Disturbo del metabolismo delle cromoproteine: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Le alterazioni del metabolismo delle cromoproteine interessano sia i pigmenti esogeni che quelli endogeni. I pigmenti endogeni (cromoproteine) si dividono in tre tipi: emoglobinogenici, proteinogenici e lipidogenici. Le alterazioni consistono in una diminuzione o un aumento della quantità di pigmenti formati in condizioni normali, o nella comparsa di pigmenti formati in condizioni patologiche.

Si distingue tra disturbi della pigmentazione locali e generali, primari, per lo più determinati geneticamente, e secondari, associati a vari processi patologici.

Le pigmentazioni emoglobinogeniche si sviluppano a causa della comparsa di derivati dell'emoglobina nei tessuti. L'emoglobina è composta dalla proteina globina e da una parte prostetica, l'eme, basata su un anello protoporfirinico legato al ferro. La degradazione fisiologica degli eritrociti e dell'emoglobina nei fagociti mononucleati produce pigmenti: ferritina, emosiderina e bilirubina.

La ferritina è una proteina del ferro contenente fino al 23% di ferro legato alle proteine. Normalmente, la ferritina si trova in grandi quantità nel fegato, nella milza, nel midollo osseo e nei linfonodi, dove il suo metabolismo è associato alla sintesi di emosiderina, emoglobina e citocromi. In condizioni patologiche, la quantità di ferritina nei tessuti può aumentare, ad esempio in caso di emosiderosi.

L'emosiderina si forma dalla degradazione dell'eme ed è un polimero della ferritina. È un idrossido di ferro colloidale associato a proteine, mucopolisaccaridi e lipidi cellulari. L'emosiderina si forma sempre intracellularmente nei sideroblasti, cellule mesenchimali, nei cui siderosomi vengono sintetizzati i granuli di emosiderina. Quando l'emosiderina si trova nella sostanza intercellulare, viene fagocitata dai siderofagi. La presenza di emosiderina nei tessuti viene determinata utilizzando la reazione di Perls. In base ai risultati di questa reazione, l'emosiderina può essere distinta dall'emomelanina, dalla melanina e dalla lipofuscina. In condizioni patologiche, si osserva un'eccessiva formazione di emosiderina (emosiderosi). L'emosiderosi generalizzata si sviluppa con la distruzione intravascolare dei globuli rossi (emolisi intravascolare), con malattie degli organi emopoietici, intossicazioni e alcune infezioni (influenza, antrace, peste). L'emosiderosi locale si verifica con la distruzione extravascolare dei globuli rossi (emolisi extravascolare), ad esempio nei focolai di emorragie piccole e grandi.

A livello cutaneo, l'emosiderosi si osserva abbastanza spesso (in caso di capillaropatia cronica, insufficienza venosa cronica, ecc.). Clinicamente, è caratterizzata dalla comparsa di emorragie puntiformi, pigmentazione e, più raramente, teleangectasie, principalmente sugli arti inferiori.

L'emocromatosi può essere primaria (idiopatica) e secondaria. Le alterazioni hanno molto in comune con l'emosiderosi. L'emocromatosi primaria è una thesaurismosi, ereditata principalmente con modalità autosomica recessiva, causata da un difetto negli enzimi che assicurano l'assorbimento del ferro nell'intestino tenue. L'aumentato assorbimento del ferro alimentare porta al suo accumulo in grandi quantità in vari organi e tessuti. La classica triade sintomatica comprende pigmentazione cutanea, cirrosi epatica e diabete mellito. È indicata la possibilità di un danno cardiaco predominante. La pelle ha un colorito bronzeo, dovuto a un aumento della quantità di melanina, con pigmentazione più pronunciata sulle parti esposte del corpo. Lo stesso quadro si può osservare nell'emocromatosi secondaria. Istologicamente, si nota un aumento del contenuto di melanina nelle cellule dello strato basale dell'epidermide e nel derma, con deposizione di emosiderina negli elementi perivascolari e intorno alle ghiandole sudoripare.

Le porfirine sono precursori dell'eme dell'emoglobina e non contengono ferro. Sono presenti in piccole quantità nell'organismo (nelle urine, nel sangue e nei tessuti) e hanno la capacità di aumentare la sensibilità dell'organismo alla luce. Quando il metabolismo delle porfirine viene alterato, si verificano porfirie, caratterizzate da un aumento della quantità di porfirine nel sangue, nelle urine e nelle feci, nonché da un forte aumento della sensibilità della pelle ai raggi ultravioletti.

LC Harber e S. Bickar (1981) distinguono le forme eritropoietiche ed epatiche di porfiria. Tra le forme eritropoietiche, vi sono la porfiria eritropoietica congenita di Ponter e la protoporfiria eritropoietica, mentre tra le forme epatiche vi sono la porfiria cutanea tardiva, la porfiria mista, la coproporfiria ereditaria e anche la porfiria acuta intermittente, che si manifesta senza alterazioni cutanee.

