Febbri emorragiche virali

Le febbri emorragiche virali sono un gruppo di particolari malattie infettive focali naturali, registrate in tutti i continenti del mondo, eccetto l'Australia.

Le malattie sono caratterizzate da danni specifici al sistema emostatico (collegamenti vascolari, piastrinici e plasmatici) di una persona, patologie multiorgano con sviluppo di gravi sindromi emorragiche e da intossicazione e elevata mortalità.

Epidemiologia delle febbri emorragiche virali

La maggior parte delle febbri emorragiche virali è trasmessa da artropodi (zanzare, moscerini, zecche) e sono infezioni da arbovirus. Tuttavia, è possibile anche la trasmissione diretta da persona a persona (virus Lassa, Sabii, Congo-Crimea, Marburg, Ebola). Anche le secrezioni animali (roditori) sono importanti nella diffusione delle febbri emorragiche virali (Lassa, Hantavirus). I roditori (ratti, topi) con portatori asintomatici svolgono spesso un ruolo speciale nel mantenimento dell'infezione in natura. È possibile che la circolazione del virus in condizioni selvatiche rimanga intatta in scimmie e primati (febbre gialla, dengue). Il serbatoio naturale della malattia non è sempre individuato ( virusEbola, Marburg, Sabii ).

Rischio di trasmissione di febbri emorragiche virali attraverso il contatto diretto da persona a persona

Arenavirus: virus Junin, Machupo, Guanarito, Sabia

Virus	Malattia	Trasmissione da uomo a uomo
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavirus Lassa	Febbre emorragica di Lassa	SÌ
		I casi nosocomiali sono rari.
Febbri emorragiche sudamericane (argentina, boliviana, venezuelana, brasiliana)	Sì, raramente
	I casi nosocomiali sono rari.
BUNYAVIRIDAE
Febbre della Rift Valley da flebovirus	Febbre emorragica della Rift Valley	NO
Nairovirus Crimea-Congo	Febbre emorragica Crimea-Congo	Solitamente casi nosocomiali
Hantavirus: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seoul e altri	Febbre emorragica con sindrome renale	NO
Hantavirus Sin Nombre e altri	Sindrome polmonare da hantavirus	NO
FILOVIRIDAE
Filovirus: Marburg, Ebola	Marburg ed Ebola GL	Sì, nel 5-25% dei casi
FLAVIVIRIDI
Febbre gialla da flavivirus	Febbre gialla	NO
Flavivirus Dengue	Dengue e Dengue GL	NO
Flavivirus Omsk febbre emorragica	Febbre emorragica di Omsk	NO
Flavivirus: malattia della foresta di Kyasanur, febbre emorragica di Alkhurma	Malattia della foresta di Kyasanur e febbre emorragica di Alkhurma	NO

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Quali sono le cause delle febbri emorragiche virali?

Le febbri emorragiche virali sono causate da virus a RNA appartenenti a quattro diverse famiglie: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae e Flaviviridae. Attualmente, questo gruppo comprende circa 20 virus. Data la gravità delle febbri emorragiche virali e la loro capacità di diffondersi rapidamente, in conformità con le Norme Sanitarie Internazionali (OMS, 2005), sono classificate come malattie infettive pericolose per l'uomo e particolarmente pericolose. In molte febbri emorragiche virali, sussiste un rischio significativo di trasmissione dell'infezione attraverso il contatto diretto con il paziente, che può verificarsi, in particolare, nella diffusione di malattie in ambito ospedaliero. Gli agenti causali delle febbri emorragiche virali sono considerati potenziali agenti di bioterrorismo.

Patogenesi delle febbri emorragiche virali

La patogenesi delle febbri emorragiche virali rimane ad oggi poco compresa. Allo stesso tempo, sono state stabilite somiglianze nei principali aspetti patogenetici e clinici di queste malattie, il che ha permesso di raggrupparle in un unico gruppo, nonostante i patogeni appartengano a diverse famiglie di virus a RNA. Nello studio dei processi patologici associati ai patogeni delle febbri emorragiche virali, vengono utilizzati modelli sperimentali (scimmie, ratti); le osservazioni cliniche sui pazienti sono scarse.

