Esperto medico dell'articolo
Nuove pubblicazioni
Diabete da fosfato ereditario (resistente alla vitamina D, ipofosfatemico, rachitismo)
Ultima recensione: 05.07.2025
Tutti i contenuti di iLive sono revisionati o verificati da un punto di vista medico per garantire la massima precisione possibile.
Abbiamo linee guida rigorose in materia di sourcing e colleghiamo solo a siti di media affidabili, istituti di ricerca accademici e, ove possibile, studi rivisti dal punto di vista medico. Nota che i numeri tra parentesi ([1], [2], ecc.) Sono link cliccabili per questi studi.
Se ritieni che uno qualsiasi dei nostri contenuti sia impreciso, scaduto o comunque discutibile, selezionalo e premi Ctrl + Invio.
Il diabete ereditario da fosfato è un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie che coinvolgono il metabolismo del fosfato e della vitamina D. Il rachitismo ipofosfatemico è una malattia caratterizzata da ipofosfatemia, malassorbimento del calcio e rachitismo resistente alla vitamina D o osteomalacia. I sintomi includono dolore osseo, fratture e ritardo della crescita. La diagnosi si basa sulla misurazione del fosfato sierico, della fosfatasi alcalina e della 1,25-diidrossivitamina D3. Il trattamento prevede la somministrazione orale di fosfato e calcitriolo.
[ Cause e patogenesi del diabete fosfatico
Il rachitismo ipofosfatemico familiare è ereditato con modalità dominante legata al cromosoma X. Casi di rachitismo ipofosfatemico acquisito sporadico sono talvolta associati a tumori mesenchimali benigni (rachitismo oncogeno).
La malattia è basata su un ridotto riassorbimento tubulare prossimale del fosfato, che causa ipofosfatemia. Questo difetto è dovuto alla circolazione del fattore ed è associato ad anomalie primarie nella funzione degli osteoblasti. Si osserva anche un ridotto assorbimento intestinale di calcio e fosfato. La compromissione della mineralizzazione ossea è dovuta più a bassi livelli di fosfato e disfunzione degli osteoblasti che a bassi livelli di calcio e livelli elevati di ormone paratiroideo nel rachitismo da carenza di calcio. Poiché i livelli di 1,25-diidrossicolecalciferolo (1,25-diidrossivitamina D) sono normali o leggermente ridotti, si può sospettare un difetto nella formazione delle forme attive della vitamina D; l'ipofosfatemia dovrebbe normalmente causare livelli elevati di 1,25-diidrossivitamina D.
Il rachitismo ipofosfatemico (diabete da fosfato) si sviluppa a causa del ridotto riassorbimento di fosfato nei tubuli prossimali. Questa disfunzione tubulare si osserva isolatamente; il tipo di ereditarietà è dominante, legato al cromosoma X. Inoltre, il diabete da fosfato è una delle componenti della sindrome di Fanconi.
Il diabete paraneoplastico da fosfato è causato dalla produzione di un fattore simile all'ormone paratiroideo da parte delle cellule tumorali.
Sintomi del diabete fosfatico
Il rachitismo ipofosfatemico si manifesta con una serie di disturbi, dall'ipofosfatemia asintomatica al ritardo di crescita e alla bassa statura, fino alle manifestazioni cliniche del rachitismo grave o dell'osteomalacia. Le manifestazioni nei bambini sono solitamente diverse dopo l'inizio della deambulazione, con gambe vare e altre deformità ossee, pseudofratture, dolore osseo e bassa statura. Le escrescenze ossee nei siti di inserzione muscolare possono limitare i movimenti. Alterazioni rachitiche nella colonna vertebrale o nelle ossa pelviche, difetti dello smalto e spasmofilia, che si sviluppano nel rachitismo da carenza di vitamina D, si osservano raramente nel rachitismo ipofosfatemico.
I pazienti devono avere livelli sierici di calcio, fosfato, fosfatasi alcalina, 1,25-diidrossivitamina D e GPT, nonché escrezione urinaria di fosfato. Nel rachitismo ipofosfatemico, i livelli sierici di fosfato sono bassi, ma l'escrezione urinaria è elevata. I livelli sierici di calcio e PTH sono normali, ma la fosfatasi alcalina è spesso elevata. Nel rachitismo da carenza di calcio, è presente ipocalcemia, l'ipofosfatemia è assente o lieve e l'escrezione urinaria di fosfato non è elevata.
L'ipofosfatemia viene rilevata già nel neonato. Nel 1°-2° anno di vita si sviluppano i sintomi clinici della malattia: ritardo della crescita, deformazioni pronunciate degli arti inferiori. La debolezza muscolare è moderata o assente. Sono caratteristici gli arti sproporzionatamente corti. L'osteomalacia si sviluppa gradualmente negli adulti.
Ad oggi sono stati descritti 4 tipi di disturbi ereditari nel rachitismo ipofosfatemico.
