Ormone Parat nel sangue

La concentrazione di riferimento (norma) dell'ormone paratiroideo nel siero sanguigno degli adulti è 8-24 ng/l (RIA, PTH N-terminale); molecola di PTH intatta - 10-65 ng/l.

L'ormone paratiroideo è un polipeptide costituito da 84 residui amminoacidici, prodotto e secreto dalle paratiroidi come proormone ad alto peso molecolare. Dopo aver lasciato le cellule, il proormone subisce proteolisi per formare l'ormone paratiroideo. La produzione, la secrezione e la scissione idrolitica dell'ormone paratiroideo sono regolate dalla concentrazione di calcio nel sangue. Una sua diminuzione porta alla stimolazione della sintesi e del rilascio dell'ormone, mentre una diminuzione provoca l'effetto opposto. L'ormone paratiroideo aumenta la concentrazione di calcio e fosfati nel sangue. L'ormone paratiroideo agisce sugli osteoblasti, causando una maggiore demineralizzazione del tessuto osseo. Non solo l'ormone in sé è attivo, ma anche il suo peptide amminoterminale (1-34 amminoacidi). Si forma durante l'idrolisi dell'ormone paratiroideo negli epatociti e nei reni in quantità maggiori, minore è la concentrazione di calcio nel sangue. Negli osteoclasti vengono attivati gli enzimi che distruggono la sostanza intermedia dell'osso e nelle cellule dei tubuli prossimali dei reni viene inibito il riassorbimento inverso dei fosfati. Nell'intestino, l'assorbimento del calcio viene migliorato.

Il calcio è uno degli elementi essenziali per la vita dei mammiferi. È coinvolto in numerose importanti funzioni extracellulari e intracellulari.

La concentrazione di calcio extracellulare e intracellulare è strettamente regolata dal trasporto mirato attraverso la membrana cellulare e la membrana degli organelli intracellulari. Tale trasporto selettivo determina un'enorme differenza nelle concentrazioni di calcio extracellulare e intracellulare (oltre 1000 volte). Questa differenza così significativa rende il calcio un utile messaggero intracellulare. Pertanto, nei muscoli scheletrici, un aumento temporaneo della concentrazione citosolica di calcio porta alla sua interazione con le proteine leganti il calcio, ovvero la troponina C e la calmodulina, innescando la contrazione muscolare. Anche il processo di eccitazione e contrazione nei miocardiociti e nella muscolatura liscia è calcio-dipendente. Inoltre, la concentrazione intracellulare di calcio regola una serie di altri processi cellulari attivando le protein chinasi e fosforilando gli enzimi. Il calcio è coinvolto nell'azione di altri messaggeri cellulari, l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e l'inositolo-1,4,5-trifosfato, e media quindi la risposta cellulare a molti ormoni, tra cui l'epinefrina, il glucagone, la vasopressina e la colecistochinina.

In totale, il corpo umano contiene circa 27.000 mmol (circa 1 kg) di calcio sotto forma di idrossiapatite nelle ossa e solo 70 mmol nei liquidi intracellulari ed extracellulari. Il calcio extracellulare è rappresentato da tre forme: non ionizzato (o legato a proteine, principalmente albumina) - circa il 45-50%, ionizzato (cationi bivalenti) - circa il 45% e in complessi calcio-anione - circa il 5%. Pertanto, la concentrazione totale di calcio è significativamente influenzata dal contenuto di albumina nel sangue (quando si determina la concentrazione di calcio totale, si raccomanda sempre di aggiustare questo indicatore in base al contenuto di albumina nel siero). Gli effetti fisiologici del calcio sono causati dal calcio ionizzato (Ca++).

La concentrazione di calcio ionizzato nel sangue viene mantenuta in un intervallo molto ristretto - 1,0-1,3 mmol/l - regolando il flusso di Ca++ in entrata e in uscita dallo scheletro, nonché attraverso l'epitelio dei tubuli renali e dell'intestino. Inoltre, come si può osservare nel diagramma, una concentrazione così stabile di Ca++ nel liquido extracellulare può essere mantenuta nonostante l'assunzione di quantità significative di calcio con gli alimenti, la mobilizzazione dalle ossa e la filtrazione renale (ad esempio, su 10 g di Ca++ nel filtrato renale primario, 9,8 g vengono riassorbiti nel sangue).

