Acondroplasia

Esistono molte malattie rare di natura congenita e una di queste è una violazione della crescita ossea: l'acondroplasia, che porta a una bassa statura sproporzionata pronunciata.

Nella sezione sulle anomalie dello sviluppo dell'ICD-10, il codice per questo tipo di displasia osteocondrale ereditaria con difetti nella crescita delle ossa tubulari e della colonna vertebrale è Q77.4 [1]

Epidemiologia

Le statistiche di vari studi sulla prevalenza dell'acondroplasia sono ambigue. Alcuni sostengono che questa anomalia si verifica in un neonato su 10mila, altri - in uno su 26-28mila, e altri ancora - 4-15 casi su 100mila. [2]

Ci sono anche informazioni che quando il padre ha più di 50 anni, l'incidenza di acondroplasia nei bambini è un caso su 1875 neonati.

Le cause acondroplasie

La causa dell'acondroplasia risiede nella violazione dell'osteogenesi, in particolare, uno dei tipi di ossificazione intrauterina della diafisi delle ossa tubulari dello scheletro - ossificazione intracartilaginea (endocondrale), durante la quale si verifica una modifica della cartilagine nel tessuto osseo. Per i dettagli vedere -  Sviluppo e crescita delle ossa

La violazione dell'ossificazione delle ossa lunghe, cioè l'acondroplasia fetale, si verifica a causa di mutazioni nel gene delle tirosin chinasi di membrana - il recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3 sul cromosoma 4p16.3), che influenza la crescita e la differenziazione delle cellule. La presenza di mutazioni FGFR3 è associata a instabilità genetica e cambiamenti nel numero di cromosomi (aneuploidia).

Il bambino riceve l'acondroplasia come tratto autosomico dominante, cioè riceve una copia del gene mutante (che è dominante) e un gene normale su una coppia di cromosomi non sessuali (autosomici). Pertanto, il tipo di ereditarietà di questo difetto è autosomica dominante e l'anomalia può manifestarsi nel 50% della prole quando viene incrociata la combinazione di alleli di un dato gene (genotipo).

Inoltre, le mutazioni possono essere sporadiche e, come dimostra la pratica, nell'80% dei casi, i bambini con acondroplasia nascono da genitori di altezza normale.

Fattori di rischio

I principali fattori di rischio per la nascita di bambini con acondroplasia sono ereditari. Se uno dei genitori ha questo difetto, la probabilità di avere un figlio malato è stimata al 50%; in presenza di questa anomalia in entrambi i genitori - anche il 50%, ma con un rischio del 25% di acondroplasia omozigote, che porta alla morte prima della nascita o nella prima infanzia.

Con l'età del padre (più vicina ai 40 anni e oltre), aumenta il rischio di una nuova mutazione (mutazione de novo) del gene FGFR3.

Patogenesi

Spiegando la patogenesi dell'acondroplasia, gli esperti sottolineano l'importanza della proteina transmembrana tirosina protein chinasi (codificata dal gene FGFR3) nella regolazione della divisione, differenziazione e apoptosi delle cellule nel tessuto cartilagineo delle piastre di crescita - condrociti, così come il normale sviluppo dello scheletro - osteogenesi e mineralizzazione ossea.

Durante lo sviluppo embrionale, in presenza di una mutazione genetica, i recettori del fattore di crescita 3 dei fibroblasti diventano più attivi. Il rafforzamento delle loro funzioni interrompe la trasmissione dei segnali cellulari e l'interazione della parte extracellulare di questa proteina con i fattori di crescita dei fibroblasti polipeptidici (FGF). Di conseguenza, si verifica un fallimento: lo stadio di proliferazione delle cellule del tessuto cartilagineo si accorcia e la loro differenziazione inizia prima del tempo prescritto. Tutto ciò porta a una formazione e una fusione improprie delle ossa del cranio e della displasia scheletrica - una diminuzione delle ossa lunghe, che è accompagnata da una bassa statura pronunciata o nanismo.

E due terzi dei casi di nanismo sono associati proprio all'acondroplasia.

