Livelli di studi clinici sull'osteoartrite

Nel corso degli studi preclinici, vengono studiati un potenziale meccanismo di azione e la latitudine terapeutica (dose efficace - tossica) del farmaco.

I risultati della ricerca preclinica possono abbreviare la durata di una sperimentazione clinica di un potenziale farmaco che modifica la struttura della cartilagine.

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Fase I degli studi clinici sull'osteoartrite

Studiare la farmacocinetica e la sicurezza del farmaco, a volte in aggiunta - la dose del farmaco. A seconda dei compiti assegnati, i soggetti dello studio di solito sono volontari sani o pazienti con osteoartrite senza patologia concomitante. Ottimale per lo studio della sicurezza del farmaco in esame nella fase I è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, con una o più dosi del farmaco. La valutazione dell'efficacia del trattamento può fungere da compito secondario.

Fase II degli studi clinici sull'osteoartrite

Lo scopo della Fase II è quello di determinare i regimi terapeutici e di latitudine terapeutici ideali per il farmaco in studio. La durata dello studio e il numero di pazienti dipendono dal meccanismo d'azione del farmaco, dalla durata della sua azione, dai criteri di efficacia da utilizzare nel protocollo dello studio, dalla variabilità dei parametri studiati e dalla popolazione dei pazienti. In questo studio e in quelli successivi, è necessario determinare la dose minima efficace e massima tollerata del farmaco, nonché il profilo degli effetti di queste dosi nei pazienti con osteoartrosi.

Lo studio della fase II della droga sintomatica deve essere controllato con placebo randomizzato e in doppio cieco. L'efficacia dei farmaci può essere dimostrata entro pochi giorni dal test. Potrebbe essere necessario uno studio più lungo (entro poche settimane) per dimostrare l'inizio lento del farmaco o la durata dell'effetto. Per studiare la sicurezza del farmaco, potrebbe essere necessario uno studio ancora più lungo. Quando si effettuano prove a lungo termine di farmaci sintomatici, può essere necessario prescrivere farmaci antidolorifici. A tale scopo, gli analgesici a breve durata d'azione dovrebbero essere prescritti dopo un adeguato periodo di washout.

Fase III degli studi clinici sull'osteoartrite

Lo scopo degli studi clinici di fase III è dimostrare in modo convincente l'efficacia e la sicurezza delle dosi ottimali del farmaco in studio e dei regimi di dosaggio. Nel corso dello studio viene valutata solo una articolazione (di solito l'articolazione del ginocchio, con osteoartrosi bilaterale - la più colpita). In questa fase degli studi clinici, è necessario determinare la dose e il regime posologico raccomandati per l'uso nella pratica clinica, continuare a studiarne la tossicità e confrontare il farmaco in esame con riferimento e / o placebo. Il volume e la durata dello studio dovrebbero essere pianificati in modo tale che, dopo un periodo di tempo necessario, venga determinata una differenza clinicamente e statisticamente significativa nei parametri di efficacia del farmaco tra i gruppi principali e quelli di controllo dei pazienti. Il numero necessario di pazienti e la durata dello studio sulla sicurezza dei farmaci sono calcolati sulla base delle raccomandazioni per le malattie croniche. Linee guida per l'industria.

La durata degli studi clinici di fase III sull'efficacia dei farmaci sintomatici ad alta velocità non deve essere superiore a 4 settimane (a volte significativamente inferiore). Per oggettivare lo studio, è necessario un adeguato periodo di "washout". Per uno studio più approfondito sulla sicurezza di un agente sintomatico ad alta velocità, un breve studio in doppio cieco può essere seguito da un lungo trial in doppio cieco o aperto. Per dimostrare l'efficacia dei farmaci sintomatici ad azione lenta sarà necessario un periodo più lungo, così come un'anestesia aggiuntiva.

La quantità di ricerca necessaria per dimostrare l'efficacia dei farmaci che modificano la struttura della cartilagine non è definita. La durata di tale test non deve essere inferiore a 1 anno. I criteri di efficacia principali o primari dovrebbero essere i cambiamenti strutturali nelle articolazioni colpite dall'osteoartrosi. Il numero della popolazione studiata deve essere calcolato in base ai risultati della fase II.

