e la trasforma in se stessa una proteina simile, irreversibilmente contagiosa. Pertanto, l'accumulo della proteina prionica infettiva non è un risultato di sintesi nelle molecole dell'organismo infetti PrP ^Sc, ed a causa di cambiamenti conformazionali sono già presenti nelle normali del corpo molecole PrP ^con. Il processo di accumulo della proteina infettiva del prione è simile a una valanga.

Se le cellule sono infettate con singole molecole infettive, il numero di molecole di PrP è ^Sc. Formato durante il giorno, raggiunge 500-1000, durante l'anno - fino a mezzo milione. Questo è incommensurabilmente più piccolo del tasso di moltiplicazione di batteri e virus (molti milioni di particelle in poche ore), il che spiega la lunga durata del periodo di incubazione delle malattie da prioni.

I prioni di diverse specie animali presentano gravi differenze nella struttura primaria. Poiché il prione infettivo avvia solo il processo di conversione di un normale omologo cellulare in PrPS, come risultato del processo infettivo, i prioni appaiono con una struttura primaria peculiare solo a questa specie. Sono state ottenute prove molecolari e biologiche sull'incrocio dei prioni delle barriere interspecie e sulla capacità di adattarsi a un nuovo ospite, cioè è stata dimostrata la possibilità di trasmettere l'agente eziologico delle infezioni da prioni dagli animali all'uomo.

Morfologia dei prioni

I prioni in cellule infette si trovano prevalentemente nella frazione microsomiale. Morfologicamente, i prioni nei tessuti corporei sono rappresentati da una forma polimerica (molecole aggregate della proteina prionica PrP27-30) e sembrano elementi a forma di bastoncelli (fibrille). In termini di proprietà ultrastrutturali e istochimiche, sono identiche all'amiloide, ma questo materiale simile all'amiloide non è infettivo, poiché solo le singole molecole di prioni possiedono proprietà infettive.

Proprietà fisico-chimiche dei prioni

I prioni sono caratterizzati da un livello insolitamente elevato di resistenza ai fattori chimici e fisici, atipico anche per le proteine termostabili. I prioni sono stabili a una temperatura di 90 ° C per 30 minuti e sono inattivati solo in autoclave per 30 minuti a 135 ° C. Le molecole infettive dei prioni sono idrofobe e hanno una pronunciata tendenza ad aggregarsi tra loro e con proteine e strutture cellulari. I prioni (PrP di ^{di Sc} ) sono resistenti ai seguenti reagenti e influenze fisiche: aldeidi, nucleasi, solventi organici, detergenti non ionici e ionici, radiazioni UV e radiazioni ionizzanti.

Patogenesi delle malattie da prioni

La riproduzione primaria dei prioni avviene nelle cellule dendritiche, nelle ghiandole linfatiche, nella milza e nel timo. PrP ^{Sc si} accumula nelle cellule, accumulandosi in vescicole citoplasmatiche. I prioni possono diffondersi attraverso il trasporto assonale, dalla milza attraverso il dotto linfatico toracico e più avanti lungo i tronchi nervosi, il cervello e il midollo spinale superiore sono interessati. Le differenze di stiramento si manifestano nella durata del periodo di incubazione, nella topografia delle strutture cerebrali interessate, nella specificità rispetto all'ospite.

Caratteristica della completa assenza di risposta immunitaria e risposta infiammatoria dell'organismo ospite alle infezioni, che predetermina la progressione cronica, progredendo senza remissione, il decorso della malattia.

I prioni inducono l'apoptosi delle cellule infette. Viene dimostrata la capacità delle molecole di PrP ^Sc di creare un blocco della replicazione del genoma mitocondriale e di causare la loro degenerazione. L'accumulo di PrP ^{di Sc} in strutture sinaptiche e la rottura associata di sinapsi possono servire come causa di difetti neurologici profonde e demenza. Nel piano morfologico si notano le caratteristiche comuni di tutte le malattie da prioni. A causa dell'effetto dannoso dei prioni si verifica vacuolizzazione e la morte dei neuroni nel cervello con conseguente sembra visivamente come una spugna (degenerazione spongiforme). Determinare macroscopicamente l'atrofia del cervello. Istologicamente rilevato degenerazione spongiforme, atrofia e perdita di cellule nervose, proliferazione di gliale (gliosi astrociti), perdita di fibre di sostanza bianca (leukospongiosis), placche amiloidi contenenti proteina prionica e l'assenza di reazioni infiammatorie. Malattie di questo gruppo sono diverse rapporto di intensità istopatologico spongiosi, amiloidosi e gliosi nel tessuto cerebrale, inoltre, ciascuna di queste malattie sono significative caratteristiche cliniche ed epidemiologiche. A differenza delle infezioni virali lente, non esiste un processo di demielinizzazione.

Quali sono i sintomi delle malattie da prioni?