Sintomi acondroplasie

Una crescita ossea anormale causa sintomi clinici di acondroplasia come:

• bassa statura pronunciata (nanismo sproporzionato) con un'altezza media degli adulti di 123-134 cm; 
• accorciamento degli arti inferiori e superiori prossimali con una dimensione del tronco relativamente normale;
• dita delle mani e dei piedi accorciate;
• testa ingrandita (macro o megalocefalia); [3]
• caratteristiche facciali specifiche sotto forma di fronte sporgente e ipoplasia della parte centrale del viso - un ponte depresso del naso.
• stretta giunzione craniocervicale. Alcuni bambini affetti da acondroplasia muoiono nel primo anno di vita per complicazioni associate alla giunzione craniocervicale; Gli studi sulla popolazione dimostrano che questo rischio di morte in eccesso può raggiungere il 7,5% senza valutazione e intervento. [4]
• La disfunzione dell'orecchio medio è spesso un problema [5]e, se non adeguatamente trattata, può provocare una perdita dell'udito conduttiva di gravità sufficiente da interferire con lo sviluppo del linguaggio. Più della metà dei bambini avrà bisogno di un tubo di equalizzazione della pressione. [6] Complessivamente, circa il 40% delle persone con acondroplasia presenta una perdita dell'udito funzionalmente significativa. Anche lo sviluppo del linguaggio espressivo è spesso ritardato, sebbene la forza dell'associazione tra perdita dell'udito e problemi di linguaggio espressivo sia discutibile.
• la curvatura delle gambe è molto comune nei pazienti con acondroplasia. Più del 90% degli adulti non trattati presenta un certo grado di inchino. [7] Il culto è in realtà una deformità complessa che risulta da una combinazione di inclinazione laterale, torsione tibiale interna e instabilità dinamica del ginocchio. [8]

I neonati con acondroplasia sono caratterizzati da ipotonia muscolare, grazie alla quale in seguito iniziano ad apprendere le abilità di movimento e di deambulazione. L'intelligenza e le capacità cognitive non sono influenzate da questa disabilità dello sviluppo. [9], [10]

Conseguenze e complicazioni

Per questo tipo di displasia osteocondrale ereditaria, sono caratteristiche le seguenti complicazioni e conseguenze:

• infezioni ricorrenti all'orecchio;
• apnea ostruttiva del sonno;
• idrocefalo;
• malocclusione e denti contorti:
• deformità delle gambe (varo o valgo) con un cambiamento nell'andatura;
• lordosi ipertrofica  della colonna lombare  o sua curvatura (cifosi toracolombare o scoliosi lombare) - con dolore alla schiena quando si cammina;
• dolore alle articolazioni (dovuto al posizionamento improprio delle ossa o alla compressione delle radici nervose);
• stenosi spinale e compressione del midollo spinale; Il disturbo medico più comune nell'età adulta è la stenosi spinale sintomatica che coinvolge L1-L4. I sintomi vanno da claudicatio indotta da esercizio fisico intermittente e reversibile a compromissione grave e irreversibile della funzione delle gambe e continenza urinaria. [11] Zoppia e stenosi possono causare sintomi sia sensoriali (intorpidimento, dolore, sensazione di pesantezza) che motori (debolezza, inciampo, resistenza limitata quando si cammina). La zoppia vascolare deriva dal gonfiore dei vasi sanguigni dopo essere stati in piedi e camminare ed è completamente reversibile con il riposo. La stenosi spinale è una lesione reale del midollo spinale o della radice nervosa da parte dell'osso stenotico del canale spinale ei sintomi sono irreversibili. I sintomi localizzati in un dermatomo specifico possono derivare dalla stenosi di specifiche aperture delle radici nervose.
• riduzione della regione toracica con limitazione della crescita dei polmoni e diminuzione della loro funzione (sotto forma di grave mancanza di respiro). Durante l'infanzia, un piccolo gruppo di persone con acondroplasia ha problemi polmonari restrittivi. Il seno piccolo e la maggiore compliance del torace si combinano per provocare una diminuzione del volume polmonare e una malattia polmonare restrittiva  [12]

Altri problemi ortopedici

• Debolezza delle articolazioni. La maggior parte delle articolazioni è ipermobile durante l'infanzia. In generale, questo ha un impatto minimo, ad eccezione dell'instabilità del ginocchio in alcune persone.
• Menisco laterale discoide. Questa anomalia strutturale recentemente identificata può portare a dolore cronico al ginocchio in alcune persone. [13]
• Artrite. L'attivazione costitutiva di FGFR-3, come nell'acondroplasia, può proteggere dallo sviluppo dell'artrite. [14]
• L'acanthosis nigricans si verifica in circa il 10% delle persone con acondroplasia. [15]In questa popolazione, ciò non riflette iperinsulinemia o neoplasia maligna.