Tipo I - Ipofosfatemia legata al cromosoma X - rachitismo resistente alla vitamina D (tubulopatia ipofosfatemica, ipofosfatemia familiare, diabete renale ereditario da fosfato, diabete renale da fosfato, diabete familiare persistente da fosfato, rachitismo tubulare renale, sindrome di Albright-Butler-Bloomberg) - una malattia causata dal ridotto riassorbimento di fosfato nei tubuli prossimali del rene e che si manifesta con iperfosfaturia, ipofosfatemia e sviluppo di alterazioni simili al rachitismo resistenti alle dosi normali di vitamina D.
Si presume che nel rachitismo ipofosfatemico legato al cromosoma X, la regolazione dell'attività dell'1-α-idrossilasi da parte del fosfato sia compromessa, il che indica un difetto nella sintesi del metabolita della vitamina D 1,25(OH)2D3. La concentrazione di 1,25(OH)2D3 nei pazienti è ridotta in modo inadeguato rispetto al grado di ipofosfatemia presente.
La malattia si manifesta prima dei 2 anni. I segni più caratteristici sono:
- ritardo della crescita, tozzezza, elevata forza muscolare; nessuna ipoplasia dello smalto nei denti permanenti, ma si verifica un'espansione dello spazio pulpare; alopecia;
- ipofosfatemia e iperfosfaturia con livelli normali di calcio nel sangue e aumento dell'attività della fosfatasi alcalina;
- deformazioni pronunciate delle gambe (con l'inizio della deambulazione);
- Cambiamenti nelle ossa simili al rachitismo osservati tramite raggi X: diafisi larghe con ispessimento dello strato corticale, struttura trabecolare grossolana, osteoporosi, deformità vagale degli arti inferiori, ritardo nella formazione scheletrica; aumento del contenuto totale di calcio nello scheletro.
Non si osservano alterazioni dell'equilibrio acido-base e del contenuto elettrolitico plasmatico. Il livello di ormone paratiroideo nel sangue è normale. Il livello di fosforo inorganico nel siero è ridotto a 0,64 mmol/l e inferiore (la norma è 1,29-2,26 mol/l). Il contenuto di calcio nel siero è normale.
Il riassorbimento renale del fosfato diminuisce al 20-30% o meno, l'escrezione urinaria del fosforo aumenta a 5 g/die; l'attività della fosfatasi alcalina è aumentata (2-4 volte rispetto alla norma). Iperaminoaciduria e glicosuria non sono tipiche. L'escrezione di calcio rimane invariata.
Esistono 4 varianti cliniche e biochimiche del diabete fosfatico basate sulla reazione all'introduzione di vitamina D. Nella prima variante, l'aumento del contenuto di fosfati inorganici nel sangue durante la terapia è associato a un aumento del riassorbimento nei tubuli renali, nella seconda, aumenta il riassorbimento dei fosfati nei reni e nell'intestino, nella terza, l'aumento del riassorbimento si verifica solo nell'intestino e nella quarta, la sensibilità alla vitamina D aumenta significativamente, tanto che anche dosi relativamente piccole di vitamina D causano segni di intossicazione.
Il tipo II, una forma di rachitismo ipofosfatemico, è una malattia autosomica dominante, non legata al cromosoma X. La malattia è caratterizzata da:
- insorgenza della malattia all'età di 1-2 anni;
- curvatura delle gambe con l'inizio della deambulazione, ma senza variazione di altezza, fisico forte, deformità scheletriche;
- ipofosfatemia e iperfosfaturia con livelli di calcio normali e moderato aumento dell'attività della fosfatasi alcalina;
- Radiologicamente: lievi segni di rachitismo, ma con pronunciata osteomalacia.
Non si osservano alterazioni nella composizione degli elettroliti, nell'equilibrio acido-base, nella concentrazione dell'ormone paratiroideo, nella composizione degli aminoacidi nel sangue, nel livello di creatinina o nell'azoto residuo nel siero. Le alterazioni delle urine non sono tipiche.
Tipo III - dipendenza autosomica recessiva dalla vitamina D (rachitismo ipocalcemico, osteomalacia, rachitismo ipofosfatemico vitamina D-dipendente con aminoaciduria). La causa della malattia è una compromissione della formazione di 1,25(OH)2D3 nei reni, che porta a una compromissione dell'assorbimento del calcio nell'intestino e a una compromissione dell'effetto diretto della vitamina D su specifici recettori ossei, ipocalcemia, iperaminoaciduria, iperparatiroidismo secondario, alterato riassorbimento del fosforo e ipofosfatemia.
L'esordio della malattia avviene tra i 6 mesi e i 2 anni di età. I segni più caratteristici sono:
- eccitabilità, ipotensione, convulsioni;
- ipocalcemia, ipofosfatemia, iperfosfaturia e aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue. Si osservano anche aumenti delle concentrazioni plasmatiche di ormone paratiroideo, aminoaciduria generalizzata e un difetto, talvolta un difetto nell'acidificazione delle urine;
- inizio tardivo della deambulazione, bassa statura, gravi deformità a rapido sviluppo, debolezza muscolare, ipoplasia dello smalto, anomalie dentarie;
- L'esame radiografico rivela gravi alterazioni rachitiche nelle zone di accrescimento delle ossa tubulari lunghe, assottigliamento dello strato corticale e tendenza all'osteoporosi. Non si osservano alterazioni dell'equilibrio acido-base o del contenuto di azoto residuo, ma la concentrazione di 1,25(OH)2D3 nel sangue è nettamente ridotta.