La sindrome di Gerstmann-Streussler-Sheinker

Gerstmann sindrome Shtreusslera-Scheinker malattia - una malattia familiare rara che è considerato essere determinato geneticamente forme di encefalopatia spugnoso con una modalità autosomica dominante ereditaria (gene mutazione del PRNP). La malattia è registrata con una frequenza di 1 caso per 10 milioni di abitanti. Le manifestazioni cliniche della malattia sono registrate nella 3a o nella 4a decade di vita. In contrasto con la malattia di Creutzfeldt-Jakob, la demenza potrebbe non apparire. Le manifestazioni iniziali della malattia sono i disordini cerebellari. A seconda della posizione della mutazione in PRNP, i disordini cerebellari o extrapiramidali, la paralisi degli occhi o la sordità e la cecità possono dominare lo stadio espanso della malattia. La durata della malattia è di 4-5 anni.

Insonnia di morte familiare

Sinonimo: insonnia familiare fatale.

È stato descritto per la prima volta nel 1986. L'insonnia di morte familiare è una malattia rara ereditata da un tipo autosomico dominante. In questa malattia, una mutazione è registrata nel 178 ° codone, che è anche registrato in pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob. Quale malattia si svilupperà dipende da quale amminoacido si trova nella posizione 129: se la metionina, allora l'insonnia letale della famiglia si sviluppa, se in valina, si sviluppa la malattia di Creutzfeldt-Jakob. Viene descritta una famiglia in cui una mutazione è registrata nel settecentesimo codone. Nel 2003, sono state descritte 26 famiglie di famiglie italiane e italo-americane. La malattia può debuttare all'età di 25 anni a 71 anni e ha una durata variabile (da 6-13 mesi a 24-48 mesi). I principali sintomi della malattia: insonnia non vascolare, perdita di ritmi circadiani, disturbi motori e demenza. I primi sintomi includono disturbi vegetativi: cambiamenti di sudorazione e salivazione, stitichezza, ipertensione, tachicardia, tachipnea, a volte febbre. Le lesioni spongiose nella corteccia cerebrale sono rare, principalmente sono localizzate nei nuclei del talamo.

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Kuru

Codice ICD-10

A81.8. Altre infezioni virali lente del sistema nervoso centrale.

Sintomi di Kuru

Kuru è stata la prima malattia del gruppo prionico, la cui contagiosità è stata dimostrata dall'infezione sperimentale di scimmie con materiale biologico ottenuto dall'uomo. Il Kuru è un'infezione endemica e lenta che si verifica nella parte orientale dell'isola. Nuova Guinea. Per la prima volta la malattia è stata scoperta nel 1953, e in seguito descritto dal ricercatore americano D, Gajdusek nel 1957. La malattia è stata trovata nei popoli tribù Fore che hanno praticato personalizzato di cannibalismo rituale. I rappresentanti di queste tribù, compresi i bambini, erano soliti mangiare il cervello dei loro antenati senza trattamento termico. Quando la tradizione di cannibalismo sono stati aboliti dalla legge, l'incidenza è sceso drasticamente sull'isola, e alla fine dei casi di malattia XX secolo sono stati registrati solo in coloro che sono nati prima del 1956, quando ci fu un'abolizione formale del cannibalismo. La malattia può iniziare dai 5 ai 60 anni di età. Il periodo di incubazione è lungo, da 5 a 30 anni (in media 8,5 anni). Il sintomo clinico centrale di questa malattia è l'atassia cerebellare progressiva. Poi si uniscono alla disartria, al tremore della testa, alle risate incontrollate ("kuru" è tradotto come "ridendo" o "tremando di paura"). La malattia dura da 4 mesi a 3 anni. I pazienti muoiono per insufficienza respiratoria o broncopolmonite sullo sfondo di forte ipotensione muscolare e debolezza muscolare. La demenza si verifica solo nelle ultime fasi della malattia. L'EEG di solito non è cambiato. All'autopsia, viene identificata l'atrofia cerebellare, principalmente un verme. Microscopicamente, i maggiori cambiamenti sono localizzati anche nel cervelletto. Sono espressi nella perdita di neuroni, leosi e placche amiloidi. Nella corteccia cerebrale, i cambiamenti sono rappresentati dalla spongiosi debolmente espressa della neuroglia.

Classificazione delle malattie da prioni

Una persona ha 4 varianti nosologiche delle malattie da prioni:

• Malattia di Creutzfeldt-Jakob (forme sporadiche, familiari e infettive) - variante iatrogena e nuova:
• la sindrome di Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• insonnia di morte familiare;
• vuoto.

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Come vengono diagnosticate le malattie da prioni?

La diagnosi delle malattie da prioni non è stata sviluppata.