Fase IV di studi clinici sull'osteoartrite

La fase IV degli studi clinici viene eseguita dopo che le autorità competenti approvano l'uso clinico del farmaco. Gli studi di fase IV sono condotti al fine di comprendere meglio i dati delle osservazioni cliniche, a seguito delle quali l'elenco delle indicazioni si sta espandendo. Inoltre, lo studio studia effetti collaterali rari, nonché l'efficacia del trattamento a lungo termine con il farmaco in esame. Alcuni studi di fase IV potrebbero essere aperti.

Inclusione di pazienti nello studio

Per studiare l'effetto sintomatico dell'agente di test, è importante il livello iniziale di gravità dei sintomi, che consentirà di valutarne le dinamiche. Pertanto, i criteri obbligatori per includere i pazienti nello studio dell'efficacia dei farmaci sintomatici sono i seguenti:

• la gravità della sindrome del dolore secondo la VAS di almeno 2,5 cm o sulla scala di Likert a 5 punti - non meno di 1 punto;
• la presenza di alcuni criteri radiologico osteoartrite, ad esempio, fase II (o superiore) secondo Kellgren e Lawrence TFO ginocchio (cioè, la presenza di alcuni RP) o la fase II (o superiore) sulla scala modificato per Croft articolazioni dell'anca.

Tra i criteri per includere nello studio l'efficacia dei farmaci che modificano la struttura della cartilagine, sono obbligatori i seguenti:

• studiare la capacità di prevenire lo sviluppo di cambiamenti caratteristici dell'osteoartrosi dello stadio 0 o I sui modelli radiografici secondo Kellgren e Lawrence (cioè l'assenza di alcuni osteofiti); studiare la capacità di rallentare il processo patologico di II o III stadio o di prevenirne la progressione secondo Kellgren e Lawrence, in cui il grado di restringimento del gap articolare consente di valutare la progressione della malattia;
• la presenza di dolore nelle articolazioni in esame al momento dell'inclusione o nell'anamnesi non è necessaria; la dinamica della sindrome del dolore può essere studiata come criterio secondario (complementare) di efficacia.

Negli studi sui farmaci che modificano la struttura della cartilagine, è importante scegliere una sottopopolazione di pazienti ad alto rischio di rapida progressione dell'osteoartrosi. Per determinare una tale sottopopolazione, è possibile utilizzare alcuni marcatori biologici in grado di predire la progressione dei cambiamenti sui roentgenogrammi delle articolazioni colpite.

Inoltre, tra i criteri di inclusione, è necessario indicare l'età e il sesso dei pazienti studiati, quali criteri diagnostici saranno utilizzati, quali articolazioni affette da osteoartrosi saranno studiate (ad esempio, ginocchio o anca).

I criteri di esclusione dovrebbero essere chiaramente delineati; devono includere quanto segue:

• gravità dei sintomi dell'osteoartrosi;
• grado di cambiamenti radiografici;
• malattie concomitanti;
• la presenza di ulcera peptica in un'anamnesi (se si prevede la tossicità del farmaco in relazione alla mucosa del tubo digerente);
• terapia concomitante;
• gravidanza / contraccezione;
• iniezione intra-articolare di corticosteroidi depot o acidi ialuronici;
• lavanda di marea;
• presenza di artrosi secondaria.

L'intervallo di tempo trascorso dopo l'ultima iniezione intra-articolare di un farmaco corticosteroidale di deposito o di acido ialuronico è un importante criterio di esclusione. È necessario minimizzare in modo ottimale la possibile influenza delle iniezioni intraarticolari sui sintomi dell'osteoartrosi. L'intervallo consigliato è di almeno 3 mesi. Il ricercatore può aumentare questo intervallo quando usa l'acido ialuronico, poiché non ci sono dati affidabili sulla durata del suo effetto sintomatico. Nel condurre studi lunghi (più di 1 anno), è necessaria la stratificazione di pazienti che ricevono iniezioni intraarticolari prima del test.

Ulteriori criteri di esclusione sono:

• grave lesione dell'articolazione colpita entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio;
• artroscopia per 1 anno prima dell'inizio dello studio;
• danno alla colonna vertebrale o alle articolazioni degli arti inferiori, accompagnato da una sindrome da dolore grave, che può rendere difficile valutare l'articolazione in esame;
• uso di dispositivi ausiliari per il movimento (ad eccezione della canna, della stampella);
• malattie reumatiche concomitanti (ad es. Fibromialgia);
• grave condizione generale del paziente.