Tutti i virus che causano febbri emorragiche sono caratterizzati da danni a varie cellule e tessuti del corpo del paziente. Di particolare importanza è la capacità dei virus di danneggiare le cellule immunocompetenti che svolgono un ruolo fondamentale nell'immunità anti-infettiva, a seguito della quale i pazienti sviluppano grave immunosoppressione e elevata viremia. L'immunosoppressione e la viremia più gravi si osservano nei pazienti con decorso fatale della malattia, con sviluppo di shock tossico fulminante, nella cui patogenesi svolgono un ruolo principale le citochine proinfiammatorie. Anche bassi titoli di anticorpi specifici sono associati all'immunosoppressione nelle febbri emorragiche virali, soprattutto nelle fasi iniziali delle malattie gravi.

Come molti virus contenenti RNA, gli agenti causali delle febbri emorragiche presentano numerosi fattori di patogenicità che ne assicurano l'adesione, l'invasione e la replicazione in diverse cellule. Un importante aspetto patogenetico dell'introduzione dei virus in diverse cellule del corpo umano è la presenza di diverse molecole sulla superficie di queste cellule (integrine, lectine, glicoproteine, ecc.), che svolgono il ruolo di recettori di superficie specifici. I virus si replicano nei monociti, nei macrofagi, nelle cellule dendritiche, nelle cellule endoteliali, negli epatociti e nelle cellule della corteccia surrenale. Studi sperimentali su scimmie infettate dal virus Ebola hanno dimostrato che il patogeno colpisce principalmente monociti, macrofagi e cellule dendritiche nelle fasi iniziali; allo stesso tempo, le cellule endoteliali vengono colpite in una fase successiva. Allo stesso tempo, il danno precoce all'endotelio è caratteristico delle febbri emorragiche da hantavirus, sebbene si ritenga che ciò sia dovuto a danni indiretti causati dai virus. Gli aspetti immunologici della replicazione delle febbri emorragiche virali nel corpo umano sono attualmente solo in fase di studio.

I meccanismi del danno endoteliale nelle febbri emorragiche virali rimangono poco compresi e dibattuti. Sono stati identificati due meccanismi: danno immunomediato (azione di immunocomplessi, componenti del sistema del complemento, citochine) e danno diretto (citotossico) all'endotelio a seguito della replicazione virale. Il ridotto stato funzionale dell'endotelio nelle febbri emorragiche virali contribuisce allo sviluppo di un'ampia gamma di lesioni, dall'aumento della permeabilità vascolare all'emorragia massiva. Nella febbre da Ebola, è stato dimostrato sperimentalmente che il danno endoteliale è principalmente associato a reazioni immunopatologiche e che la replicazione virale nell'endotelio si registra solo nelle fasi avanzate del processo infettivo. Allo stesso tempo, nella febbre di Lassa, è stato riscontrato che la replicazione virale nell'endotelio si verifica nelle fasi più precoci della malattia, ma senza un danno cellulare strutturale pronunciato.

Oltre ai tessuti linfoidi del corpo umano, che contengono un gran numero di macrofagi, importanti bersagli per i danni causati dai virus della febbre emorragica sono le cellule del fegato, dei reni e delle ghiandole surrenali. Nello sviluppo di febbri emorragiche virali nelle scimmie in condizioni sperimentali, sono stati rilevati vari gradi di danno epatico, ma queste lesioni sono raramente fatali. Un'eccezione è la febbre gialla, in cui il danno epatico rappresenta un importante aspetto patogenetico della malattia. La febbre gialla è caratterizzata da una correlazione diretta tra i livelli sierici di ALT e AST e il grado di danno epatico, che ha un significato prognostico in questa malattia. Tutte le febbri emorragiche virali sono caratterizzate da una riduzione della funzione di sintesi proteica del fegato, che si manifesta con una diminuzione dei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione, contribuendo allo sviluppo della sindrome emorragica. Inoltre, la ridotta sintesi di albumina porta a una diminuzione della pressione osmotica del plasma, con conseguente sviluppo di edema periferico, che è particolarmente caratteristico della febbre di Lassa.

Il danno renale è associato principalmente allo sviluppo di edema sieroso-emorragico della sostanza interstiziale delle piramidi, necrosi tubulare e, di conseguenza, allo sviluppo di insufficienza renale acuta.

