La splenomegalia è quasi sempre secondaria ad altre patologie, di cui esistono numerose, così come molteplici sono i possibili modi per classificarle. Le malattie mieloproliferative e linfoproliferative, le malattie da accumulo (ad esempio, la malattia di Gaucher) e le malattie del tessuto connettivo sono le cause più comuni di splenomegalia nei climi temperati, mentre le malattie infettive (ad esempio, malaria, kala-azar) predominano ai tropici.