Tumori ovarici virilizzanti

I tumori virilizzanti (dal latino virilis, maschile) sono neoplasie ormonalmente attive che secernono ormoni sessuali maschili - androgeni (T, A, DHEA). I tumori ovarici virilizzanti sono una rara forma di patologia. NS Torgushina ha identificato androblastomi nello 0,09% di 2.309 tumori ovarici in 25 anni.

Epidemiologia

I tumori ovarici virilizzanti possono presentarsi a qualsiasi fascia d'età, ma il numero più elevato di casi si riscontra nelle pazienti di 20 anni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Le cause tumori ovarici virilizzanti

La causa e la patogenesi dei tumori ovarici ormonalmente attivi o virilizzanti (VOT), così come dei tumori in generale, sono sconosciute. È generalmente accettato che si formino tutti dai resti della parte maschile della gonade nell'ovaio. Secondo le concezioni moderne, la patogenesi dei tumori ovarici virilizzanti è anche associata allo stato del sistema ipotalamo-ipofisario. Secondo i dati di A.D. Dobracheva, il livello di ormoni gonadotropi nelle pazienti con tali tumori può essere diverso: basso, alto e normale, e la loro secrezione non presenta caratteristiche peculiari. Allo stesso tempo, è stato riscontrato che le pazienti presentano disturbi della regolazione gonadotropa a livello dell'interazione dell'LH con il recettore, e gli ormoni gonadotropi non sono necessari per mantenere la secrezione di androgeni da parte del tumore.

Il ruolo delle malattie genetiche non è stato ancora stabilito.

Anatomia patologica. I tumori ovarici virilizzanti sono neoplasie dello stroma del cordone sessuale che combinano tumori ormono-producenti e ormono-dipendenti di genesi complessa. Secondo la classificazione OMS (1977), appartengono al gruppo delle cellule lipidiche o lipoidi. Il tumore a cellule della granulosa, il tecoma e l'androblastoma, con vari gradi di differenziazione, possono causare lo sviluppo della sindrome di virilizzazione nelle donne.

I tumori a cellule della granulosa sono più comuni nelle donne di età superiore ai 40 anni; sono generalmente monolaterali e spesso maligni. Macroscopicamente, si presentano come un nodulo incapsulato di diametro fino a 10 cm su una sezione di tipo solido, solido-cistico o cistico. Queste caratteristiche ne determinano la consistenza. Le cavità cistiche sono mono o pluricamerali, riempite con contenuto trasparente e/o emorragico, sieroso o mucoso. Microscopicamente, il tumore presenta una struttura varia: discomplessa, follicolo-simile, trabecolare, alveolare, adenomatosa, sarcomatoide, ecc. Le cellule tumorali sono piccole. I nuclei sono relativamente grandi, densi, raramente vescicolari con scanalature, che conferiscono loro l'aspetto di chicchi di caffè. Nelle varianti maligne, si riscontrano nuclei giganti e poco appariscenti, figure mitotiche, a volte atipiche. Le cellule tumorali possono formare piccole strutture a rosetta con masse basofile prive di struttura al centro, i cosiddetti corpi di Koll-Exner.

Il loro citoplasma contiene spesso inclusioni lipidiche. Le varianti virilizzanti dei tumori delle cellule della granulosa contengono una componente tecale espressa in gradi variabili, formata o da tipiche cellule tecali che formano strutture solide o da cluster di piccole cellule fibroblasto-simili. Le cellule tecali di entrambi i tipi mostrano un'elevata attività degli enzimi della steroidogenesi: 3β-idrossisteroide deidrogenasi, glucosio-6-fosfato deidrogenasi, NAD- e NADP-tetrazolio reduttasi, nonché una quantità significativa di lipidi: colesterolo, i suoi esteri e fosfolipidi. Sono caratterizzate da caratteristiche ultrastrutturali intrinseche alle cellule produttrici di steroidi. Nelle cellule della componente delle cellule della granulosa vengono rilevati anche enzimi della steroidogenesi, ad eccezione della 3β-idrossisteroide deidrogenasi, ma la loro attività è incomparabilmente inferiore rispetto alle cellule della componente tecale.