Il danno alle cellule della corteccia surrenale è accompagnato dallo sviluppo di ipotensione, iponatriemia e ipovolemia. La ridotta funzionalità della corteccia surrenale gioca un ruolo importante nello sviluppo di shock tossico nei pazienti con febbre emorragica virale.

Studi sperimentali hanno dimostrato che le febbri emorragiche virali sono caratterizzate dallo sviluppo di processi necrotici nella milza e nei linfonodi con fenomeni di reazione infiammatoria tissutale minimamente espressi. Di conseguenza, la maggior parte delle febbri emorragiche virali è caratterizzata da una linfopenia in rapida progressione (nelle febbri emorragiche da hantavirus, più spesso linfocitosi). Nonostante lo sviluppo di una linfopenia significativa, è stata riscontrata una minima replicazione virale nei linfociti. In un esperimento con febbri emorragiche da Ebola, Marburg e Argentina, è stato dimostrato che la linfopenia è associata principalmente a un'apoptosi pronunciata dei linfociti dovuta a una significativa sintesi di TNF, ossido nitrico e citochine proinfiammatorie. Esistono pochi dati sullo sviluppo di neutrofilia con uno spostamento di banda nella fase iniziale della febbre emorragica virale.

I virus della febbre emorragica negli esseri umani e nei primati inducono l'espressione di molteplici mediatori infiammatori e antinfiammatori, tra cui interferoni, interleuchine (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, nonché ossido nitrico e specie reattive dell'ossigeno. Studi in vitro su diverse cellule umane hanno dimostrato che i virus della febbre emorragica stimolano il rilascio di numerosi mediatori regolatori. Un'elevata espressione di mediatori biologicamente attivi nel sangue porta a squilibrio immunologico e alla progressione della malattia. È stata stabilita una relazione diretta tra il livello di citochine (IL-Ib, 6, TNF-α) e la gravità delle febbri emorragiche virali.

Negli ultimi anni, è stato dimostrato il ruolo importante dell'ossido nitrico nella genesi dei processi patologici nelle febbri emorragiche virali. L'aumentata sintesi di ossido nitrico porta, da un lato, all'attivazione dell'apoptosi del tessuto linfoide e, dall'altro, allo sviluppo di una marcata dilatazione del letto microcircolatorio con ipotensione arteriosa, che svolge un ruolo importante nello sviluppo dei meccanismi patogenetici dello shock tossico.

Il ruolo degli interferoni di vario tipo nella patogenesi delle febbri emorragiche virali non è stato ancora completamente studiato. In molte febbri emorragiche virali, si osservano elevati livelli di interferone di tipo 1 e 2 nel sangue dei pazienti.

Le alterazioni del sistema emostatico sono caratterizzate dallo sviluppo di una sindrome emorragica: sanguinamento, presenza di petecchie sulla pelle e sulle mucose. Allo stesso tempo, la massiccia perdita di sangue nelle febbri emorragiche virali è rara, ma anche in questi casi la riduzione del volume ematico non è la principale causa di morte. Le eruzioni cutanee emorragiche, come manifestazione di danni al letto microcircolatorio, sono solitamente localizzate alle ascelle, all'inguine, al torace e al viso, come si osserva più spesso nelle febbri da Ebola e Marburg. Tutte le febbri emorragiche virali sono caratterizzate dallo sviluppo di microemorragie in molti organi interni.

La trombocitopenia è un sintomo comune in molte febbri emorragiche virali (meno pronunciata nella febbre di Lassa); allo stesso tempo, in tutte le febbri si osserva una forte diminuzione dell'attività funzionale delle piastrine. Ciò è associato a una marcata inibizione della sintesi dei megacariociti, precursori delle piastrine. A causa della diminuzione del numero di piastrine e della loro attività funzionale, lo stato funzionale dell'endotelio risulta significativamente compromesso, il che aggrava lo sviluppo della sindrome emorragica.

