Livelli di ricerca clinica sull'osteoartrite

Gli studi preclinici esaminano il potenziale meccanismo d'azione e l'intervallo terapeutico (dose efficace - tossica) di un farmaco.

I risultati di uno studio preclinico potrebbero ridurre la durata di una sperimentazione clinica di un potenziale farmaco che modifica la struttura della cartilagine.

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Studi clinici di fase I per l'osteoartrite

Vengono studiati la farmacocinetica e la sicurezza del farmaco e, talvolta, anche il dosaggio. A seconda degli obiettivi, i soggetti dello studio sono solitamente volontari sani o pazienti affetti da osteoartrite senza patologie concomitanti. Uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con una o più dosi del farmaco è ottimale per studiare la sicurezza del farmaco in fase I. La valutazione dell'efficacia del trattamento può essere un compito secondario.

Studi clinici di fase II per l'osteoartrite

L'obiettivo della fase II è determinare l'intervallo terapeutico ideale e i regimi posologici del farmaco in studio. La durata dello studio e il numero di pazienti dipendono dal meccanismo d'azione del farmaco, dalla sua durata d'azione, dai criteri di efficacia che verranno utilizzati nel protocollo di studio, dalla variabilità dei parametri in studio e dalla popolazione di pazienti. In questo e negli studi successivi, è necessario determinare la dose minima efficace e la dose massima tollerata del farmaco, nonché il profilo di efficacia di queste dosi nei pazienti con osteoartrite.

Uno studio di fase II su farmaci sintomatici dovrebbe essere controllato con placebo, randomizzato e in doppio cieco. L'efficacia può essere dimostrata entro pochi giorni dalla sperimentazione. Potrebbe essere necessario uno studio più lungo (diverse settimane) per dimostrare la lenta insorgenza d'azione del farmaco o la durata dell'effetto ottenuto. Potrebbe essere necessario uno studio ancora più lungo per valutare la sicurezza del farmaco. Gli studi a lungo termine su farmaci sintomatici potrebbero richiedere la somministrazione di analgesici. A tal fine, gli analgesici a breve durata d'azione devono essere somministrati dopo un adeguato periodo di washout.

Studi clinici di fase III per l'osteoartrite

L'obiettivo degli studi clinici di fase III è dimostrare in modo convincente l'efficacia e la sicurezza delle dosi ottimali del farmaco in studio e dei relativi regimi posologici. Durante lo studio, viene valutata una sola articolazione (solitamente il ginocchio, che nell'osteoartrite bilaterale è la più colpita). In questa fase degli studi clinici, è necessario determinare definitivamente le dosi del farmaco e il regime posologico che saranno raccomandati per l'uso nella pratica clinica, continuare a studiarne la tossicità e confrontare il farmaco in studio con il riferimento e/o con il placebo. Il volume e la durata dello studio devono essere pianificati in modo tale da determinare, dopo il periodo di tempo richiesto, una differenza clinicamente e statisticamente significativa nei parametri di efficacia del farmaco tra il gruppo principale e quello di controllo dei pazienti. Il numero richiesto di pazienti e la durata dello studio sulla sicurezza del farmaco sono calcolati sulla base delle raccomandazioni per le malattie croniche contenute nelle Linee Guida per l'Industria.

La durata degli studi clinici di fase III sull'efficacia dei farmaci sintomatici ad azione rapida non deve superare le 4 settimane (a volte anche significativamente inferiori). È necessario un adeguato periodo di washout per oggettivare lo studio. Per uno studio più approfondito sulla sicurezza di un agente sintomatico ad azione rapida, uno studio breve in doppio cieco può essere seguito da uno studio più lungo, in doppio cieco o in aperto. Per dimostrare l'efficacia degli agenti sintomatici ad azione lenta, saranno necessari un periodo di trattamento più lungo e un ulteriore sollievo dal dolore.

La dimensione dello studio necessaria per dimostrare l'efficacia dei farmaci che modificano la struttura cartilaginea non è definita. La durata di tale studio non dovrebbe essere inferiore a 1 anno. Il criterio principale o primario di efficacia dovrebbe essere la presenza di alterazioni strutturali nelle articolazioni affette da osteoartrite. La dimensione della popolazione dello studio dovrebbe essere calcolata sulla base dei risultati della fase II.