La porfiria eritropoietica congenita di Gunther è una forma molto rara di porfiria, ereditata con modalità autosomica recessiva, causata da un difetto dell'uroporfirinogeno III-co-sintasi, che porta a un'eccessiva formazione di uroporfirinogeno I. È caratterizzata da un'elevata sensibilità alla luce associata all'azione fotodinamica delle porfirine. Subito dopo la nascita, compaiono eritema e vescicole sotto l'influenza della luce solare. Infezioni e ulcerazioni nelle lesioni portano a gravi deformazioni del viso e delle mani, con alterazioni simili alla sclerodermia. Sono spesso presenti ipertricosi, eversione delle palpebre e cheratite. I denti sono di colore rossastro.

L'esame istologico della pelle rivela vesciche sottoepidermiche e depositi fluorescenti possono essere osservati nelle sostanze fibrose.

La protoporfiria eritropoietica è meno grave, è ereditaria e autosomica dominante ed è causata da un difetto dell'enzima ferrochelatasi, che porta all'accumulo di protoporfirina nel midollo osseo, negli eritrociti, nel plasma sanguigno, nel fegato e nella pelle. La malattia si manifesta nella prima infanzia o nella prima infanzia, quando l'esposizione alla luce provoca sensazione di bruciore, formicolio, dolore, eritema principalmente su viso e mani, edema grave, porpora, vescicolazione e, meno comunemente, vescicole. Col tempo, la pelle diventa densa, di colore bruno-rossastro e compaiono alterazioni cicatriziali. Può verificarsi disfunzione epatica, incluso uno scompenso grave a rapida progressione.

L'esame istologico della cute rivela un ispessimento dell'epidermide e nel derma, soprattutto nella sua porzione superiore, si osserva la deposizione di masse omogenee, eosinofile, PAS-positive e diastasi-resistenti che circondano i vasi a forma di manicotti e di espansioni a fiasco delle papille dermiche. Numerosi vasi con lumi stretti appaiono come ampi filamenti omogenei. Sostanze mucoidi sono rilevabili nelle loro pareti e nelle sezioni sottoepidermiche. Sono presenti depositi lipidici, mucopolisaccaridi neutri e glicosamminoglicani.

La microscopia elettronica ha rivelato che i cordoni ialini sono costituiti da membrane basali vascolari a più file e da materiale fibrillare fine in cui si possono distinguere singole fibrille di collagene. La ricerca di FG Schnait et al. (1975) ha dimostrato che l'endotelio vascolare è principalmente danneggiato, fino alla distruzione degli endoteliociti, e nelle aree perivascolari sono presenti eritrociti e detriti cellulari, che partecipano alla sintesi di ialino.

La porfiria cutanea tarda è una forma di porfiria solitamente non ereditaria, causata principalmente da danno epatico con conseguente interruzione del metabolismo delle porfirine. Il difetto primario è il deficit di uroporfirinogeno III decarbossilasi, ma si manifesta sotto l'influenza di fattori sfavorevoli, principalmente epatotossici (alcol, piombo, metalli pesanti, arsenico, ecc.). Sono stati segnalati casi di porfiria cutanea tarda in pazienti con insufficienza renale sottoposti a emodialisi, dopo l'uso prolungato di estrogeni, tetracicline, antidiabetici, farmaci antitubercolari e sulfamidici. Talvolta questa condizione si osserva nel cancro al fegato. Gli esami di laboratorio mostrano un aumento dell'escrezione di uroporfirine e (in misura minore) di coproporfirine nelle urine. Gli uomini di età compresa tra 40 e 60 anni sono più spesso colpiti. I principali sintomi clinici sono la formazione di vesciche e cicatrici dopo insolazione o traumi. Spesso si osserva ipertricosi. Possono essere presenti iperpigmentazione e alterazioni simili alla sclerodermia. È stata descritta una combinazione di manifestazioni simili alla sclerodermia e sclerovitiligine con lesioni oculari. Le vescicole sono solitamente tese, il loro contenuto è sieroso, raramente sieroso-emorragico. Le vescicole che si aprono vengono rapidamente ricoperte da croste sierose-emorragiche, dopo il cui rigetto rimangono cicatrici superficiali. Cisti epidermiche sotto forma di piccoli noduli bianchi si formano spesso sul dorso delle mani. La presenza di aree di iperpigmentazione e depigmentazione conferisce alla pelle un aspetto maculato.

