Nefrite ereditaria (sindrome di Alport) nei bambini

Nefrite ereditaria (sindrome di Alport) - determinato geneticamente non immune ereditato glomerulopathy presentante ematuria (talvolta proteinuria), progressiva riduzione della funzionalità renale in sviluppo insufficienza renale cronica è spesso associata con sordità neurosensoriale e ipovedenti.

Per la prima volta la malattia fu descritta nel 1902 da LGGuthrie, che osservò una famiglia in diverse generazioni di cui si osservava ematuria. Nel 1915, i membri della stessa famiglia AFHurst descrissero lo sviluppo dell'uremia. Nel 1927, Alport identificò per la prima volta la sordità in diversi parenti con ematuria: negli anni '50 del secolo scorso, le lesioni agli occhi furono descritte in tale malattia. Nel 1972, in pazienti con ematuria ereditaria, esaminando morfologicamente il tessuto renale, Hinglais et al. Espansione irregolare e delaminazione delle membrane basali glomerulari. Nel 1985, fu identificata la base genetica della nefrite ereditaria - una mutazione nel gene del collagene di tipo IV (Fiengold et al., 1985).

Lo studio della natura genetica della malattia ha permesso di concludere che le differenze nelle manifestazioni fenotipiche della nefrite ereditaria (con o senza perdita dell'udito) sono dovute al grado di espressione del gene mutante. Pertanto, al momento tutte le varianti cliniche sono considerate come manifestazioni di una malattia e il termine "nefrite ereditaria" è sinonimo di "sindrome di Alport". 

Secondo studi epidemiologici, la nefrite ereditaria si verifica con una frequenza di 17 su 100.000 bambini.

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Cause della sindrome di Alport

La base genetica della malattia è una mutazione nel gene a-5 della catena di collagene di tipo IV. Questo tipo è universale per le membrane basali del rene, dell'apparato cocleare, della capsula della lente, della retina e della cornea dell'occhio, come dimostrato negli studi che utilizzano anticorpi monoclonali contro questa frazione di collagene. Recentemente, indicano la possibilità di utilizzare sonde di DNA per la diagnosi prenatale della nefrite ereditaria.

L'importanza di testare tutti i membri della famiglia usando sonde di DNA per identificare i portatori del gene mutante è enfatizzata, che è di grande importanza nel condurre consulenze genetiche mediche di famiglie con questa malattia. Tuttavia, fino al 20% delle famiglie non ha parenti con malattie renali, il che suggerisce un'alta incidenza di mutazioni spontanee nel gene anormale. La maggior parte dei pazienti con nefrite ereditaria in famiglia ha individui con malattia renale, perdita dell'udito e patologia della visione; matrimoni correlati tra persone che hanno uno o più antenati, dal momento che il matrimonio di individui correlati aumenta la probabilità di ottenere gli stessi geni da entrambi i genitori. Sono stati stabiliti autosomica dominante e autosomica recessiva e dominante, legati al cromosoma X della via di trasmissione.

I bambini hanno maggiori probabilità di distinguere tre varianti di nefrite ereditaria: sindrome di Alport, nefrite ereditaria senza perdita dell'udito e ematuria benigna familiare.

Sindrome di Alport - nefrite ereditaria con danni all'udito. La base è un difetto combinato nella struttura del collagene della membrana basale dei glomeruli dei reni, delle strutture dell'orecchio e degli occhi. Il gene della classica sindrome di Alport si trova nel locus 21-22 q del braccio lungo del cromosoma X. Nella maggior parte dei casi, è ereditato dal tipo dominante collegato al cromosoma X. A questo proposito, negli uomini, la sindrome di Alport è più difficile, perché nelle donne la funzione del gene mutante è compensata da un allele sano del secondo cromosoma intatto.