Pertanto, la principale fonte di androgeni nei tumori virilizzanti delle cellule della granulosa è apparentemente la loro componente tecale.

Il tecoma è il tumore virilizzante più comune dell'ovaio. Le varianti maligne sono rare, in media il 4-5% dei casi. I tecomi sono solitamente monolaterali, senza capsula visibile. Il diametro dei tumori varia da 1 a 5 cm, raramente fino a 20-25 cm. Di consistenza, sono densamente elastici, la loro superficie è liscia o finemente tuberosa e, alla sezione, sono di colore giallo ocra, spesso punteggiati. I processi distrofici, soprattutto nei tumori di grandi dimensioni, portano alla comparsa di cavità a pareti lisce con contenuto sieroso o gelatinoso, talvolta con presenza di sangue. Nell'ovaio in cui è localizzato il tecoma, la corticale è conservata, ma in uno stato di marcata atrofia, soprattutto il suo tessuto interstiziale. L'ovaio controlaterale è ipoplasico, talvolta con iperplasia focale dello "stroma" e/o tecomatosi.

I tecomi virilizzanti sono un tipo di tecomi luteinizzati; sono formati da cellule epitelioidi simili alle cellule della teca interna follicolare. Le cellule tumorali formano campi, cordoni e nidi; il citoplasma è abbondante, ossifilo, a grana fine e contiene luteina e una varietà di lipidi. I nuclei sono relativamente grandi, con nucleoli chiaramente distinguibili. Le cellule tumorali mostrano un'elevata attività degli enzimi che assicurano i processi di biosintesi degli steroidi sessuali, il che riflette la loro elevata attività funzionale. Esiste una certa relazione tra l'attività degli enzimi della steroidogenesi e il contenuto lipidico nella cellula: maggiore è il contenuto di lipidi, in particolare di colesterolo esterificato, minore è l'attività enzimatica e viceversa. Una piccola percentuale di tecomi presenta fenomeni di atipismo nucleare; in essi si osserva raramente un aumento dell'attività mitotica. I tecomi maligni sono caratterizzati da polimorfismo e atipismo nucleare e cellulare, dalla presenza di figure mitotiche atipiche e da crescita distruttiva. Le ricadute e le metastasi si verificano raramente.

Gli androblastomi (arenoblastoma, adenoma tubulare, tumore dei sustentociti e dei ghiandole, masculinomi, ecc.) sono tumori ovarici raramente osservati che causano lo sviluppo della sindrome di virilizzazione. Si verificano a qualsiasi età, ma più frequentemente tra i 20 e i 30 anni. Si tratta solitamente di tumori benigni monolaterali, con un diametro da 1 a 10 cm o superiore. Microscopicamente, si distinguono varianti altamente differenziate, intermedie e scarsamente differenziate.

Tra le prime, si distinguono 4 forme, due delle quali sono costituite da cellule di Sertoli: l'adenoma tubulare (adenoma di Pick) e l'androblastoma con accumulo lipidico, il tumore a cellule di Sertoli e di Leydig e il leydigoma. Tutte queste forme possono causare una sindrome da virilizzazione, ma si sviluppa più frequentemente negli ultimi 3 tipi. L'adenoma tubulare è formato da strutture tubulari o pseudotubulari monomorfe ravvicinate di cellule di tipo Sertoli. Le strutture pseudotubulari, o cosiddetti tubuli solidi, sono allungate e assomigliano ai tubuli seminiferi dei testicoli prepuberi. In alcuni casi, sono presenti anche aree a struttura trabecolare, diffusa o cribriforme, spesso con tipici corpi di Kohlexner.