Il tipo IV - carenza di vitamina D3 - è ereditario con modalità autosomica recessiva o si manifesta sporadicamente e colpisce prevalentemente le bambine. L'esordio della malattia si osserva nella prima infanzia ed è caratterizzato da:
- curvatura delle gambe, deformazione dello scheletro, convulsioni;
- alopecia frequente e talvolta anomalie dentali;
- Radiologicamente si evidenziano alterazioni rachitiche di diversa entità.
Diagnosi del diabete fosfatico
Uno dei marcatori che permette di sospettare il diabete da fosfato è l'inefficacia delle dosi standard di vitamina D (2000-5000 UI/die) in un bambino affetto da rachitismo. Allo stesso tempo, il termine "rachitismo resistente alla vitamina D", precedentemente utilizzato per designare il diabete da fosfato, non è del tutto corretto.
Diagnosi di laboratorio del diabete da fosfato
Nei pazienti con rachitismo ipofosfatemico, si riscontrano iperfosfaturia e ipofosfatemia. Il contenuto di ormone paratiroideo nel sangue è invariato o aumentato. In alcuni pazienti, la sensibilità delle cellule epiteliali tubulari all'ormone paratiroideo è ridotta. Talvolta, l'attività della fosfatasi alcalina è aumentata. L'ipocalcemia si osserva nei pazienti trattati con dosi inadeguate di preparati a base di fosforo.
Diagnostica strumentale del diabete fosfatico
L'esame radiografico delle ossa rivela un'ampia metafisi e un ispessimento dello strato corticale delle ossa tubulari. Il contenuto di calcio nelle ossa è solitamente elevato.
Diagnosi differenziale del diabete fosfatico
È necessario distinguere il diabete ereditario da fosfato dal rachitismo da carenza di vitamina D, che risponde bene al trattamento complesso, dalla sindrome di De Toni-Debre-Fanconi e dall'osteopatia nell'insufficienza renale cronica.
Se i sintomi del diabete da fosfato si manifestano per la prima volta in un adulto, si deve sospettare un'osteomalacia ipofosfatemica oncogenica. Questa variante della sindrome paraneoplastica è osservata in molti tumori, compresi i tumori cutanei (nevi displastici multipli).
Cosa c'è da esaminare?
Come esaminare?
Chi contattare?
Trattamento del diabete fosfatico
Il trattamento prevede la somministrazione orale di fosfato 10 mg/kg 4 volte al giorno sotto forma di soluzione o compresse di fosfato neutro. Poiché il fosfato può causare iperparatiroidismo, la vitamina D viene somministrata come calcitriolo, iniziando con 0,005-0,01 mcg/kg per via orale una volta al giorno, per poi passare a 0,015-0,03 mcg/kg per via orale una volta al giorno come dose di mantenimento. I livelli di fosfato aumentano e quelli di fosfatasi alcalina diminuiscono, i sintomi del rachitismo scompaiono e la velocità di crescita aumenta. Ipercalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi con ridotta funzionalità renale possono complicare il trattamento. Nei pazienti adulti con rachitismo oncogeno, si verifica un netto miglioramento dopo la rimozione di un tumore mesenchimale a piccole cellule che produce un fattore umorale che riduce il riassorbimento del fosfato nei tubuli prossimali dei reni.
Si raccomanda di iniziare il trattamento del diabete fosfatico con l'introduzione di preparati a base di fosforo (1-2 g/die), per poi procedere con l'assunzione di vitamina D. Questo metodo consente di ottenere l'effetto desiderato con l'introduzione di vitamina D a dosi moderate. La dose iniziale è di 20.000-30.000 UI al giorno. Dopo 4-6 settimane, la dose viene aumentata di 10.000-15.000 UI al giorno fino a quando il livello di fosforo nel sangue non si normalizza, l'attività della fosfatasi alcalina diminuisce, il dolore osseo degli arti inferiori scompare e la struttura del tessuto osseo viene ripristinata. È obbligatorio monitorare l'escrezione di calcio nelle urine (test di Sulkovich). L'assenza di sintomi di intossicazione e una modesta escrezione di calcio nelle urine sono indicazioni per un aumento della dose di vitamina D. Nella maggior parte dei casi, la dose ottimale di vitamina D è di 100.000-150.000 UI/die. Sono indicate le associazioni di vitamina D con difosfonato (xidifone) o con la miscela di Albright (80 ml di soluzione al giorno in 5 somministrazioni). La presenza di deformazioni grossolane dell'apparato scheletrico costituisce un'indicazione per il trattamento ortopedico (immobilizzazione degli arti).
Il diabete fosfatico nelle forme I e II ha una prognosi favorevole per tutta la vita. Negli adulti con la forma II, non si riscontrano praticamente deformità scheletriche. Con un trattamento costante e per tutta la vita con vitamina D, la prognosi per tutta la vita e la normalizzazione del metabolismo minerale nelle forme III e IV sono favorevoli.