Ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata

Si verifica a seguito di un'insufficiente stimolazione della funzione ovarica da parte degli ormoni gonadotropi (GH) dell'ipofisi. Una secrezione ridotta o inadeguata di GH da parte dell'ipofisi può essere osservata quando le sue gonadotropine sono danneggiate o quando la stimolazione delle gonadotropine da parte dell'ormone luteinizzante dell'ipotalamo è ridotta, ovvero l'ipofunzione ovarica secondaria può essere di origine ipofisaria, ipotalamica e, più spesso, mista - ipotalamo-ipofisaria. Una riduzione della funzione gonadotropa del sistema ipotalamo-ipofisario (HPS) può essere primaria o dipendente, ovvero insorgere sullo sfondo di altre patologie endocrine e non endocrine.

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Le cause dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata

Con la diminuzione primaria della funzione gonadotropa dell'HGS, si forma un complesso di sintomi clinici, chiamato ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata (IHGO). La frequenza di questa patologia è bassa. Le donne giovani sono più spesso colpite.

Causa e patogenesi dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata. L'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata può essere congenita o acquisita. I.G. Dzenis ed E.A. Bogdanova hanno evidenziato un ruolo significativo dei fattori ereditari. Analizzando gli alberi genealogici e i dati anamnestici precoci, è emerso che nelle ragazze con varie forme di ipogonadismo, nel 76,9% dei casi, le madri soffrivano di disturbi dell'apparato riproduttivo; gli stessi disturbi sono stati osservati con elevata frequenza nei parenti di secondo-terzo grado sia da parte materna che paterna.

Una diminuzione del livello di LH può essere associata a un disturbo nella regolazione delle catecolamine nel sistema nervoso centrale. GP Koreneva ritiene che nei pazienti con bassa escrezione di LH, ma con aumentata secrezione di dopamina, si possa ipotizzare la presenza di un disturbo primario a livello delle cellule neurosecretorie dell'ipotalamo, che non rispondono a stimoli dopaminergici sufficienti, oppure di un disturbo a livello dell'ipofisi.

Il ruolo dell'inibina nella patogenesi delle forme centrali di ipofunzione ovarica non è stato ancora completamente studiato. Le inibine sono peptidi isolati dal liquido follicolare e dalle cellule della granulosa, che inibiscono la sintesi e la secrezione di FSH a livello ipofisario e la secrezione di luliberina a livello ipotalamico.

La cromatina sessuale nelle pazienti con ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata è positiva, cariotipo 46/XX.

Anatomia patologica dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata. L'ipofunzione ipogonadotropa secondaria è caratterizzata dalla presenza di ovaie correttamente formate con un numero normale di follicoli primordiali, che, se si sviluppano, raggiungono solo lo stadio di piccole forme in via di maturazione con 1-2 file di cellule della granulosa. La formazione di follicoli cistici, che vanno rapidamente incontro ad atresia, è estremamente rara. Corpi gialli e bianchi di solito non vengono rilevati. Nel tessuto interstiziale della corteccia si verifica una diminuzione del numero di elementi cellulari. Tutte queste caratteristiche portano a ipoplasia ovarica. In caso di deficit prevalentemente di LH, l'ipoplasia si manifesta in misura minore rispetto all'insufficienza di entrambi i geni ovarici; in essi si riscontrano follicoli cistici e atresici.

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Sintomi dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata

Sintomi di ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata. I disturbi lamentati dalle pazienti sono limitati ad amenorrea primaria o secondaria con conseguente infertilità. Di solito non si osservano vampate di calore. Non si rilevano anomalie somatiche. Le pazienti sono di statura media o alta. Corporatura femminile, raramente con proporzioni eunucoidi.

Durante una visita ginecologica, i genitali esterni presentano una struttura normale, a volte con segni di ipoplasia. L'utero e le ovaie sono di dimensioni ridotte, il che è confermato da metodi di ricerca oggettivi (pneumopelvigrafia, ecografia). I caratteri sessuali secondari sono ben sviluppati, l'ipoplasia delle ghiandole mammarie è raramente osservata. Il peso corporeo è generalmente normale.

Le caratteristiche del decorso della malattia sono determinate principalmente dal momento di interruzione della funzione gonadotropa e dal grado di diminuzione del GG. Nella variante prepuberale della sindrome da ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata, i sintomi dell'ipogonadismo sono più pronunciati, fino all'eunucoidismo, all'assenza di sviluppo dei caratteri sessuali secondari e all'osteoporosi. Nella manifestazione tardiva della malattia, i sintomi clinici, di norma, sono debolmente espressi. Allo stesso tempo, sia il grado di ipoestrogenismo che il grado di diminuzione del livello di GG sono meno pronunciati. Queste differenze determinano in larga misura le tattiche di trattamento e la prognosi della malattia. Non si osservano complicazioni che portano a una riduzione della capacità lavorativa.