Studi clinici di fase IV per l'osteoartrite

Gli studi clinici di Fase IV vengono condotti dopo che le autorità competenti hanno approvato l'uso clinico del farmaco. Gli studi di Fase IV vengono condotti per approfondire le osservazioni cliniche, ampliando così l'elenco delle indicazioni. Inoltre, lo studio esamina gli effetti collaterali rari e l'efficacia del trattamento a lungo termine con il farmaco in fase di sperimentazione. Alcuni studi di Fase IV possono essere in aperto.

Inclusione dei pazienti nello studio

Per studiare l'effetto sintomatico dell'agente in esame, è importante il livello iniziale di gravità dei sintomi, che ci permetterà di valutarne la dinamica. Pertanto, i seguenti sono criteri obbligatori per l'inclusione dei pazienti nello studio sull'efficacia dei farmaci sintomatici:

• la gravità della sindrome dolorosa secondo la scala VAS non è inferiore a 2,5 cm o secondo la scala Likert a 5 punti - non è inferiore a 1 punto;
• la presenza di determinati criteri radiografici per l'osteoartrite, come lo stadio II (o superiore) secondo Kellgren e Lawrence per l'articolazione del ginocchio (vale a dire la presenza di determinati OF) o lo stadio II (o superiore) secondo la scala di Croft modificata per le articolazioni dell'anca.

Tra i criteri di inclusione nello studio dell'efficacia dei farmaci che modificano la struttura della cartilagine, sono obbligatori i seguenti:

• studiare la capacità di prevenire lo sviluppo di alterazioni caratteristiche dell'osteoartrosi di stadio 0 o di stadio I nelle radiografie secondo Kellgren e Lawrence (vale a dire l'assenza di determinati osteofiti); studiare la capacità di rallentare il processo patologico di stadio II o III o di prevenirne la progressione secondo Kellgren e Lawrence, in cui il grado di restringimento dello spazio articolare consente di valutare la progressione della malattia;
• Non è richiesta la presenza di dolore nelle articolazioni in studio al momento dell'inclusione o nell'anamnesi; la dinamica della sindrome dolorosa può essere studiata come criterio secondario (aggiuntivo) di efficacia.

Negli studi sui farmaci che modificano la struttura cartilaginea, è importante selezionare una sottopopolazione di pazienti ad alto rischio di rapida progressione dell'osteoartrite. Per identificare tale sottopopolazione, è possibile utilizzare alcuni marcatori biologici in grado di predire la progressione delle alterazioni nelle radiografie delle articolazioni colpite.

Inoltre, i criteri di inclusione devono comprendere l'età e il sesso dei pazienti studiati, i criteri diagnostici che verranno utilizzati e quali articolazioni colpite dall'osteoartrite verranno studiate (ad esempio ginocchia o anche).

I criteri di esclusione dovrebbero essere chiaramente definiti e includere quanto segue:

• la gravità dei sintomi dell'osteoartrite;
• grado di alterazioni radiografiche;
• malattie concomitanti;
• anamnesi di ulcera peptica (se si sospetta la tossicità del farmaco per la mucosa gastrointestinale);
• terapia concomitante;
• gravidanza/contraccezione;
• iniezioni intra-articolari di corticosteroidi depot o acido ialuronico;
• lavaggio di marea;
• presenza di osteoartrite secondaria.

L'intervallo di tempo trascorso dall'ultima iniezione intra-articolare di un corticosteroide depot o di acido ialuronico è un importante criterio di esclusione. È necessario minimizzare al massimo il possibile impatto delle iniezioni intra-articolari sui sintomi dell'osteoartrite. L'intervallo raccomandato è di almeno 3 mesi. Lo sperimentatore può aumentare questo intervallo in caso di utilizzo di acido ialuronico, in assenza di dati affidabili sulla durata del suo effetto sintomatico. Quando si conducono studi a lungo termine (oltre 1 anno), è necessaria la stratificazione dei pazienti che hanno ricevuto iniezioni intra-articolari prima dell'inizio dello studio.

Ulteriori criteri di esclusione sono:

• trauma grave all'articolazione interessata nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio;
• artroscopia entro 1 anno prima dell'inizio dello studio;
• danni alla colonna vertebrale o alle articolazioni degli arti inferiori, accompagnati da sindrome dolorosa grave, che possono complicare la valutazione dell'articolazione in esame;
• l'uso da parte del paziente di dispositivi di assistenza alla mobilità (ad eccezione di bastoni o stampelle);
• malattie reumatiche concomitanti (ad esempio, fibromialgia);
• gravi condizioni generali del paziente.

