Sindrome di Gilbert

La sindrome di Gilbert è una malattia ereditaria trasmessa con modalità autosomica dominante. Prende il nome dal medico parigino Augustin Gilbert.

Nella sindrome di Gilbert, il legame della bilirubina all'acido glucuronico nel fegato diminuisce al 30% del normale. La bile contiene prevalentemente bilirubina monoglucuronide e, in misura minore, diglucuronide. Le scimmie scoiattolo boliviane servono come modello sperimentale per questa malattia.

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Cause della sindrome di Gilbert

La sindrome di Gilbert è basata su un difetto genetico: la presenza di un ulteriore dinucleotide TA nella regione del promotore (A(TA)^TAA) del gene che codifica per UDFGT 1*1, che porta alla formazione della regione (A(TA)^TAA). Questo difetto è ereditato con modalità autosomica recessiva, pertanto, affinché la malattia si sviluppi, il paziente deve essere omozigote per questo allele. Si ritiene che l'allungamento della sequenza del promotore interrompa il legame del fattore di trascrizione IID, con conseguente riduzione della formazione dell'enzima UDFGT 1. Tuttavia, una riduzione della sintesi enzimatica da sola non è sufficiente per lo sviluppo della sindrome di Gilbert; sono necessari anche altri fattori, come l'emolisi latente e il trasporto alterato della bilirubina nel fegato. Pertanto nella sindrome di Gilbert si nota anche una lieve compromissione dell'escrezione di bromsulfaleina (BS) e tolbutamide (farmaco non soggetto a coniugazione).

La patogenesi della malattia si basa sulla carenza dell'enzima glucuroniltransferasi negli epatociti, che coniuga la bilirubina con l'acido glucuronico. Ciò porta a una riduzione dell'assorbimento e della coniugazione della bilirubina dal sangue e allo sviluppo di iperbilirubinemia non coniugata e alla comparsa di ittero.

Macroscopicamente, il fegato non presenta alterazioni nella sindrome di Gilbert. L'esame istologico e istochimico dei campioni bioptici rivela la deposizione di un pigmento bruno-dorato (simile alla lipofuscina) negli epatociti, obesità, glicogenesi dei nuclei, attivazione delle cellule di Kupffer, distrofia proteica degli epatociti e fibrosi dei campi portali. Nelle fasi iniziali, questi segni della malattia potrebbero non manifestarsi, ma si manifestano naturalmente nelle fasi successive della malattia.

La sindrome di Gilbert è presente nell'1-5% della popolazione, 10 volte più frequentemente negli uomini che nelle donne. La malattia viene solitamente diagnosticata nell'adolescenza e in giovane età (il più delle volte tra gli 11 e i 30 anni). L'aspettativa di vita nella sindrome di Gilbert non è inferiore a quella delle persone sane, quindi non è necessario alcun trattamento e il paziente deve solo essere tranquillizzato. L'iperbilirubinemia persiste per tutta la vita, ma non vi è alcun aumento della mortalità.

In molti pazienti, la sindrome di Gilbert viene diagnosticata per la prima volta dopo un'epatite virale acuta (forma post-epatite della malattia).

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Sintomi della sindrome di Gilbert

Le condizioni generali dei pazienti sono generalmente soddisfacenti. I principali disturbi sono la comparsa di ittero, lieve dolore e sensazione di pesantezza nell'ipocondrio destro, sintomi dispeptici (nausea, sapore amaro in bocca, perdita di appetito, eruttazione), gonfiore, spesso disturbi intestinali (stitichezza o diarrea), manifestazioni astenovegetative (umore depresso, affaticamento, disturbi del sonno, vertigini). I disturbi sopra descritti, così come la comparsa di ittero, sono provocati da situazioni stressanti (stress emotivo, intenso sforzo fisico), episodi di infezione del rinofaringe o delle vie biliari.

L'ittero è il sintomo principale della sindrome di Gilbert e presenta le seguenti caratteristiche:

• può essere intermittente (si verifica periodicamente dopo l'esposizione a fattori scatenanti - traumi mentali, sforzo fisico, errori alimentari, consumo di alcol, farmaci, ecc.) o cronica;
• il grado di gravità dell'ittero varia: in molti pazienti si manifesta solo come ittero della sclera, mentre in alcuni pazienti può essere presente una colorazione giallastra opaca diffusa abbastanza pronunciata della pelle e delle mucose visibili o solo una colorazione parziale dei palmi, dei piedi e delle ascelle;
• in alcuni casi si osservano xantelasmi delle palpebre, pigmentazione del viso e macchie pigmentate sparse sulla pelle;
• In alcuni casi l'ittero può essere assente, sebbene il livello di bilirubina nel sangue sia elevato.

L'ingrossamento del fegato si riscontra nel 25% dei pazienti, con il fegato che sporge di 1-4 cm sotto l'arco costale, la sua consistenza è normale e la palpazione è indolore.

Nel 10% dei pazienti può verificarsi un ingrossamento della milza.