Le basi genetiche dello sviluppo della nefrite ereditaria sono mutazioni nei geni delle catene alfa del collagene di tipo IV. Sono conosciute sei a-catene di collagene di tipo IV di tipo IV: i geni delle catene a5- e a6 (Co4A5 e Co4A5) si trovano sul braccio lungo del cromosoma X nella zona 21-22q; geni delle catene a3- e a4 (Co4A3 e Co4A4) - sul cromosoma 2-nd; geni delle catene a1- e a2 (Co4A1 e Co4A2) - sul 13 ° cromosoma.

Nella maggior parte dei casi (80-85%), un tipo di eredità di malattia legata all'X è associata a danni al gene Co4A5 dovuti a delezione, mutazioni puntiformi o disturbi dello splicing. Attualmente, sono state trovate più di 200 mutazioni del gene Kol4A5, responsabile della violazione della sintesi di a5-catene di collagene di tipo IV. In questo tipo di eredità, la malattia si manifesta nei bambini di entrambi i sessi, ma nei ragazzi è più difficile.

Le mutazioni nei loci dei geni Co4A3 e Co4A4, responsabili della sintesi delle catene a3 e a4 del collagene di tipo IV, sono ereditate autosomicamente. Secondo ricerca, il tipo di eredità autosomno-dominante è osservato nel 16% di casi di nefrite ereditaria, autosomica recessiva - nel 6% di pazienti. Esistono circa 10 mutazioni dei geni di Co4A3 e Co4A4.

Il risultato di mutazioni è una violazione dei processi di assemblaggio del collagene di tipo IV, portando a una rottura nella sua struttura. Il collagene di tipo IV è uno dei componenti principali della membrana basale glomerulare, dell'apparato cocleare e della lente dell'occhio, la cui patologia verrà rivelata nella clinica della nefrite ereditaria.

Collagene tipo IV, parte della membrana basale glomerulare, è costituito essenzialmente da due catene a1 (IV) e una catena a2 (IV), e contiene anche a3, a4, a5 catena. Il più delle volte quando la X-linked eredità Sol4A5 mutazione accompagnato da mancanza A3, A4, A6 e catene A5 di collagene di tipo IV nella struttura, e il numero di O1 e catene a2 nelle glomerulare aumenta membrana basale. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro, si presume che la causa siano i cambiamenti post-trascrizionali nell'mRNA.

A3 La mancanza, A4, e le catene di A5 in tipo di struttura del collagene IV membrana basale dei risultati glomeruli nel assottigliamento e fragilità delle prime fasi della sindrome di Alport che si manifesta clinicamente maggior parte ematuria (a volte ematuria o proteinuria solo proteinuria), perdita e lenticono dell'udito. Ulteriore progressione della malattia porta ad un ispessimento, e disgregazione della permeabilità della membrana basale negli ultimi stadi della malattia, con la crescita in questi tipi di collagene V e VI, che si manifesta in aumento della proteinuria e ridotta funzionalità renale.

La natura delle mutazioni sottostanti nefrite ereditaria, determina la sua espressione fenotipica in molti modi. Quando X delezioni cromosomiche con mutazione simultanea e geni Sol4A6 Sol4A5 responsabili della sintesi di catene A5 e A6 di collagene tipo IV, combinate con Alport sindrome leiomiomatosi esofago e genitali. Secondo gli studi con mutazioni del gene Sol4A5 associata con una delezione sono contrassegnati grande gravità del processo patologico, una combinazione con una lesione renale manifestazioni extrarenali e sviluppo precoce di insufficienza renale cronica, rispetto stochechnoy la mutazione di questo gene.

Morfologicamente, la microscopia elettronica rivela il diradamento e la delaminazione delle membrane basali glomerulari (specialmente la lamina densa) e la presenza di granuli elettronicamente densi. La lesione del glomerulo può essere non uniforme nello stesso paziente, dalla lesione focale minima del mesangio alla glomerulosclerosi. La glomerulite nella sindrome di Alport è sempre immune-negativa, che la distingue dalla glomerulonefrite. Caratteristici sono lo sviluppo dell'atrofia canalare, l'infiltrazione linfoistiocita, la presenza di "cellule schiumose" con inclusioni di lipidi - lipofagi. Con la progressione della malattia, viene rivelata una distruzione ispessita e marcata delle membrane dei glomeruli basali.