La maggior parte delle cellule tumorali è ricca di lipidi citoplasmatici. Si tratta dell'androblastoma tubulare con accumulo lipidico, o il cosiddetto follicoloma lipidico. Tuttavia, la microscopia elettronica ha dimostrato che in tutti questi casi sono formati dalle cellule del Sertoli. La sindrome virile si verifica più spesso nelle donne con tumori a struttura mista, formati da cellule del Sertoli e cellule di Leydig. Il rapporto tra strutture tubulari e cellule di Leydig varia da tumore a tumore, così come il grado di differenziazione della componente ghiandolare. I tumori che originano solo dalle cellule di Leydig apparentemente derivano dai precursori dell'ilo o dalle cellule stromali ovariche. Nel primo caso, sono localizzati sotto forma di un nodo nel mesovario, e nel secondo nella midollare dell'ovaio.

La maggior parte dei tumori è benigna, sebbene in letteratura siano descritti casi di metastasi di tali tumori, che hanno causato il decesso dei pazienti. La principale fonte di testosterone nei tumori sono le cellule di Leydig e, in misura minore, le cellule di Sertoli.

Gli androblastomi di tipo intermedio differiscono da quelli altamente differenziati per il potente sviluppo di stroma simil-mesenchimale. Gli androblastomi a bassa differenziazione sono caratterizzati dalla predominanza della componente stromale, simile a quella dei sarcomi, sulla componente epiteliale, rappresentata da strutture pseudotubulari derivanti da cellule di Sertoli atipiche. Nell'ovaio controlaterale si osserva una marcata iperplasia stromale.

I tumori lipidici delle ovaie sono un termine collettivo che include neoplasie di istogenesi incerta o dubbia. Includono tumori derivanti da distopie della corteccia surrenale, cellule di Leydig (dai loro analoghi ovarici, le cellule dell'ilo), nonché luteomi, luteomi stromali o, se la donna è incinta, luteomi gravidici. Tutti questi tumori sono raggruppati in un unico gruppo in quanto costituiti da cellule con una morfologia tipica delle cellule produttrici di steroidi e contenenti elevate quantità di pigmento lipocromico, nonché lipidi correlati ai processi di steroidogenesi (colesterolo e suoi esteri).

Questi tumori, tuttavia, mancano delle caratteristiche topografiche e microscopiche necessarie per la loro identificazione. I tumori delle cellule lipidiche sono per lo più benigni. Varianti maligne si riscontrano tra i tumori da distopia della corteccia surrenale. Le neoplasie delle cellule lipidiche devono essere differenziate dagli androblastomi della corteccia surrenale, delle ovaie, da altri tumori virilizzanti e dalla tecomatosi stromale delle ovaie, accompagnata da sindrome da virilizzazione. L'esame istopatologico del tumore asportato, tenendo conto della sua localizzazione, è decisivo per stabilire la diagnosi.

Le neoplasie da distopia del tessuto surrenalico sono rare. Si verificano a qualsiasi età. Per lo più monolaterali, possono raggiungere grandi dimensioni e hanno la forma di un nodulo chiaramente definito di colore giallo-ocra. Le cellule tumorali formano cordoni e colonne abbondantemente vascolarizzati, il loro citoplasma è ricco di lipidi (colesterolo libero e legato). Sui preparati istologici, appare schiumoso o "vuoto". Una forte prova dell'origine del tumore da tessuto surrenalico ectopico è la sua secrezione di cortisolo. Questi tumori sono spesso maligni.

Le neoplasie delle cellule dell'ilo (di Leydig), che appartengono a questo gruppo, sono caratterizzate da piccole dimensioni, colore giallo in sezione, abbondanza di lipidi citoplasmatici e talvolta cristalli di Reinke.

I luteomi stromali sono tumori ovarici rari. Sono più comuni nelle donne in postmenopausa. Si localizzano nello spessore della corteccia e sono costituiti da cellule luteinizzate del tessuto interstiziale corticale. Questi tumori sono solitamente multipli, spesso bilaterali e spesso accompagnati da tecomatosi stromale delle ovaie.