La radiografia del cranio non evidenzia alcuna patologia, oppure si riscontrano segni di aumento della pressione intracranica ed endocrinosi, come aree di calcificazione della dura madre nella regione fronto-parietale e dietro la sella turcica, le sue piccole dimensioni e la rettilineità del dorso ("ringiovanimento"). Il segno radiografico più comune di ipogonadismo è l'osteoporosi ipertrofica, che si riscontra solitamente nelle ossa dell'articolazione del polso e della colonna vertebrale.

L'EEG rivela segni di patologia cerebrale organica, disturbi del diencefalo e segni di immaturità. Tuttavia, l'assenza di alterazioni all'EEG non esclude la diagnosi di ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata.

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Diagnostica dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata

Diagnosi di ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata. L'esame del muco cervicale rivela ipoestrogenismo, il sintomo "pupilla" è negativo e debolmente espresso. L'intervallo di confidenza (CI) oscilla tra 0 e 10%, l'IS rivela principalmente cellule intermedie dell'epitelio vaginale, con presenza di cellule basali e parabasali (ad esempio, 10/90/0). La temperatura rettale è monofasica.

L'esame ormonale rivela un ipoestrogenismo moderato, meno spesso pronunciato. I livelli di estrogeni sono bassi e monotoni. I livelli di HG (LH e FSH) sono ridotti o al limite inferiore del normale livello basale e sono monotoni. I livelli di prolattina sono invariati.

Il test del progesterone è solitamente negativo, indicando il grado di ipoestrogenismo. Il test con farmaci estrogeno-gestageni è positivo e indica la conservazione funzionale dell'endometrio.

I test ormonali che stimolano la funzione ovarica sono positivi. La somministrazione di 75-150 U di MCG per via intramuscolare o 1500 U di hCG per via intramuscolare per 2-3 giorni provoca un aumento dei livelli di estrogeni nel sangue, un aumento dell'intervallo di confidenza (CI), uno spostamento a destra dell'IS (comparsa di cellule superficiali) e si osservano il sintomo "pupilla" e la formazione di felci. Può anche verificarsi una reazione soggettiva sotto forma di sensazione di pesantezza e dolore nella zona ovarica e aumento della leucorrea.

Test positivo al clomifene (100 mg/die per 5 giorni). Insieme all'aumento dei livelli di estrogeni, si riscontra un aumento dei livelli di LH e FSH nel sangue. Tuttavia, nella forma grave della malattia, con un netto calo dei livelli di estrogeni, LH e FSH, il test al clomifene dà esito negativo.

Per la diagnosi del livello di danno ipotalamico o ipofisario nell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata, viene proposto un test con LH-RH (luliberina) 100 mcg per via endovenosa, in corrente a getto. Un aumento dei livelli di LH e FSH in risposta alla sua somministrazione dovrebbe indicare la genesi ipotalamica della patologia, mentre l'assenza di una risposta gonadotropa indica la genesi ipofisaria. Tuttavia, è noto che la risposta gonadotropa dell'ipofisi è determinata da molti fattori e dipende in larga misura dallo stato funzionale delle ovaie, in particolare dal livello di estrogeni nel sangue. Questa circostanza ci permette di considerare che, in caso di ipoestrogenismo profondo, l'assenza di un aumento della secrezione di ormoni gonadotropi dopo la somministrazione di luliberina non è un indicatore affidabile di danno alla funzione gonadotropa a livello delle gonadotropine.

In alcuni casi, per chiarire la diagnosi si ricorre alla laparoscopia con biopsia ovarica.

Diagnosi differenziale. La sindrome da ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata deve essere innanzitutto differenziata dall'ipofunzione ovarica secondaria, in relazione a diverse patologie endocrine (ipotiroidismo, adenomi ipofisari, sindrome di Sheehan, forme funzionali di insufficienza interstizio-ipofisaria, ecc.).

Il cosiddetto ipogonadismo iperprolattinemico, che comprende forme funzionali di iperprolattinemia e tumori (microprolattinomi e macroprolattinomi), presenta un quadro clinico molto simile. Il principale criterio diagnostico differenziale è il livello di prolattina e le metodiche di esame radiologico.