Alcuni cambiamenti nello stato del sistema immunitario sono rivelati. Nei pazienti con nefrite ereditaria, si nota una diminuzione del livello di Ig A e una tendenza ad aumentare la concentrazione di IgM nel sangue, il livello di IgG può essere aumentato nelle prime fasi dello sviluppo della malattia e diminuire in termini tardivi. Forse un aumento della concentrazione di IgM e G è una sorta di risposta compensatoria in risposta ad un deficit di IgA.

L'attività funzionale del sistema dei linfociti T è ridotta; c'è una diminuzione selettiva dei linfociti B responsabili della sintesi di Ig A, il legame fagocitario di immunità è violato, principalmente a causa della violazione della chemiotassi e della digestione intracellulare nei neutrofili

Nello studio della biopsia renale nei pazienti con sindrome di Alport al microscopio elettronico, i cambiamenti ultrastrutturali osservate basale glomerulare della membrana: assottigliamento, ed i modelli di scissione violazione membrana basale glomerulare con il cambiamento nel suo spessore e contorni irregolari. Nelle fasi iniziali della nefrite ereditaria, il difetto determina il diradamento e la fragilità delle membrane basali glomerulari.

Il diradamento delle membrane glomerulari è un segno più favorevole ed è più comune nelle ragazze. Una caratteristica microscopica elettronica più costante nella nefrite ereditaria è la scissione della membrana basale e la gravità della sua distruzione è correlata alla gravità del processo.

Sintomi della sindrome di Alport nei bambini

I primi sintomi della sindrome di Alport sotto forma di sindrome urinaria isolata sono più spesso rilevati nei bambini dei primi tre anni di vita. Nella maggior parte dei casi, la malattia viene rilevata per caso. La sindrome urinaria viene rivelata durante l'esame preventivo del bambino, prima di entrare nell'istituzione per i bambini o durante l'ARVI. In caso di comparsa di patologia nelle urine durante ARVI. Nella nefrite ereditaria, a differenza della glomerulonefrite acquisita, non c'è periodo di latenza.

Nella fase iniziale della malattia, il benessere del bambino ne soffre poco, la caratteristica principale è la persistenza e la persistenza della sindrome urinaria. Uno dei segni principali è l'ematuria di grado variabile, osservata nel 100% dei casi. L'aumento del grado di ematuria si osserva durante o dopo le infezioni del tratto respiratorio, lo sforzo fisico o dopo vaccinazioni preventive. La proteinuria nella maggior parte dei casi non supera 1 g / die, all'inizio della malattia può essere instabile, poiché il processo progredisce aumentando la proteinuria. Periodicamente, i sedimenti urinari possono avere leucocitie con una predominanza di linfociti, che è associata allo sviluppo di cambiamenti interstiziali.

Più tardi, vi è una violazione delle funzioni parziali dei reni, peggioramento delle condizioni generali del paziente: intossicazione, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, spesso problemi di udito (specialmente nei ragazzi), visione a volte alterata. L'intossicazione si manifesta come pallore, stanchezza, mal di testa. Nella fase iniziale della malattia, la perdita dell'udito nella maggior parte dei casi viene rilevata solo dall'audiografia. La perdita dell'udito nella sindrome di Alport può verificarsi in diversi periodi dell'infanzia, ma il più delle volte la perdita dell'udito viene diagnosticata all'età di 6-10 anni. L'ipoacusia nei bambini inizia alle alte frequenze, raggiungendo un grado considerevole nella conduzione aerea e ossea, passando dalla sordità alla conduzione del suono e alla ricezione del suono. La perdita dell'udito può essere uno dei primi sintomi della malattia e può precedere la sindrome urinaria.