L'acondroplasia omozigote, causata da varianti patogene bialleliche del nucleotide 1138 di FGFR3, è una malattia grave con alterazioni radiologiche qualitativamente diverse da quelle dell'acondroplasia. La morte precoce si verifica a seguito di insufficienza respiratoria dovuta a un piccolo torace e deficit neurologici dovuti a stenosi cervicomidollare [Hall 1988].

Diagnostica acondroplasie

Nella maggior parte dei pazienti, l'acondroplasia viene diagnosticata sulla base di segni clinici caratteristici e reperti radiografici. Nei neonati o in assenza di determinati sintomi, il test genetico - un test del cariotipo - viene utilizzato per fare una diagnosi accurata  . [16]

Quando si esegue la  diagnostica prenatale  utilizzando la genetica molecolare, è possibile eseguire test sul campione di liquido amniotico (amniotico) o di villi coriali.

Segni di acondroplasia  all'ecografia fetale  - accorciamento degli arti e caratteristiche facciali tipiche - vengono visualizzati dopo 22 settimane di gravidanza.

La diagnostica strumentale include anche una radiografia dello scheletro o  un'ecografia delle ossa . E la radiografia conferma la diagnosi su dati come un cranio grande con uno stretto forame occipitale e una base relativamente piccola; ossa tubolari corte e costole accorciate; corpi vertebrali corti e appiattiti; canale spinale ristretto, dimensioni ridotte delle ali iliache.

Diagnosi differenziale

È richiesta la diagnosi differenziale con  nanismo ipofisario (nanismo) , displasia spondiloepifisaria congenita e diastrofica, ipocondroplasia, sindromi di Shereshevsky-Turner e Noonan, pseudoacondroplasia. Quindi, la differenza tra pseudoacondroplasia e acondroplasia è che nei pazienti con nanismo con pseudoacondroplasia, le dimensioni della testa e le caratteristiche del viso sono normali.

Trattamento acondroplasie

Le raccomandazioni per il monitoraggio della salute dei bambini con acondroplasia sono state stabilite dal Comitato genetico dell'American Academy of Pediatrics. Queste raccomandazioni servono come guida e non sostituiscono il processo decisionale individuale. Una recente recensione [Pauli & Botto 2020] include anche la guida di una guida. Esistono cliniche specializzate per il trattamento della displasia scheletrica; le loro raccomandazioni possono differire leggermente da queste raccomandazioni generali.

Le raccomandazioni includono (ma non sono limitate a) quanto segue.

Idrocefalo. Se compaiono segni o sintomi di aumento della pressione intracranica (ad esempio, crescita accelerata della testa, fontanella costantemente sporgente, un notevole aumento della sporgenza delle vene superficiali sul viso, irritabilità, vomito, alterazioni della vista, mal di testa), un rinvio a un il neurochirurgo è necessario.

L'eziologia presunta dell'idrocefalo nell'acondroplasia è l'aumento della pressione venosa intracranica a causa della stenosi del forame giugulare. Pertanto, lo shunt ventricolo-peritoneale era il trattamento standard. Tuttavia, la terza ventricolostomia endoscopica può essere utile in alcune persone,  [17]il che implica che altri meccanismi, come il blocco delle uscite ventricolari a causa della stenosi craniocervicale, possono essere utili. [18]

Restringimento della giunzione craniocervicale. I migliori predittori della necessità di decompressione suboccipitale sono:

• Iperreflessia o clono degli arti inferiori
• Ipopnea centrale alla polisonnografia
• Riduzione delle dimensioni del forame magno, determinata dalla tomografia computerizzata della giunzione craniocervicale e confrontata con le norme per i bambini con acondroplasia. [19]
• Segni di compressione del midollo spinale e / o anomalie del segnale ponderato T 2; è stato recentemente suggerito come un altro fattore da considerare quando si decide di lavorare. 