L'omeostasi del calcio è un meccanismo molto complesso, equilibrato e multicomponente, i cui legami principali sono i recettori del calcio sulle membrane cellulari che riconoscono minime fluttuazioni nei livelli di calcio e innescano meccanismi di controllo cellulare (ad esempio, una diminuzione del calcio porta a un aumento della secrezione dell'ormone paratiroideo e a una diminuzione della secrezione di calcitonina ), e organi e tessuti effettori (ossa, reni, intestino) che rispondono agli ormoni calcio-tropici modificando di conseguenza il trasporto di Ca++.

Il metabolismo del calcio è strettamente interconnesso con il metabolismo del fosforo (principalmente fosfato - PO4) e le loro concentrazioni nel sangue sono inversamente proporzionali. Questa relazione è particolarmente rilevante per i composti inorganici del fosfato di calcio, che rappresentano un pericolo diretto per l'organismo a causa della loro insolubilità nel sangue. Pertanto, il prodotto delle concentrazioni di calcio totale e fosfato totale nel sangue viene mantenuto in un intervallo molto rigoroso, non superiore a 4 nella norma (quando misurato in mmol/l), poiché quando questo indicatore è superiore a 5, inizia la precipitazione attiva dei sali di fosfato di calcio, causando danni vascolari (e rapido sviluppo di aterosclerosi ), calcificazione dei tessuti molli e ostruzione delle piccole arterie.

I principali mediatori ormonali dell'omeostasi del calcio sono l'ormone paratiroideo, la vitamina D e la calcitonina.

L'ormone paratiroideo, prodotto dalle cellule secretorie delle paratiroidi, svolge un ruolo centrale nell'omeostasi del calcio. Le sue azioni coordinate su ossa, reni e intestino portano a un aumento del trasporto di calcio nel liquido extracellulare e a un aumento delle concentrazioni di calcio nel sangue.

L'ormone paratiroideo è una proteina di 84 aminoacidi del peso di 9500 Da, codificata da un gene situato sul braccio corto del cromosoma 11. È prodotto come pre-pro-ormone paratiroideo di 115 aminoacidi, che, entrando nel reticolo endoplasmatico, perde una regione di 25 aminoacidi. Il pro-ormone paratiroideo intermedio viene trasportato all'apparato di Golgi, dove il frammento N-terminale dell'esapeptide viene scisso e si forma la molecola ormonale finale. L'ormone paratiroideo ha un'emivita estremamente breve nel sangue circolante (2-3 minuti), per cui viene scisso in frammenti C-terminali e N-terminali. Solo il frammento N-terminale (1-34 residui amminoacidici) mantiene l'attività fisiologica. Il regolatore diretto della sintesi e della secrezione dell'ormone paratiroideo è la concentrazione di Ca++ nel sangue. L'ormone paratiroideo si lega a specifici recettori sulle cellule bersaglio: cellule renali e ossee, fibroblasti, condrociti, miociti vascolari, cellule adipose e trofoblasti placentari.

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L'effetto dell'ormone paratiroideo sui reni

Il nefrone distale contiene sia recettori per l'ormone paratiroideo che recettori per il calcio, il che consente al Ca++ extracellulare di esercitare un effetto non solo diretto (tramite i recettori per il calcio), ma anche indiretto (tramite la modulazione dei livelli ematici di ormone paratiroideo) sulla componente renale dell'omeostasi del calcio. Il mediatore intracellulare dell'azione dell'ormone paratiroideo è il cAMP, la cui escrezione nelle urine è un marcatore biochimico dell'attività delle paratiroidi. Gli effetti renali dell'ormone paratiroideo includono:

1. aumento del riassorbimento di Ca++ nei tubuli distali (contemporaneamente, con l'eccessiva secrezione di ormone paratiroideo, aumenta l'escrezione di Ca++ nelle urine a causa dell'aumentata filtrazione del calcio a seguito di ipercalcemia);
2. aumento dell'escrezione di fosfato (agendo sui tubuli prossimali e distali, l'ormone paratiroideo inibisce il trasporto di fosfato Na-dipendente);
3. aumento dell'escrezione di bicarbonato dovuto all'inibizione del suo riassorbimento nei tubuli prossimali, che porta all'alcalinizzazione dell'urina (e con eccessiva secrezione di ormone paratiroideo - a una certa forma di acidosi tubulare dovuta all'intensiva rimozione dell'anione alcalino dai tubuli);
4. aumentando l'eliminazione dell'acqua libera e, quindi, il volume dell'urina;
5. aumento dell'attività della vitamina D-la-idrossilasi, che sintetizza la forma attiva della vitamina D3, la quale catalizza il meccanismo di assorbimento del calcio nell'intestino, influenzando così la componente digestiva del metabolismo del calcio.

Secondo quanto sopra, nell'iperparatiroidismo primario, a causa dell'azione eccessiva dell'ormone paratiroideo, i suoi effetti renali si manifesteranno sotto forma di ipercalciuria, ipofosfatemia, acidosi ipercloremica, poliuria, polidipsia e aumento dell'escrezione della frazione nefrogenica di cAMP.

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Azione dell'ormone paratiroideo sulle ossa

L'ormone paratiroideo ha effetti sia anabolici che catabolici sul tessuto osseo, che possono essere distinti in una fase d'azione precoce (mobilizzazione del Ca++ dall'osso per un rapido ripristino dell'equilibrio con il fluido extracellulare) e una fase tardiva, durante la quale viene stimolata la sintesi di enzimi ossei (come gli enzimi lisosomiali), promuovendo il riassorbimento e il rimodellamento osseo. Il sito primario di applicazione dell'ormone paratiroideo nell'osso sono gli osteoblasti, poiché gli osteoclasti apparentemente non possiedono recettori per l'ormone paratiroideo. Sotto l'influenza dell'ormone paratiroideo, gli osteoblasti producono una varietà di mediatori, tra cui un posto speciale è occupato dalla citochina proinfiammatoria interleuchina-6 e dal fattore di differenziazione degli osteoclasti, che hanno un potente effetto stimolante sulla differenziazione e la proliferazione degli osteoclasti. Gli osteoblasti possono anche inibire la funzione degli osteoclasti producendo osteoprotegerina. Pertanto, il riassorbimento osseo degli osteoclasti viene stimolato indirettamente tramite gli osteoblasti. Ciò aumenta il rilascio di fosfatasi alcalina e l'escrezione urinaria di idrossiprolina, un marcatore della distruzione della matrice ossea.

La duplice azione unica dell'ormone paratiroideo sul tessuto osseo fu scoperta già negli anni '30, quando fu possibile stabilire non solo il suo effetto di riassorbimento, ma anche quello anabolico sul tessuto osseo. Tuttavia, solo 50 anni dopo, sulla base di studi sperimentali con l'ormone paratiroideo ricombinante, si è scoperto che l'effetto costante a lungo termine dell'eccesso di ormone paratiroideo ha un effetto osteoresorbente e che il suo ingresso intermittente pulsato nel sangue stimola il rimodellamento del tessuto osseo [87]. Ad oggi, solo un preparato sintetico di ormone paratiroideo (teriparatide) ha un effetto terapeutico sull'osteoporosi (e non si limita a bloccarne la progressione) tra quelli approvati per l'uso dalla FDA statunitense.

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Azione dell'ormone paratiroideo sull'intestino

Il PTH non ha un effetto diretto sull'assorbimento gastrointestinale del calcio. Questi effetti sono mediati dalla regolazione della sintesi della vitamina D attiva (1,25(OH)2D3) nei reni.

Altri effetti dell'ormone paratiroideo

Esperimenti in vitro hanno inoltre rivelato altri effetti dell'ormone paratiroideo, il cui ruolo fisiologico non è ancora del tutto compreso. È stata quindi accertata la possibilità di modificare il flusso sanguigno nei vasi intestinali, aumentare la lipolisi negli adipociti e aumentare la gluconeogenesi nel fegato e nei reni.