Se un tumore ovarico virilizzante luteinizzato non può essere classificato in uno dei tipi sopra descritti, dovrebbe essere incluso nella categoria dei tumori a cellule lipidiche aspecifici. L'ovaio con tumore virilizzante mostra alterazioni atrofiche con perdita di parte dell'apparato follicolare e fenomeni di compressione. L'altro ovaio è ipotrofico o microscopicamente immodificato. Microscopicamente, si può osservare una patologia caratteristica della tecomatosi stromale.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sintomi tumori ovarici virilizzanti

I sintomi dei tumori ovarici virilizzanti sono determinati dal livello e dall'attività biologica degli androgeni secreti dal tumore e non dipendono dalla sua struttura morfologica. È noto che, a parità di istologia, i tumori possono essere sia produttori di androgeni che di estrogeni, causando il quadro clinico corrispondente.

Uno dei primi sintomi dei tumori ovarici virilizzanti è l'improvvisa cessazione delle mestruazioni ( amenorrea), meno spesso preceduta da un breve periodo di mestruazioni scarse e irregolari (oligoopsomenorrea). In caso di produzione mista di androgeni da parte del tumore, è possibile anche metrorragia (sanguinamento uterino aciclico), spesso sotto forma di perdite ematiche a spot.

L'irsutismo progressivo compare contemporaneamente alla disfunzione mestruale, dando origine alla cosiddetta alopecia androgenetica, ovvero la calvizie maschile. La voce diventa più roca piuttosto rapidamente. Si nota la defemminizzazione, ovvero la scomparsa dei caratteri sessuali femminili secondari. Le ghiandole mammarie si riducono di dimensioni e diventano "flaccide", i depositi di grasso sui fianchi scompaiono, la corporatura si avvicina a quella maschile. Durante una visita ginecologica, si nota l'ipertrofia e la virilizzazione del clitoride. Le mucose diventano atrofiche, con una colorazione cianotica. Le dimensioni dell'utero diminuiscono, a volte è possibile palpare un ingrossamento dell'ovaio.

L'esame colpocitologico rivela una riduzione dell'indice di confidenza a 0 e una predominanza di cellule epiteliali parabasali e basali. Il sintomo "pupilla" è negativo.

Tutti i sintomi elencati sono nettamente espressi, compaiono improvvisamente (i pazienti possono indicare con precisione da quale mese si sono ammalati) e progrediscono rapidamente. In caso di secrezione mista di androgeni ed estrogeni, i sintomi indicati potrebbero non essere così pronunciati.

Nei tumori ovarici virilizzanti, l'escrezione di estrogeni può essere ridotta, normale o aumentata. Il livello di escrezione di 17-KS nelle urine è molto individuale, secondo i nostri dati, da 22,53 a 206,63 μmol/s, in media - (53,73±3,81) μmol/s, n=38, il che riduce significativamente il valore diagnostico di questo indicatore. Nella determinazione delle frazioni di 17-KS, l'androsterone è risultato significativamente aumentato - (9,36±1,04) μmol/s a n=7 e il 17-KS ossidato 11 - (7,62±0,93) μmol/s a n=6. L'escrezione di 17-OCS non si è discostata dalla norma - (12,9±1,15) μmol/s a n=37.

Un indicatore più affidabile della funzione androgenica delle ovaie è il livello di T nel plasma. Il suo livello in tutte le pazienti con OVF supera significativamente la norma - (15,58±0,92) nmol/l, mentre la norma è (1,47±0,41) nmol/l. Il grado di crescita determina la gravità della sindrome di virilizzazione nel suo complesso. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra il livello di T e le dimensioni del tumore.