Le donne in età fertile devono essere esaminate per la gravidanza e, quando rilevate, escluse dallo studio. Le caratteristiche cliniche dei pazienti dovrebbero includere:

• localizzazione dell'osteoartrite;
• il numero di articolazioni sintomatiche con sintomi clinici;
• presenza di articolazioni di spazzole colpite da osteoartrite (nodi di Geberden, Bushara, osteoartrosi erosiva);
• durata dei sintomi dell'osteoartrosi;
• il periodo dalla data di diagnosi dell'osteoartrite;
• trattamento precedente (farmaci, dosi, durata della terapia);
• trattamento chirurgico dell'articolazione esaminata nell'anamnesi (compresa l'artroscopia) con indicazione obbligatoria delle date;
• l'uso di dispositivi ausiliari (bastoni da passeggio, stampelle, ginocchiere);
• iniezioni intra-articolari nell'anamnesi (farmaco, dose, molteplicità di iniezioni, durata del trattamento, numero di cicli), indicando le date delle ultime iniezioni.

Inoltre, le caratteristiche cliniche dei pazienti possono specificare:

• Fumo (quante sigarette al giorno, per quanto tempo è stato fumato, se non fuma al momento, quanti anni hanno fumato e quanto tempo fa hanno rifiutato di fumare);
• stato ormonale (il periodo della postmenopausa);
• malattie croniche associate;
• terapia concomitante (es. Estrogeni, farmaci antinfiammatori).

Il protocollo di studio è limitato alla valutazione di un gruppo di articolazioni (es. Ginocchio o anca). Con una lesione bilaterale, l'articolazione viene valutata con i sintomi più gravi della lesione. I cambiamenti nell'articolazione controlaterale possono essere considerati criteri secondari. Quando si studia l'efficacia dei potenziali farmaci che modificano la struttura della cartilagine, i cambiamenti nell'articolazione controlaterale, che all'inizio dello studio erano intatti o con cambiamenti minimi, possono essere clinicamente e statisticamente significativi. Questo fatto deve essere preso in considerazione quando si redige un protocollo di ricerca e si analizzano i risultati ottenuti.

Nell'esame fisico delle articolazioni studiate, occorre prestare attenzione alla presenza di infiammazione (es. Versamento articolare), riduzione del volume dei movimenti, deformità e contratture dell'articolazione. La presenza di una grave deformità in valgo / varismo delle articolazioni grandi è un criterio di esclusione.

Prima di iniziare lo studio, nel valutare il grado di disturbi funzionali nell'articolazione esaminata, è necessario utilizzare il WOMAC o il sistema LEUKEN.

Un esame fisico generale deve essere eseguito all'inizio e alla fine dello studio.

Una condizione importante per l'inclusione di un paziente nello studio è la firma del consenso informato per la partecipazione a uno studio compilato in conformità con la Dichiarazione di Helsinki dell'ultima revisione e approvato dalla struttura pertinente dell'istituto di ricerca.

Procedura per lo svolgimento di una sperimentazione clinica

Gli studi sull'efficacia dei farmaci usati nell'osteoartrosi dovrebbero essere controllati da doppi ciechi randomizzati che coinvolgono gruppi paralleli. All'inizio dello studio vengono utilizzate visite di screening e di base (randomizzate), durante le quali viene raccolta un'anamnesi, vengono eseguiti esami del sangue e altri test, viene verificato se il paziente soddisfa i criteri di inclusione, ecc .; quindi pazienti randomizzati secondo uno schema prestabilito.

Durante ogni visita, oltre a esaminare l'articolazione interessata, è anche necessario misurare la pressione arteriosa, il polso, determinare il peso corporeo del paziente e anche chiedergli gli effetti collaterali del trattamento. Per oggettivare le informazioni ricevute, il paziente deve essere esaminato dallo stesso medico, preferibilmente alla stessa ora del giorno e del giorno della settimana durante lo studio.

Quando si compila un protocollo di studio, è necessario individuare un criterio di efficacia primario (preferibilmente uno). La scelta di questi / questi criteri dipende dagli obiettivi di ricerca e dalla classe del farmaco di prova. Per rafforzare la progettazione dello studio, il protocollo dovrebbe essere integrato con uno o più criteri secondari.

