Malattia di Charcot-Marie-Tooth

L'atrofia muscolare peroneale, la sindrome o la malattia di Charcot-Marie-Tooth è un intero gruppo di malattie ereditarie croniche con danni ai nervi periferici.

Secondo ICD-10 nella sezione delle malattie del sistema nervoso, il codice di questa malattia è G60.0 (neuropatia motoria e sensoriale ereditaria). È anche incluso nell'elenco delle malattie orfane.

Epidemiologia

Secondo le statistiche cliniche, la prevalenza di tutti i tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth per 100mila abitanti è di 19 casi (secondo altre fonti, un caso ogni 2,5-10mila abitanti).

La CMT di tipo 1 rappresenta circa i due terzi dei casi (un caso ogni 5-7mila abitanti) e quasi il 70% di essi è associato alla duplicazione del gene PMP22. Nel mondo, questo tipo di malattia colpisce più di 1,2 milioni di persone.

L'incidenza della CMT di tipo 4 è stimata in 1-5 casi ogni 10mila bambini. [1]

Le cause malattia di Charcot-Marie-Tooth

Secondo la  classificazione delle sindromi polineuropatiche , atrofia muscolare peroneale (peroneale), amiotrofia neurale di Charcot-Marie-Tooth o malattia di Charcot-Marie-Tooth (abbreviata come CMT) si riferisce a polineuropatie motorie sensoriali geneticamente determinate. [2]

Cioè, le ragioni del suo verificarsi sono mutazioni genetiche. E a seconda della natura delle anomalie genetiche, i principali tipi o tipi di questa sindrome differiscono: demielinizzante e assonale. Il primo gruppo comprende la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1 (CMT1), che si verifica a seguito della duplicazione del gene PMP22 sul cromosoma 17, che codifica per una proteina mielinica periferica transmembrana 22. Di conseguenza, demielinizzazione segmentale della guaina assonale (processi delle cellule nervose) e si verifica una diminuzione della velocità di conduzione nervosa. Inoltre, potrebbero esserci mutazioni in alcuni altri geni.

La forma assonale è la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2 (CMT2), che colpisce gli assoni stessi ed è associata a cambiamenti patologici nel gene MFN2 al locus 1p36.22, che codifica per la proteina di membrana mitofusina-2, che è necessaria per la fusione mitocondriale e la formazione di reti mitocondriali funzionali all'interno dei nervi periferici delle cellule. Esistono più di una dozzina di sottotipi di CMT2 (con mutazioni in geni specifici).

Va notato che sono stati ora identificati più di un centinaio di geni, il cui danno, ereditato, causa vari sottotipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth. Ad esempio, mutazioni nel gene RAB7 sviluppano CMT di tipo 2B; un'alterazione del gene SH3TC2 (che codifica per una delle proteine delle membrane cellulari di Schwann) provoca la CMT di tipo 4C, che si manifesta nell'infanzia ed è caratterizzata dalla demielinizzazione dei neuroni motori e sensoriali (una dozzina e mezza di forme di tipo 4 di questa malattia si distingue).

Un raro SMT di tipo 3 (chiamato sindrome di Dejerine-Sott), causato da mutazioni nei geni PMP22, MPZ, EGR2 e altri, inizia a svilupparsi anche nella prima infanzia.

Quando la CMT di tipo 5 si verifica all'età di 5-12 anni, si nota non solo la neuropatia motoria (sotto forma di paraparesi spastica degli arti inferiori), ma anche danni ai nervi ottici e uditivi.

La debolezza muscolare e l'atrofia del nervo ottico (con perdita della vista), nonché i problemi di equilibrio, sono caratteristici della CMT di tipo 6. E con la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 7, non si osserva solo la neuropatia motoria sensoriale, ma anche la malattia della retina sotto forma di retinite pigmentosa.

La più comune SMT legata all'X o malattia di Charcot-Marie-Tooth con tetraparesi delle estremità (indebolimento del movimento di braccia e gambe) tra gli uomini è di tipo demielinizzante ed è considerata il risultato di una mutazione nel gene GJB1 sul braccio lungo del cromosoma X, che codifica per la connessione 32, una proteina transmembrana cellule di Schwann e oligodendrociti, che regola la trasmissione dei segnali nervosi. [3]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per la CMT è la presenza di questa malattia in una storia familiare, cioè in parenti stretti.