Il contenuto di HG (LH e FSH) nei tumori ovarici virilizzanti non è generalmente alterato. Secondo i nostri dati, il livello medio di LH era di (11,53±2,5) U/l per n=8; quello di FSH di (8,1±2,7) U/l per n=7. In 4 pazienti, il livello di prolattina era normale - (588±177) mU/l, e nei restanti era significativamente aumentato - (3249±1011) mU/l. In queste pazienti non è stata osservata galattorrea.

In tutti i pazienti di età inferiore ai 18 anni, l'età ossea rilevata dalle radiografie della mano corrispondeva alla maturità sessuale: le zone di crescita erano chiuse, probabilmente a causa dell'effetto anabolico degli androgeni. Non sono stati riscontrati disturbi del metabolismo proteico, glucidico e minerale nelle pazienti con tumori ovarici virilizzanti. Circa un quarto delle pazienti era obeso.

Tra le caratteristiche del decorso, è importante notare la rapida progressione di tutti i sintomi della malattia. Non è escluso lo sviluppo di tumori ovarici virilizzanti durante la gravidanza. Alcune pazienti presentano segni di disturbi ipotalamo-ipofisari, come obesità di II (15%) e III grado (10%), strie rosa sulle cosce (5%), presenza di endocranio alla radiografia del cranio (32%), aumento della pressione sanguigna, microsintomatologia neurologica (10%), alterazioni caratteristiche all'EEG (3%). La presenza di questi sintomi a volte complica significativamente la diagnosi.

Di interesse sono i dati sullo stato delle ghiandole surrenali nei tumori ovarici virilizzanti.

Diagnostica tumori ovarici virilizzanti

Diagnosi e diagnosi differenziale dei tumori ovarici virilizzanti. Non è difficile sospettare un tumore virilizzante con un quadro clinico pronunciato, ma spesso è piuttosto difficile identificare la fonte dell'iperandrogenismo. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche indicate, su un aumento significativo dei livelli di testosterone nel plasma e non è difficile se il tumore è sufficientemente grande da essere facilmente palpato. Tuttavia, i tumori ovarici virilizzanti raramente sono grandi, spesso il loro diametro è di 1-2 cm, il che non consente di rilevarli nemmeno con la pneumopelvigrafia o laparoscopia.

Inoltre, è possibile la presenza di tumori ovarici virilizzanti bilaterali, il che complica ulteriormente la diagnosi. Allo stesso tempo, l'introduzione della laparoscopia e dell'ecografia nella pratica clinica ha ampliato significativamente le possibilità diagnostiche. Tuttavia, in presenza di tumori di dimensioni molto ridotte e di alterazioni a carico delle ghiandole surrenali, anche la diagnosi topica risulta difficoltosa. In questi casi, il metodo di cateterizzazione separata delle vene ovariche e surrenali con prelievo di sangue per la valutazione dei livelli di androgeni è di grande utilità. Possono essere utilizzate la linfografia e la flebografia.

Un test funzionale con DM e hCG nei tumori ovarici virilizzanti non è informativo, poiché non si osserva una diminuzione o un aumento affidabile del livello di T nel sangue, ma la presenza di un tumore nell'organismo è indicata da un elevato livello iniziale di T.

Nella diagnosi di tumori ovarici virilizzanti, non bisogna dimenticare la possibilità di metastasi. L'esame radiografico delle pazienti è obbligatorio.

I tumori ovarici virilizzanti devono essere differenziati dagli androsteromi, dai glucandrosteromi, dalla tecomatosi ovarica stromale e dalla disfunzione postpuberale della corteccia surrenale.

Negli androsteromi, il quadro clinico è lo stesso dei tumori ovarici virilizzanti, con l'unica differenza nella fonte dell'iperandrogenismo. Inoltre, in questi tumori, di norma, l'escrezione di 17-KS nelle urine è aumentata, e nei glucandrosteromi anche di 17-OCS. L'assunzione di DM non ne riduce l'aumento.

I metodi di diagnostica topica (retropneumoperitoneo, ecografia, tomografia computerizzata) aiutano a identificare un tumore della ghiandola surrenale, mentre metodi simili di esame delle ovaie ne determinano l'ipoplasia.