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a screening per la gravidanza ed escluse dallo studio in caso di gravidanza accertata. Le caratteristiche cliniche delle pazienti devono includere:

• localizzazione dell'osteoartrite;
• numero di articolazioni sintomatiche con sintomi clinici;
• presenza di articolazioni della mano affette da osteoartrite (noduli di Heberden, noduli di Bouchard, osteoartrite erosiva);
• durata dei sintomi dell'osteoartrite;
• il periodo dal momento della diagnosi di osteoartrite;
• trattamenti precedenti (farmaci, dosi, durata della terapia);
• anamnesi dei trattamenti chirurgici dell'articolazione in esame (inclusa l'artroscopia) con indicazione obbligatoria delle date;
• utilizzo di dispositivi di assistenza (bastoni, stampelle, ginocchiere);
• cronologia delle iniezioni intra-articolari (farmaco, dose, frequenza delle iniezioni, durata del trattamento, numero di cicli) con indicazione delle date delle ultime iniezioni.

Inoltre, le caratteristiche cliniche dei pazienti possono includere:

• fumo (quante sigarette al giorno, da quanto tempo fuma; se attualmente non fuma, da quanti anni fuma e da quanto tempo ha smesso di fumare);
• stato ormonale (periodo postmenopausale);
• malattie croniche concomitanti;
• terapia concomitante (ad esempio estrogeni, farmaci antinfiammatori).

Il protocollo di studio è limitato alla valutazione di un solo gruppo di articolazioni (ad esempio, ginocchio o anca). In caso di lesioni bilaterali, viene valutata l'articolazione con i sintomi più pronunciati. Le alterazioni dell'articolazione controlaterale possono essere considerate un criterio secondario. Quando si studia l'efficacia di potenziali farmaci che modificano la struttura della cartilagine, le alterazioni dell'articolazione controlaterale, che all'inizio dello studio era intatta o presentava minime alterazioni, possono essere clinicamente e statisticamente significative. Questo fattore deve essere tenuto in considerazione nella stesura del protocollo di studio e nell'analisi dei risultati.

Durante l'esame obiettivo delle articolazioni in esame, è necessario prestare attenzione alla presenza di infiammazione (ad esempio, versamento articolare), riduzione dell'ampiezza di movimento, deformità e contratture articolari. La presenza di grave deformità in valgo/varo delle grandi articolazioni è un criterio di esclusione.

Per valutare il grado di compromissione funzionale dell'articolazione in esame è necessario utilizzare il sistema WOMAC o AFI Lekena prima di iniziare lo studio.

All'inizio e alla fine dello studio dovrà essere eseguito un esame fisico generale.

Una condizione importante per l'inclusione di un paziente nello studio è la firma di un consenso informato per partecipare allo studio, redatto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, ultima revisione, e approvato dalla struttura competente dell'istituto di ricerca.

Procedura per la conduzione di una sperimentazione clinica

Gli studi sull'efficacia dei farmaci utilizzati nell'osteoartrite dovrebbero essere controllati, randomizzati, in doppio cieco e a gruppi paralleli. All'inizio dello studio, vengono effettuate visite di screening e di baseline (randomizzazione), durante le quali viene raccolta l'anamnesi, vengono eseguiti esami del sangue e altre analisi, si verifica se il paziente soddisfa i criteri di inclusione, ecc.; i pazienti vengono quindi randomizzati secondo uno schema predefinito.

Durante ogni visita, oltre a esaminare l'articolazione interessata, è necessario misurare la pressione sanguigna, il polso, determinare il peso corporeo del paziente e chiedere informazioni sugli effetti collaterali del trattamento. Per oggettivare le informazioni ricevute, il paziente dovrebbe essere visitato dallo stesso medico, preferibilmente alla stessa ora e nello stesso giorno della settimana per tutta la durata della visita.

Nella stesura di un protocollo di studio, è necessario identificare un criterio primario (preferibilmente uno) di efficacia. La scelta di questo/i criterio/i dipende dagli obiettivi dello studio e dalla classe del farmaco in fase di sperimentazione. Per rafforzare il disegno dello studio, il protocollo dovrebbe essere integrato con uno o più criteri secondari.