La porfiria mista è caratterizzata da sintomi generali (crisi addominali, disturbi neuropsichiatrici) simili a quelli della porfiria acuta intermittente, e le manifestazioni cutanee sono identiche a quelle della porfiria cutanea tarda. La malattia è ereditaria con modalità autosomica dominante. Il difetto primario è una diminuzione dell'attività dell'enzima protoporfirinogeno ossidasi. Sono evidenti alterazioni strutturali della ferrochelatasi. Durante gli attacchi, la quantità di copro- e uroporfirina, acido 5-aminolevulinico e porfobilinogeno aumenta nelle urine, i peptidi X-porfirina sono presenti nelle urine e nelle feci, il che ha valore diagnostico, e le proto- e coproporfirine sono presenti nelle feci. Gli attacchi sono provocati da infezioni, farmaci, in particolare barbiturici, sulfamidici, griseofulvina, tranquillanti ed estrogeni.

La coproporfiria ereditaria presenta un quadro clinico simile, differendo nel difetto primario (deficit di coproporfirinogeno ossidasi) e nell'escrezione della coproporfirina nelle urine e nelle feci.

Nella porfiria epatoeritropoietica, una condizione molto rara, gli indici di laboratorio dei disturbi del metabolismo delle porfirine sono simili a quelli osservati nella porfiria cutanea tarda, ma si osserva un aumento del livello di protoporfirina negli eritrociti. La causa del disturbo del metabolismo delle porfirine non è ancora stata determinata. EN Edler et al. (1981) hanno riscontrato una diminuzione dell'attività dell'uroporfirinogeno decarbossilasi e hanno suggerito che i pazienti con porfiria epatoeritropoietica siano omozigoti per il gene che causa la porfiria cutanea tarda allo stato eterozigote. Clinicamente, si manifesta con fotosensibilità nella prima infanzia, eruzioni cutanee vescicolari, cicatrici con mutilazioni, ipertricosi e alterazioni scrotodermaformi e discromie persistenti. Spesso si osservano danni epatici e anemia.

La patomorfologia cutanea in tutti i tipi di porfiria è caratterizzata dalla comparsa di vescicole sottoepidermiche. L'infiltrato sotto la vescicola è costituito principalmente da fibroblasti scarsamente differenziati. Nel derma sono presenti depositi ialini, simili nell'aspetto a quelli del milio colloidale. Nella porfiria eritropoietica congenita, l'ialino di Gunther viene rilevato nella parte superiore del derma e nelle pareti capillari ispessite, e nella protoporfiria eritropoietica - attorno ai capillari del terzo superiore del derma. Istochimicamente, nella porfiria cutanea tardiva, vengono rilevate sostanze PAS-positive resistenti alla diastasi nelle pareti dei vasi sanguigni e immunoglobuline, principalmente IgG, vengono rilevate con il metodo dell'immunofluorescenza. La microscopia elettronica ha rivelato una reduplicazione della membrana basale dei vasi e la presenza di masse di delicata sostanza fibrillare attorno ad essi. Sulla base di ciò, gli autori sono giunti alla conclusione che le alterazioni primarie nella porfiria cutanea tardiva si sviluppano nei vasi capillari delle papille dermiche. Oltre al danno epatico causato da sostanze esogene, anche i disturbi del sistema immunitario svolgono un ruolo nell'istogenesi della porfiria cutanea tardiva.

Cambiamenti cutanei dovuti a disturbi metabolici degli amminoacidi si osservano nella pellagra, nell'ocronosi (alcaptonuria), nella fenilchetonuria e nell'ipertirosinazemia.

La pellagra si sviluppa a causa di una carenza di acido nicotinico e del suo precursore, l'amminoacido triptofano, di origine endogena o esogena (fame prolungata o cattiva alimentazione con eccesso di carboidrati, malattie gastrointestinali croniche, uso prolungato di farmaci, in particolare antagonisti delle vitamine PP e B6). Si manifesta come una sindrome caratterizzata da dermatite, diarrea e demenza. Le alterazioni cutanee sono solitamente il sintomo più precoce, mentre disturbi gastrointestinali e disturbi mentali compaiono con un decorso più grave della malattia. Le alterazioni cutanee sono più pronunciate sulle parti esposte del corpo. Sono principalmente colpiti il dorso delle mani, i polsi, gli avambracci, il viso e la regione occipitale del collo, dove compare un eritema nettamente limitato, a volte si formano vesciche, successivamente la pelle si ispessisce, si ispessisce e si pigmenta.

Nei pazienti con sindrome di Hartnup, un disturbo geneticamente determinato del metabolismo del triptofano, ereditato con modalità autosomica recessiva, si osservano fenomeni pellagoidi. Oltre alle alterazioni cutanee, si osservano aminoaciduria, stomatite, glossite, diarrea, atassia cerebellare e, meno comunemente, patologie oculari (nistagmo, diplopia, ecc.) e disturbi mentali.

