Anemia emolitica negli adulti

Al termine della loro normale durata di vita (-120 giorni), i globuli rossi vengono rimossi dal flusso sanguigno. L'emolisi li distrugge prematuramente, riducendone la durata di vita (< 120 giorni). Se l'emopoiesi non riesce a compensare la ridotta durata di vita dei globuli rossi, si sviluppa anemia, una condizione chiamata anemia emolitica. Se il midollo osseo è in grado di compensare l'anemia, si parla di anemia emolitica compensata.

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Cause di anemia emolitica

L'emolisi è causata da anomalie strutturali o metaboliche dei globuli rossi o da influenze esterne sui globuli rossi.

I danni esterni ai globuli rossi includono fattori quali iperattività del sistema reticoloendoteliale ("ipersplenismo"), disturbi immunitari (ad esempio, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica isoimmune), lesioni meccaniche (anemie emolitiche associate a traumi meccanici) ed esposizione ad agenti infettivi. Gli agenti infettivi possono causare emolisi attraverso l'esposizione diretta a tossine (ad esempio, Clostridium perfringens - o streptococchi β-emolitici, meningococchi) o attraverso l'invasione e la distruzione dei globuli rossi da parte di microrganismi (ad esempio, Plasmodium e Bartonella spp). Nell'emolisi indotta esternamente, i globuli rossi sono normali e sia le cellule autologhe che quelle del donatore vengono distrutte.

Nell'emolisi dovuta a un'anomalia intrinseca degli eritrociti, il processo è causato da fattori quali disordini ereditari o acquisiti della membrana eritrocitaria (ipofosfatemia, emoglobinuria parossistica notturna, stomatocitosi), disturbi del metabolismo eritrocitario (difetto della via metabolica di Emden-Meyerhof, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi) ed emoglobinopatie (anemia falciforme, talassemia). Il meccanismo dell'emolisi in presenza di anomalie quantitative e funzionali di alcune proteine della membrana eritrocitaria (a- e b-spectrina, proteina 4.1, F-actina, anchirina) rimane poco chiaro.

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Fisiopatologia dell'anemia emolitica

La membrana dei globuli rossi senescenti subisce una graduale distruzione e questi vengono eliminati dal flusso sanguigno dalle cellule fagocitiche di milza, fegato e midollo osseo. La distruzione dell'emoglobina avviene in queste cellule e negli epatociti attraverso il sistema di ossigenazione, con la conservazione (e il successivo riutilizzo) del ferro e la degradazione dell'eme in bilirubina attraverso una serie di trasformazioni enzimatiche con riutilizzo proteico.

L'aumento della bilirubina non coniugata (indiretta) e l'ittero si verificano quando la conversione dell'emoglobina in bilirubina supera la capacità del fegato di formare glucuronide di bilirubina ed espellerla con la bile. Il catabolismo della bilirubina causa un aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine e talvolta la formazione di calcoli biliari.

Anemia emolitica

Meccanismo

Malattia

Anemie emolitiche associate ad anomalie intrinseche dei globuli rossi

Anemie emolitiche ereditarie associate a disturbi strutturali o funzionali della membrana dei globuli rossi	Porfiria eritropoietica congenita. Ellissocitosi ereditaria. Sferocitosi ereditaria.
Anemie emolitiche acquisite associate a disturbi strutturali o funzionali della membrana eritrocitaria	Ipofosfatemia. Emoglobinuria parossistica notturna. Stomatocitosi
Anemie emolitiche associate a metabolismo alterato dei globuli rossi	Difetto enzimatico della via di Embden-Meyerhof. Deficit di G6PD
Anemie associate a sintesi globinica alterata	Trasporto di Hb anormale stabile (CS-CE). Anemia falciforme. Talassemia

Anemie emolitiche associate ad influenze esterne

Iperattività del sistema reticoloendoteliale	Ipersplenismo
Anemie emolitiche correlate agli anticorpi	Anemie emolitiche autoimmuni: con anticorpi caldi; con anticorpi freddi; emoglobinuria parossistica a freddo
Anemie emolitiche associate all'esposizione ad agenti infettivi	Plasmodio. Bartonella spp.
Anemie emolitiche associate a traumi meccanici	Anemie causate dalla distruzione dei globuli rossi quando entrano in contatto con una valvola cardiaca protesica. Anemia da trauma. Emoglobinuria di marzo

L'emolisi si verifica principalmente a livello extravascolare nelle cellule fagocitiche della milza, del fegato e del midollo osseo. La milza contribuisce tipicamente a ridurre la sopravvivenza dei globuli rossi distruggendo i globuli rossi anomali e quelli con anticorpi caldi sulla loro superficie. Una milza ingrossata può sequestrare anche i globuli rossi normali. I globuli rossi con gravi anomalie e quelli con anticorpi freddi o complemento (C3) sulla loro superficie di membrana vengono distrutti nel flusso sanguigno o nel fegato, dove le cellule distrutte possono essere efficacemente rimosse.

L'emolisi intravascolare è rara e provoca emoglobinuria quando la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legame dell'emoglobina delle proteine (ad esempio, l'aptoglobina, che è normalmente presente nel plasma a una concentrazione di circa 1,0 g/L). L'emoglobina non legata viene riassorbita dalle cellule tubulari renali, dove il ferro viene convertito in emosiderina, parte della quale viene assimilata per essere riutilizzata e parte viene escreta nelle urine quando le cellule tubulari sono sovraccariche.