La questione della genesi dello sviluppo della sindrome DIC nelle febbri emorragiche virali non è stata ancora risolta. La maggior parte dei ricercatori considera i disturbi del sistema emostatico nelle febbri emorragiche virali come uno squilibrio nell'attivazione dei sistemi di coagulazione e anticoagulazione. Molti marcatori della sindrome DIC sono presenti nel siero: aumento dei livelli di fibrinogeno, fibrina e prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP), D-dimeri, attivatori della fibrinolisi plasmatica, riduzione della proteina C, alterazioni del tempo parziale di trombina attivato (APTT). Lo sviluppo della sindrome DIC nei pazienti con febbre emorragica virale, particolarmente frequente nelle sindromi da Ebola, Marburg, Crimea-Congo, Rift Valley, febbre argentina e hantavirus, è un segno estremamente sfavorevole.

Sintomi delle febbri emorragiche virali

Il periodo di incubazione della febbre emorragica virale varia da 4 a 21 giorni, più spesso da 4 a 7 giorni. I sintomi della febbre emorragica virale sono caratterizzati da:

1. esordio acuto della malattia, febbre febbrile, gravi sintomi di intossicazione (mal di testa, mialgia, dolori articolari), spesso dolori addominali, possibile diarrea;
2. segni di danno all'endotelio vascolare (rete postcapillare) con comparsa di rash emorragico sulla pelle e sulle mucose, sviluppo di emorragie (gastrointestinali, polmonari, uterine, ecc.), sindrome DIC;
3. frequente sviluppo di insufficienza epatica e renale con necrosi focale e massiva nel tessuto epatico e renale (necrosi tubulare), patologia multiorgano - danni caratteristici ai polmoni e ad altri organi (miocardite, encefalite, ecc.);
4. trombocitopenia, leucopenia (meno spesso leucocitosi), emoconcentrazione, ipoalbuminemia, aumento di AST, ALT, albuminuria;
5. possibilità di sviluppare forme latenti e decorso subclinico della malattia con sieroconversione pronunciata in tutte le febbri emorragiche virali.

Diagnosi delle febbri emorragiche virali

La diagnosi di laboratorio della febbre emorragica virale si basa sulla determinazione di anticorpi specifici (anti-IgM e IgG) mediante ELISA e sulla determinazione dell'RNA virale specifico mediante PCR; gli studi virologici sono eseguiti meno frequentemente. Nei casi diagnostici complessi con esito fatale, non confermati dai risultati degli studi sierologici, il virus può essere isolato dal materiale autoptico. Allo stesso tempo, è opportuno tenere presente che, in caso di mancato rispetto delle misure di sicurezza, lavorare con materiale infetto può causare successivi casi di febbre emorragica virale in laboratorio e in ospedale.

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Trattamento delle febbri emorragiche virali

Il trattamento patogenetico della febbre emorragica virale, mirato alla disintossicazione, alla reidratazione e alla correzione della sindrome emorragica, è il trattamento principale nella maggior parte dei casi di febbre emorragica virale. Il trattamento antivirale della febbre emorragica virale con ribavirina è efficace nelle febbri emorragiche virali causate solo da alcuni virus delle famiglie Arenaviridae e Bunyaviridae.

Come si prevengono le febbri emorragiche virali?

Sono richieste le seguenti misure: ricovero urgente del paziente in un ambiente speciale a pressione atmosferica ridotta, isolamento dei campioni di materiale biologico infetto da lui prelevati, tempestiva comunicazione alle autorità sanitarie del caso di malattia. L'assistenza al paziente e il lavoro con materiale infetto vengono effettuati nel rigoroso rispetto delle precauzioni universali individuali per il personale. Tutto il personale è inoltre soggetto a isolamento. Alcune febbri emorragiche virali (febbre gialla, Congo-Crimea, ecc.) possono essere prevenute con l'ausilio di un'eventuale vaccinazione profilattica specifica del personale medico.

In caso di contatto con un paziente a una distanza inferiore a 1 metro, il personale medico lavora indossando indumenti speciali con occhiali e guanti, e utilizza anche respiratori ad aria compressa in caso di vomito, diarrea, tosse o sanguinamento del paziente. Le escrezioni del paziente vengono trattate e non scaricate nella rete fognaria generale fino a 6 settimane di convalescenza o fino all'ottenimento di risultati negativi dei test di laboratorio per sospetta febbre emorragica virale. La biancheria usata viene bruciata o trattata in autoclave (senza collegamento alla rete fognaria generale).