Nel 20% dei casi, i pazienti con sindrome di Alport hanno cambiamenti negli occhi. Le anomalie più comuni dalla lente: spherofokiya, lentekonus anteriore, posteriore o mista, una varietà di cataratta. Nelle famiglie con sindrome di Alport c'è un'incidenza significativa di miopia. Un numero di ricercatori costantemente in queste famiglie nota cambiamenti bilaterali perimaculari sotto forma di granulosità biancastre o giallastre nella zona del corpo giallo. Considerano questo sintomo come un sintomo costante, che ha un alto valore diagnostico nella sindrome di Alport. C. S. Chugh et al. (1993) per lo studio oculistico rivelato Alport sindrome pazienti diminuzione della acuità visiva nel 66,7% dei casi, il lenticono avanti - 37,8%, le macchie sulla retina - a 22,2%, cataratta - 20%, cheratocono - 6 7%.

In alcuni bambini con nefrite ereditaria, specialmente nella formazione di insufficienza renale, si nota un ritardo significativo nello sviluppo fisico. Poiché la progressione dell'insufficienza renale sviluppa ipertensione. Nei bambini, è più spesso rilevato nell'adolescenza e nei gruppi di età più avanzata.

Caratteristica è la presenza in pazienti con nefrite ereditaria di vari (più di 5-7) stimmi della disembriogenesi del tessuto connettivo. Tra il tessuto connettivo di stigmatizzazione nei pazienti con l'ipertelorismo più frequente degli occhi, palato alto, malocclusione, forma anomala delle orecchie, la curvatura del mignolo sulle sue mani, "gap sandalevidnaya" sui piedi. Per nefrite ereditaria è caratterizzato da uniformità dizembriogeneza stimma all'interno della famiglia, così come l'alta frequenza della loro distribuzione in probandi parenti, attraverso la quale viene trasmessa la malattia.

Nelle fasi iniziali della malattia rivelato una riduzione della funzione renale isolato parziale: trasporto di aminoacidi, elettroliti, funzioni concentrazione acidogenesi, ulteriori modifiche sono stato funzionale sia prossimale e distale nephron e hanno il carattere di disturbi parziali combinati. La riduzione della filtrazione glomerulare avviene più tardi, più spesso nel periodo dell'adolescenza. Con il progredire della nefrite ereditaria, si sviluppa anemia.

Così, per ereditaria nefrite stadiazione della malattia caratterizzata: prima fase latente o sintomi clinici nascosti manifestati da sindrome della vescica minimi cambiamenti allora avviene graduale processo scompenso con una riduzione della funzione renale con sintomi evidenti clinici (intossicazione, astenia, ritardo nello sviluppo, anemizatsiya). I sintomi clinici compaiono di solito indipendentemente dalla stratificazione della reazione infiammatoria.

La nefrite ereditaria può manifestarsi in epoche diverse, che dipendono dall'azione del gene, che fino a un certo tempo è in uno stato rimosso.

Classificazione

Ci sono tre varianti di nefrite ereditaria

• I variante - è clinicamente manifestata da nefrite con ematuria, perdita dell'udito e danni agli occhi. Il corso della nefrite è progressivo con lo sviluppo di CRF. Il tipo di ereditarietà è dominante, collegato al cromosoma X. Morfologicamente, c'è un disturbo della struttura della membrana basale, il suo assottigliamento e la scissione.
• II variante - è clinicamente manifestata da nefrite con ematuria senza perdita dell'udito. Il decorso della nefrite è progressivo con lo sviluppo dell'insufficienza renale cronica. Il tipo di ereditarietà è dominante, collegato al cromosoma X. Morfologicamente, si rivela un assottigliamento della membrana basale dei capillari glomerulari (in particolare laminadensa).
• III opzione - ematuria familiare benigna. Il corso è favorevole, l'insufficienza renale cronica non si sviluppa. Il tipo di ereditarietà è autosomica dominante o autosomica recessiva. Nel tipo di trasmissione autosomica recessiva, le donne hanno un decorso più grave della malattia.

