Anemia emolitica nei bambini

L'anemia emolitica nei bambini rappresenta circa il 5,3% delle altre malattie del sangue e l'11,5% delle condizioni anemiche. Le forme ereditarie di malattia predominano nella struttura delle anemie emolitiche.

L'anemia emolitica è un gruppo di malattie la cui caratteristica principale è l'aumentata distruzione dei globuli rossi dovuta alla riduzione della loro vita media. È noto che la vita media normale dei globuli rossi è di 100-120 giorni; circa l'1% dei globuli rossi viene rimosso dal sangue periferico ogni giorno e sostituito da un numero uguale di nuove cellule provenienti dal midollo osseo. Questo processo crea un equilibrio dinamico in condizioni normali, garantendo un numero costante di globuli rossi nel sangue. Con una riduzione della vita media dei globuli rossi, la loro distruzione nel sangue periferico è più intensa della loro formazione nel midollo osseo e del loro rilascio nel sangue periferico. In risposta a una riduzione della vita media dei globuli rossi, l'attività del midollo osseo aumenta di 6-8 volte, il che è confermato dalla reticolocitosi nel sangue periferico. La reticolocitosi persistente in combinazione con un certo grado di anemia o anche con un livello di emoglobina stabile può indicare la presenza di emolisi.

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Quali sono le cause dell'anemia emolitica?

Emoglobinuria acuta

1. Trasfusione di sangue incompatibile
2. Medicinali e agenti chimici
   1. Farmaci che causano anemia emolitica cronica: fenilidrazina, solfoni, fenacetina, acetanilide (alte dosi) sostanze chimiche: nitrobenzene, piombo tossine: morsi di serpente e ragno
   2. Causa periodica di anemia emolitica:
      1. Associati a deficit di G6PD: antimalarici (primachina); antipiretici (aspirina, fenacetina); sulfonamidi; nitrofurani; vitamina K; naftalene; favismo
      2. Associato a HbZurich: sulfonamidi
      3. In caso di ipersensibilità: chinino; chinidina; acido para-aminosalicilico; fenacetina
3. Infezioni
   1. batterici: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parassita: malaria
4. Ustioni
5. Meccanici (ad esempio valvole artificiali)

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Emoglobinuria cronica

1. Emoglobinuria parossistica a freddo; sifilide;
2. Emoglobinuria parossistica notturna idiopatica
3. Emoglobinuria di marzo
4. Nell'emolisi causata da agglutinine fredde

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Patogenesi dell'anemia emolitica

I pazienti con anemia emolitica con iperplasia compensatoria del germe eritroide possono manifestare periodicamente le cosiddette crisi aregeneratrici (aplastiche), caratterizzate da grave insufficienza midollare con danno predominante al germe eritroide. In una crisi aregeneratrice, si osserva una netta diminuzione del numero di reticolociti, fino alla loro completa scomparsa dal sangue periferico. L'anemia può evolvere rapidamente in una forma grave e potenzialmente letale, poiché anche una compensazione parziale del processo è impossibile a causa della ridotta durata di vita degli eritrociti. Le crisi sono complicazioni potenzialmente pericolose e potenzialmente letali in qualsiasi processo emolitico.

L'emolisi è la diffusione dell'emoglobina dagli eritrociti. Quando gli eritrociti "vecchi" vengono distrutti nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, l'emoglobina viene rilasciata, legandosi alle proteine plasmatiche aptoglobina, emopessina e albumina. Questi composti complessi vengono successivamente catturati dagli epatociti. L'aptoglobina viene sintetizzata nel fegato e appartiene alla classe delle alfa _2- globuline. Durante l'emolisi, si forma un complesso emoglobina-aptoglobina che non penetra la barriera glomerulare renale, proteggendo così i tubuli renali da eventuali danni e dalla perdita di ferro. I complessi emoglobina-aptoglobina vengono rimossi dal letto vascolare dalle cellule del sistema reticoloendoteliale. L'aptoglobina è un prezioso indicatore del processo emolitico; In caso di emolisi grave, il consumo di aptoglobina supera la capacità del fegato di sintetizzarla, per cui il suo livello nel siero si riduce significativamente.

La bilirubina è un prodotto del catabolismo dell'eme. Sotto l'azione dell'eme ossigenasi, presente nei macrofagi di milza, fegato e midollo osseo, il ponte α-metinico del nucleo tetrapirrolico viene spezzato nell'eme, portando alla formazione di verdogemoglobina. Nella fase successiva, il ferro viene scisso e si forma la biliverdina. Sotto l'azione della biliverdina reduttasi citoplasmatica, la biliverdina viene convertita in bilirubina. La bilirubina libera (non coniugata) rilasciata dai macrofagi, entrando nel flusso sanguigno, si lega all'albumina, che a sua volta la trasporta agli epatociti. Nel fegato, l'albumina viene separata dalla bilirubina, quindi, nell'epatocita, la bilirubina non coniugata si lega all'acido glucuronico e si forma il monoglucuronide di bilirubina (MGB). L'MGB viene escreto nella bile, dove viene convertito in bilirubina diglucuronide (DBG). La DBG viene escreta dalla bile nell'intestino, dove viene ridotta al pigmento incolore urobilinogeno sotto l'influenza della microflora, e quindi a stercobilina pigmentata. Durante l'emolisi, il contenuto di bilirubina libera (non coniugata, indiretta) nel sangue aumenta bruscamente. L'emolisi favorisce una maggiore escrezione di pigmenti eme nella bile. Già a partire dal 4° anno di vita, in un bambino possono formarsi calcoli pigmentari costituiti da bilirubinato di calcio. In tutti i casi di colelitiasi pigmentaria nei bambini, è necessario escludere la possibilità di un processo emolitico cronico.