I requisiti del periodo di "washout"

Per un certo periodo prima dell'inizio del trattamento con il farmaco sintomatico testato, tutti gli antidolorifici e i farmaci antinfiammatori, inclusi gli agenti topici , devono essere eliminati. La durata di questo periodo è determinata dal tempo necessario per interrompere l'effetto clinico (ad esempio, 5 emivite del farmaco). Durante il periodo di washout, i pazienti possono assumere paracetamolo fino a 4 mg / die (negli Stati Uniti) e fino a 3 mg / die (nei paesi europei). Quest'ultimo viene anche annullato tenendo conto che all'inizio del test del farmaco, il suo effetto è stato risolto. Il deterioramento dell'osteoartrite dei sintomi nel periodo di washout dovrebbe essere annotato nel protocollo.

Quando si effettuano studi di farmaci che modificano la struttura della cartilagine, non è richiesto un periodo di washout. Se vi è la necessità di studiare l'effetto sintomatico dell'agente di test, il periodo di washout è incluso nel protocollo.

Scopo del farmaco in studio

I preparati di controllo possono includere un placebo o un agente attivo, ad esempio un analgesico o un FANS. Il secondo vantaggio è la capacità di dimostrare la predominanza dell'efficacia dell'agente di test rispetto ai farmaci attualmente ampiamente utilizzati. Nel caso di utilizzo della preparazione di riferimento, è richiesto un numero maggiore di pazienti come controllo. Quando si trattano le iniezioni intraarticolari, c'è spesso un effetto placebo, quindi gli studi sull'efficacia dei farmaci somministrati intraarticolarmente devono essere controllati con placebo.

I preparati topici devono essere somministrati ai pazienti negli stessi contenitori dei farmaci di riferimento (farmaco o placebo). Il placebo deve imitare completamente il farmaco in esame in apparenza, odore e effetti locali sulla pelle. Le istruzioni chiare sull'uso del farmaco devono essere dichiarate al medico del paziente di persona, per iscritto e anche fornite in consenso informato. L'accuratezza del farmaco viene controllata pesando la provetta restituita dal paziente con un unguento, gel o altra forma o misurando il volume del liquido nella fiala.

Il tipo di preparati per uso orale e parenterale (incluso intraarticolare), nonché il loro imballaggio devono essere identici a quelli degli agenti di confronto o del placebo. I preparati orali devono preferibilmente essere forniti in blister forniti con etichette incollate, che indicano la data e l'ora esatte della consegna. Il monitoraggio dell'assunzione del farmaco da parte dei pazienti viene effettuato contando le compresse inutilizzate (confetti, capsule).

I preparati per la terapia concomitante (ad esempio analgesici o FANS negli studi di farmaci che modificano la struttura della cartilagine) possono essere somministrati in fiale. Durante ogni visita, vengono contate le compresse contate. Alla sera della vigilia della visita, così come nel giorno della visita, non si dovrebbe assumere un concomitante farmaco anestetico o antinfiammatorio, poiché ciò potrebbe influire sulla valutazione della sindrome del dolore.

Se non è possibile garantire l'identità del farmaco di prova assunto per via parenterale, all'agente di confronto, una terza persona (ad esempio un altro medico o infermiere) dovrebbe somministrarla direttamente, senza dire al paziente e al ricercatore quale farmaco è stato somministrato.

Prima delle iniezioni intraarticolari, l'effusione viene estratta dalla cavità articolare, il suo volume è annotato nel protocollo.

Nell'effettuare tutti gli studi clinici sull'osteoartrite, è necessario effettuare un'analisi farmacoeconomica.

Trattamento farmacologico concomitante dell'osteoartrosi

È illogico aspettarsi che i pazienti partecipino a uno studio a lungo termine senza l'uso aggiuntivo di farmaci sintomatici. Pertanto, l'assunzione di analgesici dovrebbe essere consentita, ma limitata. Limitare l'elenco dei farmaci, la dose massima, così come i tempi di ammissione (il giorno prima della visita e il giorno della visita non dovrebbero essere anestetici). Il protocollo dovrebbe includere necessariamente una sezione che rileva l'uso di analgesici e FANS, l'implementazione di iniezioni intraarticolari. Se l'iniezione intra-articolare di corticosteroidi di deposito non fa parte del protocollo di studio, il loro uso è vietato.