Requisiti del periodo di washout

Tutti gli antidolorifici e i farmaci antinfiammatori, compresi gli agenti topici, devono essere sospesi per un certo periodo prima dell'inizio del trattamento con il farmaco sintomatico in studio. La durata di questo periodo è determinata dal tempo necessario affinché l'effetto clinico cessi (ad esempio, 5 emivite del farmaco). Durante il periodo di washout, i pazienti possono assumere paracetamolo fino a 4 mg/die (negli Stati Uniti) e fino a 3 mg/die (nei paesi europei). Anche quest'ultimo viene interrotto, tenendo conto che all'inizio dell'assunzione del farmaco in studio, il suo effetto è cessato. Un eventuale peggioramento dei sintomi dell'osteoartrosi durante il periodo di washout deve essere annotato nel protocollo.

Quando si conducono studi su farmaci che modificano la struttura della cartilagine, non è richiesto un periodo di washout. Se è necessario studiare l'effetto sintomatico dell'agente in esame, un periodo di washout è incluso nel protocollo.

Scopo del farmaco in studio

I farmaci di controllo possono includere un placebo o un principio attivo, come un analgesico o un FANS. Il vantaggio di quest'ultimo è la possibilità di dimostrare la superiorità del farmaco in studio rispetto ai farmaci attualmente ampiamente utilizzati. Nel caso in cui si utilizzi un farmaco di riferimento come controllo, è necessario un numero maggiore di pazienti. Le iniezioni intra-articolari spesso provocano un effetto placebo, pertanto gli studi sull'efficacia dei farmaci somministrati per via intra-articolare dovrebbero essere controllati con placebo.

I preparati topici devono essere somministrati ai pazienti negli stessi contenitori dei preparati di confronto (farmaco o placebo). Il placebo deve imitare completamente il preparato in studio per aspetto, odore ed effetto locale sulla pelle. Il medico deve fornire al paziente istruzioni chiare sull'uso del preparato, fornite personalmente per iscritto, e incluse nel consenso informato. L'accuratezza dell'uso del preparato viene verificata pesando il tubetto con l'unguento, il gel o altra forma restituita dal paziente, oppure misurando il volume del liquido nel flacone.

Il tipo di preparazioni per uso orale e parenterale (inclusa quella intra-articolare), così come il loro confezionamento, devono essere identici a quelli degli agenti di confronto o del placebo. Le preparazioni orali sono preferibilmente somministrate in blister con etichette adesive indicanti la data e l'ora esatte di rilascio. Il monitoraggio dell'assunzione del farmaco da parte dei pazienti viene effettuato contando le compresse non utilizzate (pillole, capsule).

Farmaci concomitanti (ad esempio analgesici o FANS negli studi sui farmaci che modificano la cartilagine) possono essere somministrati in fiale. Le compresse utilizzate vengono conteggiate a ogni visita. Analgesici o farmaci antinfiammatori concomitanti non devono essere assunti la sera prima o il giorno della visita, poiché ciò potrebbe influenzare la valutazione del dolore.

Se non è possibile garantire che il farmaco in esame somministrato per via parenterale sia identico al farmaco di confronto, la somministrazione effettiva deve essere eseguita da una terza parte (ad esempio un altro medico o infermiere) senza informare il paziente e il ricercatore del farmaco somministrato.

Prima delle iniezioni intra-articolari, l'effusione viene rimossa dalla cavità articolare e il suo volume viene annotato nel protocollo.

L'analisi farmacoeconomica dovrebbe essere inclusa in tutti gli studi clinici sull'osteoartrite.

Trattamento farmacologico concomitante dell'osteoartrite

È illogico aspettarsi che i pazienti partecipino a uno studio a lungo termine senza l'uso aggiuntivo di farmaci sintomatici. Pertanto, l'uso di analgesici dovrebbe essere consentito, ma limitato. L'elenco dei farmaci, le dosi massime e il momento della somministrazione sono limitati (gli antidolorifici non devono essere assunti il giorno prima della visita e il giorno della visita). Il protocollo deve necessariamente includere una sezione che riporti l'uso di analgesici e FANS e l'esecuzione di iniezioni intra-articolari. Se la somministrazione intra-articolare di corticosteroidi depot non è prevista dal protocollo di studio, il loro uso è proibito.