Diagnosi della sindrome di Gilbert

1. Emocromo completo: generalmente senza alterazioni significative. In 1/3 dei pazienti, l'emoglobina può aumentare fino a oltre 160 g/l e il numero di eritrociti, mentre si osserva anche una diminuzione della VES.
2. Analisi generale delle urine: nessuna patologia, colore delle urine invariato, test della bilirubina e dell'urobilina negativi. Alcuni pazienti possono manifestare urobilinuria moderata e un leggero scurimento delle urine durante una riacutizzazione della malattia.
3. Test di funzionalità epatica: il contenuto di bilirubina nel sangue è aumentato a causa della frazione non coniugata (indiretta). Il livello di bilirubina nel sangue di solito non supera gli 85-100 μmol/l anche durante i periodi di riacutizzazione. In alcuni casi, insieme a un aumento del contenuto di bilirubina non coniugata, si osserva un leggero aumento del livello di bilirubina coniugata (diretta). Questa forma di sindrome di Gilbert è detta alternante ed è causata non solo da una diminuzione dell'attività della glucuroniltransferasi, ma anche da una compromissione dell'escrezione di bilirubina.

I valori di proteine totali e frazioni proteiche, aminotransferasi, fosfatasi alcalina, colesterolo, urea, timolo e sublimato sono generalmente normali. In alcuni pazienti, durante la fase di riacutizzazione, è possibile un lieve aumento transitorio dell'attività aminotransferasica e una lieve ipoalbuminemia. Tuttavia, è opportuno notare che alterazioni dei test di funzionalità epatica si osservano solitamente nel corso di una malattia a lungo termine e con lo sviluppo di epatite cronica persistente (portale).

4. La durata di vita dei globuli rossi è normale.
5. L'epatografia radioisotopica con rosa bengala marcata con ¹³¹ I rivela disturbi nelle funzioni assorbenti ed escretorie del fegato.

Gli esami diagnostici speciali per la sindrome di Gilbert includono un test del digiuno (un aumento dei livelli di bilirubina sierica durante il digiuno), un test del fenobarbitale (la somministrazione di fenobarbitale, che induce gli enzimi di coniugazione epatica, provoca una diminuzione dei livelli di bilirubina) e un test dell'acido nicotinico (la somministrazione endovenosa di acido nicotinico, che riduce la resistenza osmotica dei globuli rossi, provoca un aumento dei livelli di bilirubina).

La cromatografia su strato sottile rivela una percentuale significativamente più elevata (rispetto alla norma) di bilirubina non coniugata nell'emolisi cronica o nell'epatite cronica, il che ha valore diagnostico. La biopsia epatica rivela una diminuzione del contenuto di enzimi coniugati. Tuttavia, la sindrome di Gilbert può essere solitamente diagnosticata senza ricorrere a questi metodi di ricerca specifici.

Il decorso della sindrome di Gilbert è solitamente ondulato, con periodi di esacerbazione e remissione. Durante una riacutizzazione, compaiono o si intensificano ittero, manifestazioni soggettive della malattia e iperbilirubinemia non coniugata. La sindrome di Gilbert persiste per molti anni; circa 5 anni dopo l'esordio della malattia, può svilupparsi un'epatite cronica persistente (portale). In alcuni pazienti, può verificarsi un processo infiammatorio a carico delle vie biliari.

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Criteri diagnostici per la sindrome di Gilbert

1. Ittero lieve, cronico o intermittente, che compare o si intensifica dopo situazioni di stress psico-emotivo, sforzo fisico, consumo di alcol o errori alimentari.
2. Aumento isolato o predominante del contenuto di bilirubina non coniugata (indiretta) nel sangue.
3. Aumento dei livelli di bilirubina non coniugata nel sangue dei parenti del paziente.
4. Durata di vita normale degli eritrociti, nessun segno di anemia emolitica (non sono presenti microciti o microsferociti nello striscio di sangue periferico; reazione di Coombs negativa - nessun anticorpo contro gli eritrociti).
5. Risultati positivi del test del digiuno: limitare l'apporto calorico giornaliero totale a 400 kcal porta a un aumento della bilirubina non coniugata nel siero sanguigno durante il giorno di almeno 2 volte. Nell'anemia emolitica e in altre malattie del fegato, il digiuno parziale a breve termine non porta a un aumento dell'iperbilirubinemia.
6. Normalizzazione dei livelli di bilirubina nel sangue sotto l'influenza del trattamento con fenobarbitale (120-180 mg al giorno per 2-4 settimane), che aumenta l'attività della glucuroniltransferasi negli epatociti.
7. Nelle biopsie epatiche, l'attività della glucuroniltransferasi è ridotta.

I livelli sierici di bilirubina possono essere ridotti con il fenobarbitale, ma poiché l'ittero è solitamente lieve, il beneficio estetico di questo trattamento è limitato a pochi pazienti. I pazienti devono essere avvertiti che l'ittero può verificarsi dopo infezioni intercorrenti, vomito ripetuto e pasti saltati. Ai fini dell'assicurazione sulla vita, è importante sapere che questi pazienti rientrano nella fascia di rischio normale.

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Trattamento della sindrome di Gilbert

Non esiste un trattamento eziotropico per la sindrome di Gilbert. In caso di esacerbazione della malattia, si raccomanda riposo a letto o semi-letto, assunzione abbondante di liquidi, dieta ipercalorica e limitazione dei prodotti contenenti conservanti.