Nella disfunzione surrenale postpuberale con sintomi di virilizzazione e disfunzione mestruale, si riscontra un'aumentata escrezione urinaria di 17-KS e alti livelli ematici di testosterone, ben soppressi dal diabete mellito. La contemporanea rilevazione di iperplasia bilaterale della corteccia surrenale e ipoplasia ovarica risolve definitivamente la diagnosi.

Nella tecomatosi ovarica stromale grave, si osservano spesso sintomi di virilizzazione, tra cui alopecia, virilizzazione del clitoride e abbassamento della voce, ovvero il quadro clinico è in gran parte simile a quello della SOV. Tuttavia, nella tecomatosi ovarica stromale, di norma, si presentano sintomi di disturbi ipotalamo-ipofisari, aree di iperpigmentazione cutanea e disturbi del metabolismo glucidico. La malattia generalmente progredisce lentamente e il livello di testosterone è inferiore rispetto alla SOV. Sotto l'influenza del diabete mellito, il livello di testosterone diminuisce significativamente e la stimolazione con hCG ne provoca un aumento significativo. L'aumento delle dimensioni delle ovaie è bilaterale.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Trattamento tumori ovarici virilizzanti

Il trattamento dei tumori ovarici virilizzanti è esclusivamente chirurgico. Considerando i dati disponibili in letteratura sui disturbi neuroendocrini dopo l'asportazione di un ovaio, anche di uno solo, e la giovane età delle pazienti, molti autori aderiscono a una tattica delicata e conservativa degli organi: l'asportazione del tumore con la massima conservazione del tessuto ovarico sano e la biopsia obbligatoria della seconda ovaia.

L'utero viene preservato in tutti i casi. Come sottolinea SS Selitskaya (1973), la conservazione di un ovaio sano è fondamentale per la prevenzione di disturbi endocrini, che sono alla base dello sviluppo e delle recidive tumorali. Solo nelle pazienti in menopausa è possibile rimuovere entrambe le ovaie ed eseguire l'amputazione sopravaginale del corpo uterino. L'esame dell'intera pelvi e dell'omento è obbligatorio per escludere metastasi. RT Dtsamyan raccomanda una tattica chirurgica più attiva: l'estirpazione o l'amputazione sopravaginale del corpo uterino con annessi, ma osserva che i risultati del trattamento delle pazienti con tumori ovarici virilizzanti dipendono più dal tipo istologico che dalle differenze nei metodi di trattamento.

Secondo i dati della ricerca, tutte le pazienti in età riproduttiva hanno mostrato il ripristino della funzione mestruale, la scomparsa dei segni di defemminizzazione, irsutismo e alopecia e un abbassamento della voce. Alcune donne sono rimaste incinte in momenti diversi dopo l'operazione, con conseguenti parti urgenti o aborti artificiali.

In nessun caso abbiamo rilevato recidive della malattia o metastasi tardive.

Dopo l'intervento, si osserva una rapida e stabile riduzione del livello di testosterone fino a valori normali. A nostro avviso, il livello di testosterone dopo l'intervento può essere utilizzato come indicatore di recidiva tumorale. La chemioterapia nel periodo postoperatorio viene eseguita solo in caso di metastasi a distanza esistenti. Le pazienti devono essere sottoposte a osservazione dispensariale con controllo obbligatorio della funzione ovarica mediante TFD. In caso di disturbi dell'ovulazione, utilizziamo una terapia mirata alla sua stimolazione, per la quale è possibile utilizzare l'intero arsenale di agenti ormonali (SEGP, progestinici puri, clomifene, ecc.). Consideriamo il ripristino dell'ovulazione come indicatore della piena funzione ovarica una condizione necessaria per prevenire la recidiva.

Previsione

La prognosi dei tumori ovarici virilizzanti in assenza di metastasi è favorevole.

La capacità lavorativa non è compromessa.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]