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Diagnosi della sindrome di Alport

Sono proposti i seguenti criteri:

1. la presenza in ogni famiglia di almeno due pazienti con nefropatia;
2. ematuria come il principale sintomo di nefropatia nel probando;
3. almeno un membro della famiglia ha una perdita uditiva;
4. sviluppo di insufficienza renale cronica in un parente e più.

Nella diagnosi di una varietà di malattie ereditarie e congenite un posto importante appartiene ad un approccio integrato al controllo e soprattutto prestando attenzione ai dati ottenuti nella preparazione del pedigree del bambino. La diagnosi sindrome di Alport ritenuti validi nei casi in cui il paziente 3 su 4 caratteristiche tipiche: la presenza nel ematuria famiglia e insufficienza renale cronica, la presenza di sordità neurosensoriale del paziente, patologie di rilevazione in elettroni segni microscopici caratterizzazione biopsia Decolleté membrana basale glomerulare con un cambiamento del suo spessore e contorni irregolari.

L'esame del paziente dovrebbe includere metodi di indagine genetica clinica; studio diretto dell'anamnesi della malattia; esame generale del paziente tenendo conto dei criteri diagnostici. Nella fase di compensazione, si può cogliere la patologia solo concentrandosi su tali sindromi come la presenza di complicanze ereditarie, ipotensione, stigma multiplo di disembryogenesi, alterazioni della sindrome urinaria. Nella fase di scompenso, potrebbe esserci la comparsa di sintomi estrarenali, come grave intossicazione, astenia, ritardo nello sviluppo fisico, anemia, manifestata e amplificata con una diminuzione graduale della funzione renale. Nella maggior parte dei pazienti con una diminuzione della funzionalità renale, si osserva una diminuzione della funzione di acido- e aminogenesi; nel 50% dei pazienti si nota una diminuzione significativa della funzione secretoria dei reni; limitando la gamma di fluttuazioni della densità ottica delle urine; una violazione del ritmo di filtrazione e quindi una diminuzione della filtrazione glomerulare. Lo stadio di insufficienza renale cronica è diagnosticato in pazienti con un livello di urea 3-6 mesi e più elevato nel siero del sangue (più di 0,35 g / l), una diminuzione della filtrazione glomerulare al 25% della norma.

La diagnosi differenziale di nefrite ereditaria deve essere effettuata principalmente con la glomerulonefrite forma hematuric acquisita. Ha guadagnato glomerulonefrite acuta sempre a partire periodo di 2-3 settimane dopo una precedente infezione, le caratteristiche extrarenali, tra cui l'ipertensione con i primi giorni (nella nefrite ereditaria, al contrario, ipotensione), è diminuita velocità di filtrazione glomerulare all'esordio, nessuna violazione delle funzioni tubolari parziali, mentre come con ereditari sono presenti. Glomerulonefrite Acquisita si verifica con più grave ematuria e proteinuria, con un aumento della VES. Valore diagnostico sono cambiamenti tipici nella membrana basale glomerulare, caratteristica ereditaria nefrite.

Diagnosi differenziale di nefropatia dismetaboliche condotto con insufficienza renale cronica nella famiglia identificato malattia renale clinicamente monotype, e può variare da nefropatia pielonefrite a urolitiasi. I bambini spesso lamentano dolori addominali e periodicamente con la minzione, nei sedimenti urinari - ossalato.

Se sospetti che un paziente con nefrite ereditaria debba essere inviato per chiarire la diagnosi in un reparto di nefrologia specializzata.

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Trattamento della sindrome di Alport

Nel regime prevede una restrizione di grandi sforzi fisici, stare all'aria aperta. La dieta è di alta qualità, con un contenuto sufficiente di proteine, grassi e carboidrati di alta qualità che tengano conto della funzione dei reni. Di grande importanza è l'identificazione e la riabilitazione dei focolai cronici di infezione. Da droghe, ATP, cocarboxylase, piridossina (fino a 50 mg / die), si usa la cloruro di carnitina. I corsi si svolgono 2-3 volte l'anno. Quando viene prescritta l'ematuria fitoterapia - ortica, ortica, cenere di mora, achillea.