Se ci sono chiari segni di compressione sintomatica, contattare urgentemente un neurochirurgo pediatrico per un intervento di decompressione. [20]

Apnea ostruttiva del sonno. Il trattamento può includere quanto segue:

• Adenotonsillectomia
• Pressione positiva delle vie aeree
• Tracheotomia in casi estremi
• Ridurre il peso

Questi interventi possono portare a un miglioramento dei disturbi del sonno e ad un miglioramento della funzione neurologica. [21]

Nei rari casi in cui l'ostruzione è abbastanza grave da giustificare una tracheotomia, è stato utilizzato un intervento chirurgico per far avanzare la metà del viso per alleviare l'ostruzione delle vie aeree superiori. [22]

Disfunzione dell'orecchio medio. Se necessario, deve essere intrapreso un trattamento aggressivo delle frequenti infezioni dell'orecchio medio, del fluido persistente nell'orecchio medio e della conseguente perdita dell'udito. I tubi a lunga durata d'azione sono consigliati perché sono spesso necessari fino a sette o otto anni di età. [23]

Se sorgono problemi a qualsiasi età, si consiglia di applicare metodi di trattamento appropriati.

Bassa statura. Numerosi studi hanno valutato la terapia con ormone della crescita (GH) come possibile trattamento per l'acondroplasia breve. [24]

In generale, queste e altre serie mostrano un'accelerazione iniziale della crescita, ma il suo effetto diminuisce nel tempo.

In media, puoi aspettarti un aumento dell'altezza di un adulto di soli 3 cm circa. 

L'allungamento esteso degli arti utilizzando varie tecniche rimane un'opzione per alcuni. Puoi aumentare la tua altezza fino a 30-35 cm  [25] Le complicazioni sono frequenti e possono essere gravi.

Mentre alcuni sostengono l'esecuzione di queste procedure già dai sei agli otto anni di età, molti pediatri, genetisti clinici ed esperti di etica sostengono di posticipare tale intervento fino a quando il giovane non può partecipare a una decisione informata.

Almeno in Nord America, solo una piccola percentuale di individui affetti sceglie di sottoporsi ad allungamento esteso degli arti. Il Comitato consultivo medico di Little People of America ha rilasciato una dichiarazione riguardante l'uso dell'allungamento esteso degli arti.

Obesità. Le misure per prevenire l'obesità dovrebbero iniziare nella prima infanzia. I trattamenti standard per l'obesità dovrebbero essere efficaci nelle persone con acondroplasia, sebbene il fabbisogno calorico sia inferiore. [26]

Per monitorare i progressi, è necessario utilizzare griglie di peso standard e peso per altezza specifiche per l'acondroplasia. È importante notare che queste curve non sono curve peso-altezza ideali; sono stati ottenuti da migliaia di punti dati da persone con acondroplasia.

Gli standard dell'indice di massa corporea (BMI) sono stati sviluppati per i bambini di età pari o inferiore a 16 anni. [27]L'IMC non è standardizzato per gli adulti con acondroplasia; il confronto con le curve BMI per l'altezza media darà risultati errati. [28]

Deformazione del varo. Il follow-up ortopedico annuale è raccomandato da un medico esperto di acondroplasia o da un chirurgo ortopedico. Criteri chirurgici pubblicati. [29]

La presenza di flessione sintomatica progressiva richiede il rinvio a un podologo. La deformità del varo stesso senza sintomi di solito non richiede correzione chirurgica. Possono essere selezionati vari interventi (p. Es., Crescita guidata utilizzando otto placche, osteotomia in valgo e osteotomia di derotazione). Non ci sono studi controllati che confrontino i risultati delle opzioni di trattamento.

Cifosi. I neonati con acondroplasia spesso sviluppano cifosi flessibile. È disponibile un protocollo per aiutare a prevenire lo sviluppo di cifosi angolare fissa, che include evitare passeggini con schienale flessibile, altalene e trasporto. Consiglio contro la seduta senza sostegno; applica sempre la contropressione quando tieni in braccio il tuo bambino.

• La cifosi migliora o scompare nella maggior parte dei bambini dopo l'ortografia e la deambulazione. [30]
• Nei bambini che non hanno una remissione spontanea dopo aver aumentato la forza del busto e iniziato a camminare, la fissazione è generalmente sufficiente per prevenire il persistere della cifosi toracolombare. [31]
• Se la cifosi grave persiste, può essere necessario un intervento chirurgico alla colonna vertebrale per prevenire complicazioni neurologiche. [32]

Stenosi spinale. Se si sviluppano segni e / o sintomi gravi di stenosi spinale, è necessario un rinvio urgente a uno specialista chirurgico.