La terapia concomitante può interferire con un'adeguata valutazione dell'efficacia dell'AD DMO. Tuttavia, nella conduzione di studi a lungo termine, non è pratico e non è etico escludere tutti i farmaci concomitanti. L'esclusione è solo quella che può influenzare la struttura delle articolazioni. La terapia concomitante deve essere standardizzata, monitorata e registrata nel protocollo ad ogni visita. Come già notato, il paracetamolo è preferito. Il giorno della visita, così come la sera prima della visita, la terapia farmacologica concomitante non è accettata.

La terapia non farmacologica concomitante (fisioterapia, terapia occupazionale, terapia fisica) deve anche essere standardizzata e allineata al protocollo in modo tale da non influenzare l'esito dello studio. Nel protocollo è necessario allocare una sezione in cui verranno registrate le informazioni sulle variazioni del peso corporeo (diminuzione / aumento), sull'uso di dispositivi ausiliari (bastoncelli, stampelle, ecc.) E sull'appuntamento o la modifica delle procedure, ecc.

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Test di laboratorio

Per la maggior parte studi multicentrici test di laboratorio di routine ( emocromo completo, esame delle urine, la chimica del sangue) deve essere eseguita nei laboratori centrali.

L'analisi di routine del liquido sinoviale dovrebbe includere lo studio di cellule e cristalli.

Gli effetti collaterali sono registrati nel protocollo ad ogni visita e tra le visite. Indicare la data di insorgenza, il grado di gravità, la relazione con il farmaco in studio (associato / non correlato), il trattamento previsto e la sua durata, la risoluzione della reazione avversa.

Violazione del protocollo

Una ripetuta violazione del protocollo da parte del paziente è la base per escluderlo dallo studio. Dovrebbero essere specificati i motivi della cessazione della partecipazione allo studio in relazione alla violazione del protocollo. Questi possono includere l'assunzione di farmaci non autorizzati per questo studio, l'uso di dispositivi ausiliari per alleviare il dolore, ecc.

Criteri per l'efficacia del trattamento dell'osteoartrite

Negli studi clinici sull'osteoartrite, dovrebbero essere usati criteri pubblicati, che altri autori hanno usato nelle loro opere, il che consente di confrontare i risultati degli studi di vari agenti. L'elenco principale di criteri include indicatori:

• il dolore;
• funzione fisica;
• valutazione generale delle condizioni del paziente;
• Raggi X o altre tecniche di imaging (per studi di 1 anno).

Ulteriori criteri di rendimento, che sono anche raccomandati per l'inclusione nel protocollo, sono:

• qualità della vita (obbligatoria) e
• valutazione generale del medico.

I criteri di selezione per gli studi sull'osteoartrite includono:

• l'infiammazione;
• marcatori biologici;
• skovannosti;
• richiedere l'esecuzione di un determinato lavoro (tempo di passaggio di una certa distanza, superamento di un certo numero di passaggi, carpenteria, ecc.);
• numero di esacerbazioni;
• assumere analgesici;
• volume di movimenti;
• distanza tra le caviglie;
• distanza tra i condili mediali del femore;
• circonferenza dell'articolazione, ecc.

Il criterio principale per l'efficacia dei farmaci sintomatici è il dolore. Le sue ricerche dovrebbero essere condotte a intervalli regolari, la cui durata dipende dall'articolazione studiata e dai compiti di ricerca (almeno 1 mese).

Valutazione della gravità del dolore nell'articolazione interessata deve essere effettuata utilizzando una scala a 5 punti Likert (0 - nessun dolore, 1 - lieve dolore, 2 - dolore moderato, 3 - il dolore severo, 4 - dolore molto grave) o 10 centimetri VAS. Inoltre, deve essere chiarito che le cause (ad esempio, con indosso pesi, esercizio, salire le scale) e / o quando si verifica il dolore (per esempio, durante la notte, a riposo). Per ulteriori caratteristiche del dolore, è possibile utilizzare alcuni sistemi di valutazione della salute (WOMAC, HAQ, AIMS).

Per valutare la funzione delle articolazioni del ginocchio e / o dell'anca colpite in pazienti con osteoartrite, si consiglia di utilizzare WOMAC o API Leken, in misura minore HAQ e AIMS.