La terapia concomitante può interferire con un'adeguata valutazione dell'efficacia della DMO AD. Tuttavia, negli studi a lungo termine, non è né pratico né etico escludere tutti i farmaci concomitanti. Dovrebbero essere esclusi solo quelli che possono influire sulla struttura articolare. La terapia concomitante deve essere standardizzata, monitorata e registrata nel protocollo a ogni visita. Come già accennato, è preferibile il paracetamolo. Nessun farmaco concomitante deve essere assunto il giorno della visita o la sera prima.

Anche la terapia non farmacologica concomitante (fisioterapia, terapia occupazionale, terapia fisica) deve essere standardizzata e conforme al protocollo, in modo da non influenzare l'esito dello studio. Il protocollo deve includere una sezione che registri le informazioni sulle variazioni del peso corporeo (diminuzione/aumento), l'uso di ausili (bastoni, stampelle, ecc.), nonché la nomina o la modifica di procedure, ecc.

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Test di laboratorio

Per la maggior parte degli studi multicentrici, gli esami di laboratorio di routine ( emocromo completo, analisi delle urine, esami ematochimici) devono essere eseguiti nei laboratori centrali.

L'analisi di routine del liquido sinoviale dovrebbe includere l'esame delle cellule e dei cristalli.

Gli effetti collaterali vengono registrati nel protocollo a ogni visita e tra una visita e l'altra. Sono indicati la data di insorgenza, la gravità, la relazione con il farmaco in studio (associato/non associato), il trattamento prescritto e la sua durata, nonché la risoluzione dell'effetto collaterale.

Violazione del protocollo

La ripetuta violazione del protocollo da parte del paziente costituisce motivo di esclusione dallo studio. È necessario specificare i motivi dell'interruzione della partecipazione allo studio a causa della violazione del protocollo. Questi possono includere l'assunzione di farmaci non consentiti per questo studio, l'utilizzo di dispositivi ausiliari per il sollievo dal dolore, ecc.

Criteri per l'efficacia del trattamento dell'osteoartrite

Negli studi clinici sull'osteoartrite, è necessario utilizzare criteri pubblicati e utilizzati da altri autori nei loro studi, che consentano il confronto dei risultati di studi su diversi agenti. L'elenco principale dei criteri include indicatori:

• Dolore;
• funzione fisica;
• valutazione generale delle condizioni del paziente;
• Raggi X o altri metodi di imaging (per studi di 1 anno).

Ulteriori criteri di prestazione che si raccomanda di includere nel protocollo includono i seguenti indicatori:

• qualità della vita (obbligatorio) e
• Valutazione generale da parte del medico.

I criteri di selezione per gli studi sull'osteoartrite includono indicatori di:

• infiammazione;
• marcatori biologici;
• rigidità;
• che richiedono l'esecuzione di una certa quantità di lavoro (tempo per percorrere una certa distanza, salire un certo numero di gradini, forza del polso, ecc.);
• numero di esacerbazioni;
• assumere analgesici;
• ampiezza del movimento;
• distanza tra le caviglie;
• distanza tra i condili mediali dei femori;
• circonferenza articolare, ecc.

Il criterio principale per l'efficacia dei farmaci sintomatici è il dolore. Il suo studio dovrebbe essere condotto a intervalli regolari, la cui durata dipende dall'articolazione studiata e dagli obiettivi dello studio (almeno 1 mese).

L'intensità del dolore nell'articolazione interessata deve essere valutata utilizzando una scala Likert a 5 punti (0 - nessun dolore, 1 - dolore lieve, 2 - dolore moderato, 3 - dolore intenso, 4 - dolore molto intenso) o una scala VAS da 10 cm. Inoltre, è necessario specificare cosa scatena il dolore (ad esempio, trasportare oggetti pesanti, fare esercizio fisico, salire le scale) e/o quando si manifesta (ad esempio, di notte, a riposo). Alcuni sistemi di valutazione della salute (WOMAC, HAQ, AIMS) possono essere utilizzati per caratterizzare ulteriormente il dolore.

Per valutare la funzionalità delle articolazioni del ginocchio e/o dell'anca colpite nei pazienti affetti da osteoartrite, si raccomanda di utilizzare WOMAC o AFI Lequesne e, in misura minore, HAQ e AIMS.