La vitamina D3, già menzionata in precedenza, è il secondo agente umorale più potente nel sistema di regolazione dell'omeostasi del calcio. La sua potente azione unidirezionale, che determina un aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino e un aumento della concentrazione di Ca++ nel sangue, giustifica il nome alternativo di questo fattore: ormone D. La biosintesi della vitamina D è un processo complesso a più stadi. Circa 30 metaboliti, derivati o precursori della forma 1,25(OH)2-diidrossilata più attiva dell'ormone possono essere simultaneamente presenti nel sangue umano. La prima fase della sintesi è l'idrossilazione in posizione 25 dell'atomo di carbonio dell'anello stirenico della vitamina D, che viene assunta con gli alimenti (ergocalciferolo) o si forma nella pelle sotto l'influenza dei raggi ultravioletti (colecalciferolo). Nella seconda fase, la ripetuta idrossilazione della molecola in posizione 1a avviene ad opera di un enzima specifico dei tubuli renali prossimali: la vitamina D-la-idrossilasi. Tra i numerosi derivati e isoforme della vitamina D, solo tre hanno un'attività metabolica pronunciata: 24,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3 e 1,25(OH)2D3, ma solo quest'ultima agisce in modo unidirezionale ed è 100 volte più potente di altre varianti vitaminiche. Agendo su specifici recettori del nucleo degli enterociti, la vitamina Dg stimola la sintesi di una proteina di trasporto che trasporta calcio e fosfato attraverso le membrane cellulari nel sangue. Il feedback negativo tra la concentrazione di 1,25(OH)2 vitamina Dg e l'attività della 1α-idrossilasi garantisce l'autoregolazione, prevenendo un eccesso di vitamina D4 attiva.

Esiste anche un moderato effetto osteoriassorbitivo della vitamina D, che si manifesta esclusivamente in presenza di ormone paratiroideo. La vitamina Dg ha anche un effetto inibitorio reversibile dose-dipendente sulla sintesi di ormone paratiroideo da parte delle paratiroidi.

La calcitonina è il terzo dei principali componenti della regolazione ormonale del metabolismo del calcio, ma il suo effetto è molto più debole rispetto ai due agenti precedenti. La calcitonina è una proteina di 32 aminoacidi secreta dalle cellule C parafollicolari della tiroide in risposta a un aumento della concentrazione di Ca++ extracellulare. Il suo effetto ipocalcemico si realizza attraverso l'inibizione dell'attività degli osteoclasti e un aumento dell'escrezione di calcio nelle urine. Il ruolo fisiologico della calcitonina nell'uomo non è stato ancora completamente stabilito, poiché il suo effetto sul metabolismo del calcio è insignificante e si sovrappone ad altri meccanismi. La completa assenza di calcitonina dopo tiroidectomia totale non è accompagnata da anomalie fisiologiche e non richiede terapia sostitutiva. Un eccesso significativo di questo ormone, ad esempio, nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide, non porta a disturbi significativi nell'omeostasi del calcio.

La regolazione della secrezione dell'ormone paratiroideo è normale

Il principale regolatore della secrezione di ormone paratiroideo è il calcio extracellulare. Anche una piccola diminuzione della concentrazione di Ca++ nel sangue provoca un aumento immediato della secrezione di ormone paratiroideo. Questo processo dipende dalla gravità e dalla durata dell'ipocalcemia. L'iniziale diminuzione a breve termine della concentrazione di Ca++ porta al rilascio dell'ormone paratiroideo accumulato nei granuli secretori durante i primi secondi. Dopo 15-30 minuti di ipocalcemia, aumenta anche la sintesi vera e propria di ormone paratiroideo. Se lo stimolo persiste, durante le prime 3-12 ore (nei ratti) si osserva un moderato aumento della concentrazione dell'RNA della matrice genica dell'ormone paratiroideo. L'ipocalcemia a lungo termine stimola l'ipertrofia e la proliferazione delle cellule paratiroidee, che viene rilevata dopo diversi giorni o settimane.