Secondo i genetisti, se entrambi i genitori sono portatori del gene autosomico recessivo della malattia di Charcot-Marie-Tooth, il rischio di avere un figlio che svilupperà questa malattia è del 25%. E il rischio che un bambino porti questo gene (ma lui stesso non avrà alcun sintomo) è stimato al 50%.

In caso di ereditarietà legata all'X (quando il gene mutato si trova sul cromosoma X della donna), c'è un rischio del 50% che la madre trasmetta questo gene a suo figlio e lui sviluppi la malattia CMT. Quando nasce una bambina, la malattia potrebbe non manifestarsi, ma i figli della figlia (nipoti) possono ereditare il gene difettoso - con lo sviluppo della malattia.

Patogenesi

In qualsiasi tipo di malattia di Charcot-Marie-Tooth, la sua patogenesi è dovuta a un'anomalia ereditaria dei nervi periferici: motori (motori) e sensoriali (sensoriali).

Se il tipo CMT è demielinizzante, la distruzione o il difetto della guaina mielinica, che protegge gli assoni dei nervi periferici, porta a un rallentamento della trasmissione degli impulsi nervosi del sistema nervoso periferico - tra cervello, muscoli e organi sensoriali.

Nel tipo assonale della malattia, gli assoni sono direttamente colpiti, il che influisce negativamente sulla forza dei segnali nervosi, che è insufficiente per la piena stimolazione dei muscoli e degli organi sensoriali.

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Come si diffonde la sindrome di Charcot-Marie-Tooth? I geni difettosi possono essere ereditati in modo autosomico dominante o autosomico recessivo.

Il più comune - l'ereditarietà autosomica dominante - si verifica quando c'è una copia del gene mutato (trasportato da uno dei genitori). E la probabilità di trasmissione della CMT a ciascuno dei bambini nati è stimata al 50%. [4]

Nell'eredità autosomica recessiva, la malattia richiede due copie del gene difettoso (una da ciascun genitore che non ha segni della malattia).

Nel 40-50% dei casi si verifica una demielinizzazione ereditaria autosomica dominante, ovvero CMT di tipo 1; nel 12-26% dei casi - CMT assonale, cioè tipo 2. E nel 10-15% dei casi si osserva un'eredità legata all'X. [5]

Sintomi malattia di Charcot-Marie-Tooth

Di solito, i primi segni di questa malattia iniziano a comparire nell'infanzia e negli adolescenti e si sviluppano gradualmente nel corso della vita, sebbene la sindrome possa farsi sentire in seguito. La combinazione dei sintomi è variabile e non è possibile prevedere il tasso di progressione della malattia, così come la sua gravità.

Ci sono sintomi tipici della fase iniziale come un aumento della fatica generale; diminuzione del tono (debolezza) dei muscoli dei piedi, delle caviglie e della parte inferiore delle gambe; mancanza di riflessi. Ciò rende difficile il movimento del piede e porta alla disbasia (disturbo dell'andatura) sotto forma di una maggiore elevazione delle gambe, spesso con frequenti inciampi e cadute. I segni della malattia di Charcot-Marie-Tooth in un bambino piccolo possono essere pronunciati goffaggine e difficoltà a camminare, insolite per l'età, associate a un  piede penzolante bilaterale . Anche le deformità del piede sono caratteristiche: arco alto (piede cavo) o piedi piatti forti, dita curve (a martello).

Nel caso di camminare sulle dita dei piedi sullo sfondo di ipotensione muscolare, il neurologo può sospettare che il bambino abbia CMT di tipo 4, in cui i bambini in età adolescenziale potrebbero non essere in grado di camminare.

Man mano che progredisce, l'atrofia muscolare e la debolezza si diffondono agli arti superiori, rendendo difficile la motricità fine e le normali attività della mano. Una diminuzione delle sensazioni tattili e della capacità di sentire caldo e freddo, nonché intorpidimento dei piedi e delle mani, indica un danno agli assoni dei nervi sensoriali.

Con la malattia di Charcot-Marie-Tooth manifestata nell'infanzia di tipo 3 e 6, c'è un'atassia sensibile (alterata coordinazione dei movimenti e dell'equilibrio), spasmi muscolari e tremore, danni al nervo facciale, atrofia ottica con nistagmo, perdita dell'udito.

Nelle fasi successive, possono verificarsi tremori incontrollabili (tremori) e frequenti crampi muscolari; problemi di movimento possono portare allo sviluppo di dolore: muscolare, articolare, neuropatico.