In letteratura straniera e domestica ci sono rapporti di trattamento con prednisolone e l'uso di citostatici. Tuttavia, l'effetto è difficile da giudicare.

Nell'insufficienza renale cronica, vengono utilizzati l'emodialisi e il trapianto di rene.

Non ci sono metodi di terapia specifica (efficace patogenetica) della nefrite ereditaria. Tutte le misure mediche hanno lo scopo di prevenire e rallentare la riduzione delle funzioni renali.

La dieta deve essere bilanciata e ipercalorica, tenendo conto dello stato funzionale dei reni. In assenza di violazioni dello stato funzionale nella nutrizione del bambino dovrebbe essere un contenuto sufficiente di proteine, grassi e carboidrati. In presenza di segni di disfunzione renale, la quantità di proteine, carboidrati di calcio e fosforo dovrebbe essere limitata, il che ritarda lo sviluppo dell'insufficienza renale cronica.

Lo stress fisico dovrebbe essere limitato, si consiglia ai bambini di astenersi dal praticare sport.

Evitare il contatto con pazienti infetti, ridurre il rischio di sviluppare infezioni respiratorie acute. È necessario disinfettare i focolai di infezione cronica. Le vaccinazioni preventive per bambini con nefrite ereditaria non sono effettuate, la vaccinazione è possibile solo secondo indizi epidemiologici.

La terapia ormonale e immunosoppressiva nella nefrite ereditaria è inefficace. Vi sono indicazioni di un certo effetto positivo (riduzione della proteinuria e rallentamento della progressione della malattia) con l'uso a lungo termine di ciclosporina A e ACE-inibitori per molti anni.

Nel trattamento di pazienti che usano farmaci che migliorano il metabolismo:

• piridossina - 2-3 mg / kg / die in 3 dosi divise per 4 settimane;
• kokarboksilaza - 50 mg per via intramuscolare a giorni alterni, solo 10-15 iniezioni;
• ATP - 1 ml per via intramuscolare a giorni alterni, 10-15 iniezioni;
• Vitamina A - 1000 U / anno / giorno in 1 ricevimento per 2 settimane;
• vitamina E - 1 mg / kg / die in 1 ricevimento per 2 settimane.

Tale terapia migliora le condizioni generali dei pazienti, riduce la disfunzione tubulare e viene somministrata 3 volte l'anno.

Come immunomodulatore può essere usato levamisolo - 2 mg / kg / giorno 2-3 volte a settimana con intervalli tra dosi di 3-4 giorni.

Per i ricercatori, l'ossigenazione iperbarica ha un effetto positivo sulla gravità di ematuria e disfunzione renale.

Il metodo più efficace per trattare la nefrite ereditaria è il trapianto renale tempestivo. Non vi è alcuna recidiva della malattia nel trapianto, in una piccola percentuale di casi (circa il 5%), è possibile lo sviluppo di nefrite nel rene trapiantato associato con antigeni alla membrana basale glomerulare.

Un'area promettente è la diagnosi prenatale e la terapia genetica. Gli esperimenti sugli animali mostrano un'elevata efficienza nel trasferimento di geni normali responsabili della sintesi di a-catene di collagene di tipo IV nel tessuto renale, dopo di che si nota la sintesi delle normali strutture di collagene.

Prospettiva

La prognosi della nefrite ereditaria è sempre seria.

I criteri prognosticamente sfavorevoli per il flusso della nefrite ereditaria sono:

• sesso maschile;
• sviluppo precoce dell'insufficienza renale cronica nei membri della famiglia;
• proteinuria (più di 1 g / giorno);
• ispessimento delle membrane basali glomerulari secondo microscopia;
• neurite del nervo uditivo;
• delezione nel gene Co4A5.

La prognosi dell'ematuria familiare benigna è più favorevole.

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