Il calcio agisce sulle paratiroidi (e su altri organi effettori) attraverso specifici recettori del calcio. L'esistenza di tali strutture fu proposta per la prima volta da Brown nel 1991, e il recettore fu successivamente isolato, clonato e ne furono studiate la funzione e la distribuzione. È il primo recettore scoperto nell'uomo che riconosce direttamente uno ione, anziché una molecola organica.

Il recettore umano del Ca++ è codificato da un gene sul cromosoma 3ql3-21 ed è composto da 1078 amminoacidi. La molecola proteica del recettore è costituita da un lungo segmento extracellulare N-terminale, un nucleo centrale (di membrana) e una breve coda intracitoplasmatica C-terminale.

La scoperta del recettore ha permesso di spiegare l'origine dell'ipercalcemia ipocalciurica familiare (sono già state riscontrate più di 30 diverse mutazioni del gene del recettore nei portatori di questa malattia). Recentemente sono state identificate anche mutazioni che attivano il recettore del Ca++, causando l'ipoparatiroidismo familiare.

Il recettore del Ca++ è ampiamente espresso nell'organismo, non solo negli organi coinvolti nel metabolismo del calcio (paratiroidi, reni, cellule C della tiroide, cellule ossee), ma anche in altri organi (ipofisi, placenta, cheratinociti, ghiandole mammarie, cellule che secernono gastrina).

Di recente è stato scoperto un altro recettore del calcio di membrana, situato sulle cellule paratiroidee, sulla placenta e sui tubuli renali prossimali, il cui ruolo richiede ancora ulteriori studi sul recettore del calcio.

Tra gli altri modulatori della secrezione dell'ormone paratiroideo, va menzionato il magnesio. Il magnesio ionizzato ha un effetto sulla secrezione dell'ormone paratiroideo simile a quello del calcio, ma molto meno pronunciato. Livelli elevati di Mg++ nel sangue (che possono verificarsi in caso di insufficienza renale) portano all'inibizione della secrezione dell'ormone paratiroideo. Allo stesso tempo, l'ipomagnesemia non causa un aumento della secrezione dell'ormone paratiroideo, come ci si aspetterebbe, ma una paradossale diminuzione, che è ovviamente associata all'inibizione intracellulare della sintesi dell'ormone paratiroideo dovuta alla carenza di ioni magnesio.

La vitamina D, come già accennato, influenza direttamente anche la sintesi dell'ormone paratiroideo attraverso meccanismi trascrizionali genetici. Inoltre, l'1,25-(OH)D sopprime la secrezione dell'ormone paratiroideo in presenza di bassi livelli di calcio sierico e aumenta la degradazione intracellulare della sua molecola.

Altri ormoni umani hanno un certo effetto modulante sulla sintesi e la secrezione dell'ormone paratiroideo. Pertanto, le catecolamine, agendo principalmente attraverso i recettori 6-adrenergici, aumentano la secrezione dell'ormone paratiroideo. Questo è particolarmente pronunciato nell'ipocalcemia. Gli antagonisti dei recettori 6-adrenergici normalmente riducono la concentrazione dell'ormone paratiroideo nel sangue, ma nell'iperparatiroidismo questo effetto è minimo a causa delle alterazioni della sensibilità delle cellule paratiroidee.

Glucocorticoidi, estrogeni e progesterone stimolano la secrezione dell'ormone paratiroideo. Inoltre, gli estrogeni possono modulare la sensibilità dei paratiroidi al Ca++ e avere un effetto stimolante sulla trascrizione del gene dell'ormone paratiroideo e sulla sua sintesi.

La secrezione dell'ormone paratiroideo è regolata anche dal ritmo del suo rilascio nel sangue. Pertanto, oltre a una secrezione tonica stabile, si è instaurato un rilascio pulsante, che occupa complessivamente il 25% del volume totale. In caso di ipocalcemia o ipercalcemia acuta, la componente pulsante della secrezione è la prima a reagire e, dopo i primi 30 minuti, reagisce anche la secrezione tonica.