La splenomegalia è quasi sempre secondaria ad altre malattie, che sono moltissime, così come possibili modi per classificarle. Myeloproliferative e malattie linfoproliferative, malattie da accumulo (ad esempio, la malattia di Gaucher) e del tessuto connettivo sono le cause più frequenti di splenomegalia in climi temperati, mentre le infezioni (per esempio, malaria, kala-azar) predominano nei tropici.