Inoltre, la sindrome da ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata deve essere differenziata da tutte le forme di ipofunzione ovarica primaria. In questo caso, il principale indicatore diagnostico è il livello di FSH e LH.

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Trattamento dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata

Il trattamento dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata consiste nella stimolazione del sistema ipotalamo-ipofisario al fine di attivare la funzione gonadotropa. Per valutare il grado di estrogenizzazione endogena, il trattamento deve essere iniziato con un test del progesterone: preparato all'1%, 1 ml per via intramuscolare per 6 giorni. La successiva reazione simil-mestruale indica un livello sufficiente di estrogeni nell'organismo e la possibilità di un uso efficace del clostilbegyt. L'uso di gestageni in monoterapia per l'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata è solitamente inefficace.

È importante notare che l'uso di farmaci estrogeno-gestageni sintetici, come la bisecurina, in caso di test del progesterone positivo e con l'aspettativa di un effetto rebound, non porta al ripristino della funzione ovulatoria ovarica. La terapia con questi farmaci è indicata in caso di test del progesterone negativo per la preparazione dei recettori endometriali e del sistema ipotalamo-ipofisario. Per la preparazione estrogenica dell'apparato recettoriale, la microfolina può essere utilizzata alla dose di 0,05 mg (1/2-1/4 di compressa al giorno) dal 5° al 25° giorno del ciclo indotto.

Solitamente vengono eseguiti 3-6 cicli, dopodiché è possibile passare alla terapia di stimolazione. A questo scopo, il clostilbegyt viene somministrato più spesso alla dose di 100-150 mg/die per 5-7 giorni, a partire dal 5° giorno del ciclo indotto. L'efficacia del trattamento viene monitorata mediante test diagnostici funzionali (FDT). Il ripristino di una temperatura basale bifasica indica un effetto positivo. La comparsa di una reazione simil-mestruale su uno sfondo di temperatura monofasica e nettamente ipoluteale indica un effetto parziale, che in questo caso può essere potenziato dall'ulteriore somministrazione di hCG alla dose di 3000-9000 UI per via intramuscolare durante il periodo di ovulazione prevista, il 14°-16° giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato fino al raggiungimento di cicli bifasici completi (è possibile eseguire fino a 6 cicli consecutivi). Una volta ottenuto l'effetto, il trattamento deve essere interrotto e il mantenimento dell'effetto deve essere monitorato mediante la misurazione della temperatura rettale. In caso di ricaduta, il trattamento deve essere ripetuto.

Se la terapia con clostilbegit è inefficace e il livello di HG è significativamente ridotto, è possibile utilizzare la gonadotropina umana menopausale o il suo analogo, pergonal-500. Dal 3° giorno del ciclo indotto, l'HMG viene somministrata a una dose di 75-300 UI per via intramuscolare giornaliera per 10-14 giorni fino al raggiungimento del picco preovulatorio di estrogeni a 1104-2576 pmol/l. Il monitoraggio ecografico della maturazione follicolare fino allo stadio di follicolo di Graaf è efficace. Parallelamente, il monitoraggio viene effettuato mediante TFD (sintomo della "pupilla", arborizzazione, CI, IS).

Una volta raggiunta la fase preovulatoria, si interrompe il trattamento per un giorno, dopodiché viene somministrata una dose elevata di hCG (4500-12000 UI), che induce l'ovulazione e la formazione del corpo luteo. Il trattamento con MCCG presenta alcune difficoltà, poiché è possibile un'iperstimolazione ovarica e sono necessari esami ormonali o ecografie. Quando si utilizza MCCG, è necessario un monitoraggio ginecologico quotidiano. L'efficacia della stimolazione dell'ovulazione raggiunge il 70-90%, mentre il ripristino della fertilità il 30-60%. Sono possibili gravidanze multiple.

Un metodo promettente e altamente efficace per il trattamento dell'ipofunzione ovarica ipogonadotropa isolata è l'uso di luliberina. Solitamente, 50-100 mcg del farmaco vengono somministrati per via intramuscolare o endovenosa; è possibile anche la somministrazione intranasale. La luliberina viene somministrata per 10-14 giorni prima dell'ovulazione, il cui momento è determinato da TFD, ecografia e studi ormonali.

Previsione

La prognosi è favorevole. La capacità lavorativa non è compromessa. I pazienti sono soggetti a registrazione presso il dispensario per prevenire l'insorgenza di tumori del sistema ipotalamo-ipofisario e per la tempestiva individuazione di processi iperplastici nell'apparato riproduttivo, in concomitanza con la terapia ormonale. In caso di gravidanza, sono inclusi nel gruppo a rischio per la sua predisposizione.

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