L'emolisi può essere acuta, cronica o episodica. L'emolisi cronica può essere complicata da crisi aplastica (insufficienza temporanea dell'eritropoiesi), il più delle volte a seguito di un'infezione, solitamente causata da parvovirus.

Sintomi dell'anemia emolitica

Le manifestazioni sistemiche sono simili ad altre anemie. La crisi emolitica (emolisi acuta grave) è un fenomeno raro. Può essere accompagnata da brividi, febbre, dolore lombare e addominale, grave debolezza e shock. L'emolisi grave può manifestarsi con ittero e splenomegalia.

Diagnosi di anemia emolitica

L'emolisi è sospettata nei pazienti con anemia e reticolocitosi, soprattutto in presenza di splenomegalia, così come in presenza di altre possibili cause di emolisi. In caso di sospetto di emolisi, si esegue uno striscio di sangue periferico e si determinano bilirubina sierica, LDH e ALT. Se questi esami non forniscono risultati, si determinano emosiderina, emoglobina urinaria e aptoglobina sierica.

In caso di emolisi, si può ipotizzare la presenza di alterazioni morfologiche nei globuli rossi. La più tipica per l'emolisi attiva è la sferocitosi eritrocitaria. Frammenti di globuli rossi (schistociti) o eritrofagocitosi negli strisci di sangue suggeriscono la presenza di emolisi intravascolare. In caso di sferocitosi, si osserva un aumento dell'indice MCHC. La presenza di emolisi può essere sospettata da un aumento dei livelli sierici di LDH e bilirubina indiretta con valori normali di ALT e presenza di urobilinogeno urinario. L'emolisi intravascolare è ipotizzata rilevando un basso livello sierico di aptoglobina, ma questo indicatore può essere ridotto in caso di disfunzione epatica e aumentato in presenza di infiammazione sistemica. L'emolisi intravascolare è ipotizzata anche rilevando emosiderina o emoglobina nelle urine. La presenza di emoglobina nelle urine, così come ematuria e mioglobinuria, è determinata da un test positivo alla benzidina. La diagnosi differenziale tra emolisi ed ematuria è possibile basandosi sull'assenza di globuli rossi all'esame microscopico delle urine. L'emoglobina libera, a differenza della mioglobina, può colorare il plasma di marrone, un fenomeno evidente dopo la centrifugazione del sangue.

Cambiamenti morfologici degli eritrociti nell'anemia emolitica

Morfologia	Motivi
Sferociti	Globuli rossi trasfusi, anemia emolitica da anticorpi caldi, sferocitosi ereditaria
Schistociti	Microangiopatia, protesi intravascolari
A forma di bersaglio	Emoglobinopatie (Hb S, C, talassemia), patologia epatica
A forma di falce	Anemia falciforme
Cellule agglutinate	Malattia da agglutinina fredda
Corpi Heinz	Attivazione della perossidazione, Hb instabile (ad esempio, carenza di G6PD)
Globuli rossi nucleati e basofilia	Beta talassemia major
Acantociti	Anemia a cellule speronate

G6PD - glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Sebbene la presenza di emolisi possa essere determinata da questi semplici test, il criterio decisivo è la determinazione della durata di vita dei globuli rossi mediante test con un tracciante radioattivo come il ^51Cr. La determinazione della durata di vita dei globuli rossi marcati può rivelare la presenza di emolisi e la sede della loro distruzione. Tuttavia, questo test è raramente utilizzato.

Una volta rilevata l'emolisi, è necessario stabilire la patologia che l'ha provocata. Un modo per limitare la ricerca differenziale dell'anemia emolitica è analizzare i fattori di rischio del paziente (ad esempio, posizione geografica del paese, ereditarietà, patologie preesistenti), identificare la splenomegalia, determinare il test dell'antiglobulina diretto (Coombs) e studiare lo striscio di sangue. La maggior parte delle anemie emolitiche presenta deviazioni in una di queste varianti, che possono indirizzare ulteriori ricerche. Altri esami di laboratorio che possono aiutare a determinare la causa dell'emolisi sono l'elettroforesi quantitativa dell'emoglobina, il test degli enzimi eritrocitari, la citometria a flusso, la determinazione delle agglutinine fredde, la resistenza osmotica eritrocitaria, l'emolisi acida e il test del glucosio.

Sebbene alcuni test possano aiutare a distinguere l'emolisi intravascolare da quella extravascolare, fare queste distinzioni può essere difficile. Durante un'intensa distruzione dei globuli rossi, entrambi i meccanismi si verificano, sebbene in misura variabile.

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Trattamento dell'anemia emolitica

Il trattamento dipende dal meccanismo specifico dell'emolisi. L'emoglobinuria e l'emosiderinuria possono richiedere una terapia sostitutiva del ferro. La terapia trasfusionale a lungo termine provoca un'estesa deposizione di ferro, che richiede una terapia chelante. La splenectomia può essere efficace in alcuni casi, soprattutto quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei globuli rossi. La splenectomia deve essere rinviata di 2 settimane dopo la somministrazione di vaccini antipneumococcici, meningococcici e contro l'Haemophilus influenzae.