EEG. È stato dimostrato che il 60-80% dei pazienti con malattia di Creutzfeldt-Jakob rivelano 0.5-2.0 due sistemi trifase Hz generalizzata, ricorrenti con la frequenza di 1 al secondo (EEG caratteristiche sono simili in altre patologie cerebrali). Tuttavia, il risultato negativo dell'EEG non può servire come base per la cancellazione della diagnosi di malattia di Creutzfeldt-Jakob.

La risonanza magnetica ha un basso significato diagnostico, poiché l'80% dei soggetti registra segnali non specifici. Tuttavia, la risonanza magnetica rivela l'atrofia del cervello, la cui gravità è aggravata con il progredire della malattia.

Indagine sul liquido cerebrospinale. È possibile un test per la presenza di una proteina neurospecifica 14-3-3. Questo studio mediante ELISA o Western blotting dimostra una buona sensibilità e specificità in casi sporadici di malattia di Creutzfeldt-Jakob sia nella fase iniziale che in quella tardiva della malattia. Con forme familiari e malattia iatrogena di Creutzfeldt-Jakob questo metodo è meno informativo (specificità circa il 50%).

Esame del sangue È possibile identificare i prioni con il metodo dell'immuno-blotting nei linfociti periferici.

Studi genetici molecolari. Allo stato attuale, sono stati sviluppati metodi di immunoblotting con l'uso di anticorpi monoclonali (MCA-15B3), che consentono di riconoscere PrP ^Sc e PrP ^s.

Vengono utilizzati metodi PCR che consentono il sequenziamento del genoma umano e la localizzazione di mutazioni nel gene PRNP.

Indagine su materiale autoptico. Identificare la spongiosi di stato (forme di vacuolizzazione del tessuto nervoso), i segni di amiloidosi cerebrale, la formazione di placche amiloidi caratteristiche.

Metodi biologici di diagnosi Topi transgenici recanti il gene codifica normale PrP umano, sono raccomandati dall'OMS per testare l'attività infettiva di materiali che sono inclini alla contaminazione da prioni.

Diagnosi differenziale delle malattie da prioni

La diagnosi differenziale delle malattie da prioni, inclusa la malattia di Creutzfeldt-Jakob, viene eseguita con tutte le malattie, una delle manifestazioni della quale è la demenza: morbo di Alzheimer, vasculite, neurosifilide. Meningite da streptococco, encefalite erpetica, mioclono-epilessia, morbo di Parkinson, ecc.

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Trattamento delle malattie da prioni

Il trattamento delle malattie da prioni non è stato sviluppato.

I pazienti con manifestazioni cliniche sono disabilitati. Le malattie da prioni hanno una prognosi sfavorevole, la malattia finisce in un risultato letale.

Come prevenire le malattie da prioni?

Metodi di disinfezione, raccomandati nella pratica ospedaliera e finalizzati a inattivare i prioni

Per quanto riguarda i prioni, l'efficacia del metodo di inattivazione può essere considerata provata solo dopo il trattamento del materiale infetto con agenti inattivanti, seguita dall'infezione di animali da laboratorio intracerebrali con questo campione trattato. Poiché non vi è ancora consenso sulla durata massima del periodo di incubazione, non è ancora possibile giudicare l'assenza di attività infettiva residua del campione trattato con inattivatori. Attualmente non esiste un metodo legalmente accettato per la titolazione dell'attività infettiva da prioni.

L'OMS, nella fase attuale, raccomanda tre tipi di trattamento di strumenti medici non monouso:

• elaborazione fisica: sterilizzazione in autoclave a 134-138 ° C per 18 minuti;
• trattamento chimico: immersione in soluzione NaOH 1 N per 1 ora a 20 ° C;
• trattamento chimico: immergere in una soluzione di candeggina al 2,5-12,5% per 1 ora a 20 ° C.

Un certo rischio è l'elaborazione di campioni patogeni anatomici, quindi il personale di laboratorio è strettamente tenuto a bruciare qualsiasi strumento unico insieme ai campioni del materiale in esame.

I materiali usati associati al trattamento di un paziente con malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) o un paziente a rischio di contrarre la malattia di Creutzfeldt-Jakob, vengono immediatamente bruciati.

In caso di sospetto di malattia di Creutzfeldt-Jakob, il paziente deve essere messo in quarantena per le apparecchiature endoscopiche. Per qualsiasi taglio o foratura della pelle di un operatore sanitario durante le manipolazioni mediche, si consiglia a un paziente con malattia di Creutzfeldt-Jakob di trattare la ferita dell'operatore sanitario con candeggina (concentrazione del 12,5%) per 5-10 minuti dopo un accurato lavaggio. In caso di contatto con il materiale infetto, è necessario un lavaggio oculare accurato ea lungo termine con acqua o una soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Le malattie da prioni non possono essere prevenute con urgenza, cioè non si sviluppa la prevenzione di emergenza della contaminazione del personale.