Complicazioni e conseguenze

La malattia di Charcot-Marie-Tooth può avere complicazioni e conseguenze come:

• distorsioni e fratture più frequenti;
• contratture associate all'accorciamento dei muscoli e dei tendini periarticolari;
• scoliosi (curvatura della colonna vertebrale);
• problemi respiratori - con danni alle fibre nervose che innervano i muscoli del diaframma:
• perdita della capacità di muoversi in modo indipendente.

Diagnostica malattia di Charcot-Marie-Tooth

La diagnostica include esame clinico, anamnesi (inclusa la storia familiare), esame neurologico e sistemico.

I test vengono eseguiti per verificare la gamma di movimento, sensibilità e riflessi tendinei. La conduzione nervosa può essere valutata mediante diagnostica strumentale - elettromiografia o  elettroneuromiografia . Potrebbe anche essere necessaria un'ecografia o una risonanza magnetica. [6]

La diagnostica genetica o del DNA per identificare le mutazioni genetiche più comuni che causano la CMT su un campione di sangue sono limitate, poiché i test del DNA non sono attualmente disponibili per tutti i tipi di CMT. Per i dettagli vedere -  Ricerca genetica

In alcuni casi, viene eseguita la biopsia del nervo periferico (di solito il gastrocnemio).

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata con altre neuropatie periferiche, distrofia muscolare di Duchenne, sindromi mielopatiche e miasteniche, neuropatia diabetica, con mieloaptie in caso di sclerosi laterale multipla e amiotrofica, sindrome di Guillain-Barré, trauma del nervo peroneo e atrofia del suo disco ), danni al cervelletto o al talamo, nonché effetti collaterali della chemioterapia (se trattati con citostatici come Vincristina o Paclitaxel). [7]

Trattamento malattia di Charcot-Marie-Tooth

Oggi il trattamento di questa malattia ereditaria consiste in esercizi di fisioterapia (volti a rafforzare e allungare i muscoli); terapia occupazionale (che aiuta i pazienti con debolezza muscolare nelle mani); utilizzando dispositivi ortopedici per facilitare la deambulazione. Se necessario, prendi antidolorifici o anticonvulsivanti. [8]

In caso di piedi piatti pronunciati, è possibile eseguire l'osteotomia e, in caso di deformazione dei talloni, è indicata la loro correzione chirurgica: artrodesi. [9]

Sono in corso ricerche sia sulla componente genetica della malattia che sui metodi del suo trattamento. L'uso di cellule staminali, alcuni ormoni, lecitina o acido ascorbico non ha ancora dato risultati positivi.

Ma grazie alle ultime ricerche, nel prossimo futuro, potrebbe davvero apparire una nuova nel trattamento della malattia di Charcot-Marie-Tooth. Quindi, dal 2014, la società francese Pharnext ha sviluppato, e dalla metà del 2019, sperimentazioni cliniche del farmaco PXT3003 per il trattamento della CMT di tipo 1 negli adulti, sopprimendo l'aumento dell'espressione del gene PMP22, migliorando la mielinizzazione dei nervi periferici e indebolimento dei sintomi neuromuscolari. 

Gli specialisti dell'azienda medica Sarepta Therapeutics (USA) stanno lavorando a una terapia genica per la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 1. Questa terapia utilizzerà un virus adeno-associato (AAV) innocuo del genere Dependovirus con un genoma di DNA lineare a filamento singolo, che trasporterà il gene NTF3 nel corpo, che codifica per la proteina neurotrofina-3 (NT-3) necessaria per il funzionamento delle cellule nervose di Schwann.

Entro la fine del 2020, Helixmith inizierà le sperimentazioni cliniche della terapia genica Engensis (VM202) sviluppata in Corea del Sud per trattare i sintomi muscolari nella CMT di tipo 1. [10]

Prevenzione

La prevenzione della CMT può essere la consulenza genetica dei futuri genitori, soprattutto se qualcuno di una coppia sposata ha questa malattia in famiglia. Tuttavia, sono stati identificati casi di mutazioni puntiformi del gene de novo, cioè in assenza della malattia nella storia familiare.

Durante la gravidanza, un prelievo dei villi coriali (da 10 a 13 settimane di gestazione), nonché l'analisi del liquido amniotico (a 15-18 settimane), consente di verificare la probabilità di malattia di Charcot-Marie-Tooth in un nascituro.

Previsione

In generale, la prognosi per diversi tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth dipende dalla gravità clinica, ma in ogni caso la malattia progredisce lentamente. Molti pazienti hanno disabilità, anche se ciò non riduce l'aspettativa di vita.