Patomorfologia. Nelle lesioni recenti, è presente un infiltrato infiammatorio nella parte superiore del derma, talvolta accompagnato dalla comparsa di vescicole sottoepidermiche. Nelle lesioni di vecchia data, si osservano acantosi moderata, ipercheratosi e paracheratosi focale. La quantità di melanina nelle cellule epidermiche è aumentata. In alcuni casi, si possono osservare ialinosi e fibrosi del derma profondo. Nella fase finale del processo, l'ipercheratosi e l'iperpigmentazione si indeboliscono, l'epidermide si atrofizza e si sviluppa fibrosi nel derma.

L'ocronosi (alcaptonuria) è una malattia ereditaria autosomica recessiva che si sviluppa a causa di un difetto dell'ossidasi dell'acido omogentisinico, che causa l'accumulo dei suoi metaboliti in vari organi e tessuti (cartilagine articolare, orecchie, naso, legamenti, tendini, sclera). Clinicamente, si osserva iperpigmentazione, più pronunciata sul viso, nelle ascelle e nella sclera, oltre a danni progressivi principalmente alle grandi articolazioni e alla colonna vertebrale.

Patomorfologia. Ampi depositi extracellulari di pigmento giallo-marrone si trovano nel derma, così come nei macrofagi, negli endoteliociti, nella membrana basale e nelle ghiandole sudoripare. Si osservano alterazioni significative nelle fibre di collagene a seguito dell'inibizione della lisil ossidasi da parte dell'acido omogentisico.

La fenilchetonuria è causata da un'insufficiente attività della fenilalanina-4-idrossilasi, che blocca la conversione della fenilalanina in tirosina; le principali alterazioni sono una diminuzione della pigmentazione di pelle, capelli e iride. Possono essere presenti alterazioni eczematose e sclerali, nonché dermatite atipica. La manifestazione più grave della malattia è il ritardo mentale. Le alterazioni istologiche della pelle corrispondono a quelle cliniche.

La tirosinemia di tipo II (sindrome di Richner-Hanhart) è ereditaria con modalità autosomica recessiva. La malattia è causata da un deficit di tirosina aminotransferasi epatica. I sintomi principali sono cheratosi superficiali palmoplantari limitate, cheratite e talvolta ritardo mentale. W. Zaeski et al. (1973) hanno osservato ipercheratosi epidermolitica limitata.

I pigmenti proteinogenici includono melanina, adrenocromo e pigmento delle cellule enterocromaffini. Il pigmento più comune, soprattutto nella pelle, è la melanina. È sintetizzata dalla tirosina ad opera della tirosinasi. La melanina è sintetizzata nei melanociti della pelle, della retina, dei follicoli piliferi e della pia madre. Un'alterazione della melanogenesi porta a un'eccessiva formazione di melanina o a una significativa diminuzione del suo contenuto o alla sua completa scomparsa: depigmentazione.

I pigmenti lipidogenici (lipopigmenti) sono un gruppo di pigmenti grasso-proteici. Includono lipofuscina, emofusiina, ceroidi e lipocromi. Tuttavia, poiché tutti questi pigmenti hanno le stesse proprietà fisiche e chimiche, sono considerati varianti di un unico pigmento: la lipofuscina.

La lipofuscina è una glicoproteina in cui predominano i grassi, in particolare i fosfolipidi. La microscopia elettronica ha rivelato che la lipofuscina è costituita da granuli di particelle elettroniche circondati da una membrana a tre contorni che contiene strutture simili alla mielina e molecole di ferritina. La lipofuscina viene sintetizzata nella cellula vicino al nucleo, dove si formano i granuli primari del propigmento, che poi entrano nell'area del complesso del Golgi. Questi granuli si spostano verso le parti periferiche del citoplasma cellulare e vengono assorbiti dai lisosomi, in cui si forma la lipofuscina matura. La lipofuscina nella pelle compare più spesso con l'invecchiamento: è rilevata nei fibroblasti, nei macrofagi, nei vasi, nelle formazioni nervose e in quasi tutte le cellule epidermiche.

Nei fibroblasti, la lipofuscina ha una struttura unica. È costituita da granuli densi e goccioline di grasso, tra le quali si possono osservare strette formazioni tubulari, che probabilmente rappresentano cisterne del reticolo endoplasmatico. La loro forma e dimensione sono variabili e il loro numero aumenta con l'età. Alcuni autori associano la formazione di granuli di lipofuscina al coinvolgimento dei lisosomi in questo processo. La lipofuscina si accumula nelle cellule durante un grave esaurimento dell'organismo (cachessia) e nella vecchiaia (lipofuscinosi acquisita).

Le lipofuscinosi ereditarie includono le lipofuscinosi neuronali - thesaurismosi.

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