Le condizioni generali del paziente devono essere valutate dal paziente stesso e dal medico utilizzando la scala Likert o la VAS.

La valutazione della qualità della vita dei pazienti con osteoartrite durante lo studio è obbligatoria, sebbene non sia correlata ai criteri primari. La scelta finale del sistema di valutazione della qualità della vita (ad esempio SF-36, EuroQol) spetta al ricercatore.

La valenza informativa dei criteri di selezione sopra indicati non è stata ancora definitivamente accertata, pertanto la loro inclusione nel protocollo di ricerca non è obbligatoria.

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Metodi di diagnosi dell'osteoartrite

Negli studi sui farmaci che modificano la cartilagine, il criterio principale per l'efficacia è la valutazione della morfologia dell'articolazione interessata, che viene eseguita utilizzando metodi di imaging indiretto (radiografia, ecografia, risonanza magnetica) e diretto (artroscopia). L'osservazione clinica dei pazienti trattati con questi farmaci viene eseguita a intervalli di 3 mesi o meno.

Raggi X

Vengono valutate le radiografie di un'articolazione ( ginocchio, anca ) o delle articolazioni interessate della mano esaminata. Nonostante sia necessario valutare la dinamica non solo della morfologia cartilaginea ma anche dell'osso, il criterio radiografico primario per lo studio della progressione della gonartrosi o della coxartrosi dovrebbe essere la misurazione in millimetri dell'altezza dello spazio articolare, poiché questo indicatore è più sensibile dei metodi di valutazione con sistema a punti o per gradi. L'osteofitosi e altre alterazioni dell'osso sottostante dovrebbero essere studiate come criteri secondari, misurando in millimetri o per gradi utilizzando atlanti pubblicati. Nello studio dei fattori che prevengono lo sviluppo dell'osteoartrite, il criterio primario è l'osteofitosi, poiché questo segno è associato a dolore all'articolazione del ginocchio, è incluso nei criteri di classificazione ACR per la gonartrosi ed è un criterio per la classificazione radiografica della gonartrosi secondo Kellgren e Lawrence. I criteri per l'osteoartrite delle mani dovrebbero basarsi su quelli pubblicati in atlanti specifici.

L'esecuzione di un esame radiografico delle articolazioni in esame a ogni visita è una condizione fondamentale per una valutazione adeguata della progressione dell'osteoartrite. La radiografia deve essere eseguita nel rigoroso rispetto delle condizioni di un protocollo standardizzato, sviluppato sulla base di raccomandazioni pubblicate, poiché la variabilità della misurazione dell'altezza dello spazio articolare dipende dalla posizione del paziente (eretta o in carico, orizzontale), dalla procedura radiografica stessa e da altri fattori.

Risonanza magnetica

La risonanza magnetica (RM) consente la visualizzazione simultanea di tutte le strutture articolari, consentendo di valutare l'articolazione come organo. Inoltre, la RM consente la valutazione quantitativa di numerosi parametri morfologici dell'osteoartrite. I metodi non invasivi sviluppati per la valutazione quantitativa del volume della cartilagine articolare, del suo spessore e del contenuto d'acqua, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, saranno probabilmente ampiamente utilizzati negli studi terapeutici futuri.

Ecografia e scintigrafia

Il contenuto informativo della tomografia computerizzata, dell'ecografia e della scintigrafia non è stato sufficientemente studiato, pertanto i metodi elencati non sono raccomandati per l'uso in studi a lungo termine.

Artroscopia

L'artroscopia può visualizzare direttamente la cartilagine articolare e altre strutture intra-articolari, tra cui menischi, sinovia, legamenti e condrofiti. I tentativi di quantificare queste informazioni hanno portato allo sviluppo di due tipi di sistemi di punteggio semiquantitativi. Uno codifica le informazioni su ciascuna lesione cartilaginea (principalmente la profondità e l'area del danno) in punteggi che vengono poi sommati; l'altro utilizza la valutazione globale del medico sulla degenerazione cartilaginea in vari compartimenti, che viene registrata su una scala VAS.

L'efficacia dei marcatori molecolari come criteri per l'efficacia della terapia patogenetica dell'osteoartrosi non è stata dimostrata. Tuttavia, i marcatori biologici possono essere utilizzati per valutare l'effetto dei farmaci su determinati meccanismi patogenetici, nonché per studiarne la farmacodinamica negli studi clinici di fase I.

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