La valutazione delle condizioni generali del paziente da parte sua e del medico deve essere eseguita utilizzando la scala Likert o VASH.

Determinare la qualità della vita dei pazienti con osteoartrosi durante lo studio è obbligatorio, sebbene non si applichi ai criteri primari. La scelta finale del sistema per valutare la qualità della vita (ad esempio, SF-36, EuroQol) - per il ricercatore.

Il contenuto informativo dei criteri di selezione sopra menzionati non è definito in modo definitivo, pertanto la loro inclusione nel protocollo di studio non è obbligatoria.

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Metodi per diagnosticare l'artrosi

In studi di farmaci che modificano la struttura hryasha, il criterio primario per la valutazione dell'efficacia è colpita morfologia articolare, che è effettuata tramite indiretta (radiografia, ultrasuoni, MRI) e tecniche (artroscopia) di imaging diretti. L'osservazione clinica dei pazienti che ricevono questi farmaci viene eseguita ad intervalli di 3 mesi o meno.

Radiografia

Valutare le radiografie di una articolazione ( ginocchio, anca ) o delle articolazioni interessate del pennello di prova. Nonostante il fatto che la valutazione deve essere dinamico, non solo la morfologia della cartilagine, ma anche le ossa, i criteri radiografici primari per la progressione della gonartrosi ricerca o coxartrosi dovrebbero essere in millimetri di altezza dello spazio articolare, in quanto questo indicatore è più sensibile rispetto ai metodi di valutazione su un sistema a punti o in poteri . L'osteofitosi e altri cambiamenti nell'osso sottostante dovrebbero essere studiati come criteri secondari misurando in millimetri o per gradi usando gli atlanti pubblicati. Nello studio dei fattori che impediscono lo sviluppo di osteoartrite, il criterio primario è osteofitosi, poiché questa caratteristica è associata con dolore al ginocchio, entra i criteri di classificazione ACR per gonartrosi e un criterio di classificazione radiografica Kellgren e gonartrosi da Lawrence. I criteri per l'osteoartrosi dei pennelli dovrebbero essere basati su quelli pubblicati negli atlanti speciali.

Effettuare uno studio radiografico delle articolazioni in studio ad ogni visita è una condizione importante per un'adeguata valutazione della progressione dell'osteoartrosi. Raggi X per essere effettuata nel pieno rispetto delle condizioni di un protocollo standardizzato che è sviluppato basato su orientamenti pubblicati dopo la variabilità misurare l'altezza dello spazio articolare dipende dalla posizione del paziente (verticale o portante, orizzontale), la procedura e altri fattori radiografia.

MRT

La risonanza magnetica consente di visualizzare contemporaneamente tutte le strutture articolari, il che consente di valutare l'articolazione come un organo. Inoltre, la risonanza magnetica consente di quantificare un numero di parametri morfologici dell'osteoartrosi. Sviluppati metodi non invasivi per quantificare il volume della cartilagine articolare, il suo spessore, il contenuto di acqua, specialmente nelle prime fasi della malattia, saranno probabilmente ampiamente utilizzati negli studi terapeutici in futuro.

Ultrasuoni e scintigrafia

L'informatività della tomografia computerizzata, degli ultrasuoni e della scintigrafia non è stata sufficientemente studiata, pertanto, questi metodi non sono raccomandati per l'uso in studi a lungo termine.

Artroscopia

L'artroscopia è in grado di visualizzare direttamente la cartilagine articolare e altre strutture intraarticolari, tra cui menisco, membrana sinoviale, legamenti, condropiti. I tentativi di quantificare queste informazioni hanno portato allo sviluppo di due tipi di sistemi semiquantitativi. Uno di essi codifica informazioni su ogni danno cartilagineo (principalmente - la profondità e l'area del danno) in punti, che vengono poi sommati, il secondo utilizza la valutazione globale del medico per la degenerazione della cartilagine in vari reparti, che è fissata su YOURS.

Il valore informativo dei marcatori molecolari come criteri per l'efficacia della terapia patogenetica dell'osteoartrosi non è stato dimostrato. Tuttavia, i marcatori biologici possono essere utilizzati per valutare l'effetto dei farmaci su determinati meccanismi patogenetici, nonché per studiare la farmacodinamica nella fase I degli studi clinici.

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