Di solito si consiglia la laminectomia ampia e ampia. La rilevanza della procedura dipende dal livello (p. Es., Toracico o lombare) e dal grado di stenosi. I pazienti hanno avuto esiti migliori e una migliore funzionalità rispetto a quelli precedentemente sottoposti a intervento chirurgico dopo l'insorgenza dei sintomi [33]

Immunizzazione. Nulla sull'acondroplasia esclude tutte le vaccinazioni di routine. Dato l'aumento del rischio respiratorio, i vaccini DTaP, pneumococcici e influenzali sono particolarmente importanti.

Bisogni adattivi. A causa della piccola crescita, sono necessari cambiamenti ambientali. A scuola, questo può includere sgabelli, interruttori della luce abbassati, servizi igienici di altezza adeguata o altri mezzi di accesso, banchi più bassi e poggiagambe davanti alle sedie. Tutti i bambini dovrebbero essere in grado di lasciare l'edificio da soli in caso di emergenza. Mani piccole e legamenti deboli possono rendere difficili le capacità motorie fini. Adattamenti appropriati includono l'uso di tastiere più piccole, pennini più pesanti e superfici di scrittura più lisce. La maggior parte dei bambini deve avere un IEP o 504.

Le estensioni del pedale sono quasi sempre necessarie per la guida. Potrebbero essere necessarie anche modifiche all'area di lavoro come scrivanie inferiori, tastiere più piccole, gradini e accesso ai servizi igienici.

Socializzazione. A causa della bassa statura molto evidente associata all'acondroplasia, i malati e le loro famiglie possono avere difficoltà a socializzare e adattarsi alla scuola.

I gruppi di supporto come Little People of America, Inc. (LPA) possono aiutare le famiglie ad affrontare questi problemi attraverso il supporto tra pari, esempi e programmi di consapevolezza sociale.

Informazioni su occupazione, istruzione, diritti delle persone con disabilità, adozione di bambini bassi, problemi medici, abbigliamento adeguato, sistemazioni adattive e genitorialità sono disponibili attraverso la newsletter nazionale, seminari e laboratori.

Non ci sono farmaci, così come agenti non medicinali, che possono curare questa malformazione congenita.

Il trattamento fisioterapico più comunemente utilizzato; può anche richiedere un trattamento per l'idrocefalo (innesto di bypass o ventricolostomia endoscopica), obesità,  [34]apnea notturna,  [35]infezione dell'orecchio medio o stenosi spinale.

In alcune cliniche, dopo che il bambino ha compiuto 5-7 anni, intraprendono un trattamento chirurgico: allungando le ossa della parte inferiore della gamba, delle cosce e persino dell'omero o correggendo le deformità - utilizzando operazioni e dispositivi ortopedici speciali - in tre o quattro fasi, con una durata di ciascuno fino a 6-12 mesi...

Terapia di fase di ricerca

L'introduzione di un analogo del peptide natriuretico di tipo C è in fase di sperimentazione clinica. I primi risultati hanno mostrato che era ben tollerato e ha comportato un aumento del tasso di crescita rispetto al basale nei bambini con acondroplasia ( sito di prova ). [36]Il peptide natriuretico di tipo C coniugato è attualmente in fase di sperimentazione clinica ( сайт испытанийsito di sperimentazione )  [37]Altre considerazioni includono l'inibizione della tirosin chinasi [38], la meclizina [39]e l'esca FGFR3 umana ricombinante solubile. [40]

Cerca clinictrials.gov negli Stati Uniti e nel Registro delle sperimentazioni cliniche dell'UE in Europa per informazioni sulle sperimentazioni cliniche per un'ampia gamma di malattie e condizioni.

Prevenzione

L'unica misura preventiva è la  diagnosi prenatale delle malattie congenite . [41], [42]

Previsione

Quanto tempo vivono le persone con acondroplasia? L'aspettativa di vita media è di circa 10 anni in meno.

Poiché i cambiamenti patologici nel tessuto osseo e nelle articolazioni portano alla limitazione della cura di sé e del movimento, i bambini con questa diagnosi ricevono lo status di disabili. A lungo termine, la maggior parte dei pazienti ha una prognosi normale, ma con l'età aumenta il rischio di malattie cardiache. [43]