Se la quantità di emoglobina libera nel plasma supera la capacità di riserva dell'aptoglobina di legare l'emoglobina e il flusso di emoglobina dagli eritrociti emolizzati nel letto vascolare continua, si verifica emoglobinuria. La presenza di emoglobina nelle urine le conferisce un colore scuro (il colore della birra scura o di una soluzione forte di permanganato di potassio). Ciò è dovuto al contenuto sia di emoglobina che di metaemoglobina che si formano durante la deposizione delle urine, nonché ai prodotti di degradazione dell'emoglobina: emosiderina e urobilina.

A seconda della localizzazione, è consuetudine distinguere varianti di emolisi intracellulare e intravascolare. Nell'emolisi intracellulare, la distruzione degli eritrociti avviene nelle cellule del sistema reticoloendoteliale, principalmente nella milza e, in misura minore, nel fegato e nel midollo osseo. Clinicamente, si osservano ittero cutaneo e sclerale, splenomegalia ed epatomegalia. Si registra un aumento significativo del livello di bilirubina indiretta e una diminuzione del livello di aptoglobina.

Nell'emolisi intravascolare, la distruzione dei globuli rossi avviene direttamente nel flusso sanguigno. I pazienti manifestano febbre, brividi e dolore di varia localizzazione. L'ittero cutaneo e sclerale è moderato e la splenomegalia non è tipica. La concentrazione di emoglobina libera nel plasma aumenta bruscamente (il siero sanguigno assume una colorazione marrone se lasciato riposare a causa della formazione di metaemoglobina), il livello di aptoglobina diminuisce significativamente fino alla sua completa assenza, si verifica emoglobinuria, che può causare insufficienza renale acuta (ostruzione dei tubuli renali da parte di detriti) e può svilupparsila sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID ). A partire dal settimo giorno dall'inizio della crisi emolitica, l'emosiderina viene rilevata nelle urine.

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Fisiopatologia dell'anemia emolitica

La membrana dei globuli rossi senescenti subisce una graduale distruzione e questi vengono eliminati dal flusso sanguigno dalle cellule fagocitiche di milza, fegato e midollo osseo. La distruzione dell'emoglobina avviene in queste cellule e negli epatociti attraverso il sistema di ossigenazione, con la conservazione (e il successivo riutilizzo) del ferro e la degradazione dell'eme in bilirubina attraverso una serie di trasformazioni enzimatiche con riutilizzo proteico.

L'aumento della bilirubina non coniugata (indiretta) e l'ittero si verificano quando la conversione dell'emoglobina in bilirubina supera la capacità del fegato di formare glucuronide di bilirubina ed espellerla con la bile. Il catabolismo della bilirubina causa un aumento della stercobilina nelle feci e dell'urobilinogeno nelle urine e talvolta la formazione di calcoli biliari.

Anemia emolitica

Meccanismo

Malattia

Anemie emolitiche associate ad anomalie intrinseche dei globuli rossi

Anemie emolitiche ereditarie associate a disturbi strutturali o funzionali della membrana dei globuli rossi	Porfiria eritropoietica congenita. Ellissocitosi ereditaria. Sferocitosi ereditaria.
Anemie emolitiche acquisite associate a disturbi strutturali o funzionali della membrana eritrocitaria	Ipofosfatemia. Emoglobinuria parossistica notturna. Stomatocitosi
Anemie emolitiche associate a metabolismo alterato dei globuli rossi	Difetto enzimatico della via di Embden-Meyerhof. Deficit di G6PD
Anemie associate a sintesi globinica alterata	Trasporto di Hb anormale stabile (CS-CE). Anemia falciforme. Talassemia

Anemie emolitiche associate ad influenze esterne

Iperattività del sistema reticoloendoteliale	Ipersplenismo
Anemie emolitiche correlate agli anticorpi	Anemie emolitiche autoimmuni: con anticorpi caldi; con anticorpi freddi; emoglobinuria parossistica a freddo
Anemie emolitiche associate all'esposizione ad agenti infettivi	Plasmodio. Bartonella spp.
Anemie emolitiche associate a traumi meccanici	Anemie causate dalla distruzione dei globuli rossi quando entrano in contatto con una valvola cardiaca protesica. Anemia da trauma. Emoglobinuria di marzo

L'emolisi si verifica principalmente a livello extravascolare nelle cellule fagocitiche della milza, del fegato e del midollo osseo. La milza contribuisce tipicamente a ridurre la sopravvivenza dei globuli rossi distruggendo i globuli rossi anomali e quelli con anticorpi caldi sulla loro superficie. Una milza ingrossata può sequestrare anche i globuli rossi normali. I globuli rossi con gravi anomalie e quelli con anticorpi freddi o complemento (C3) sulla loro superficie di membrana vengono distrutti nel flusso sanguigno o nel fegato, dove le cellule distrutte possono essere efficacemente rimosse.

L'emolisi intravascolare è rara e provoca emoglobinuria quando la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legame dell'emoglobina delle proteine (ad esempio, l'aptoglobina, che è normalmente presente nel plasma a una concentrazione di circa 1,0 g/L). L'emoglobina non legata viene riassorbita dalle cellule tubulari renali, dove il ferro viene convertito in emosiderina, parte della quale viene assimilata per essere riutilizzata e parte viene escreta nelle urine quando le cellule tubulari sono sovraccariche.

L'emolisi può essere acuta, cronica o episodica. L'emolisi cronica può essere complicata da crisi aplastica (insufficienza temporanea dell'eritropoiesi), il più delle volte a seguito di un'infezione, solitamente causata da parvovirus.

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Sintomi dell'anemia emolitica

L'anemia emolitica, indipendentemente dalle cause che causano direttamente l'emolisi, si articola in tre fasi: la fase di crisi emolitica, la fase di subcompensazione dell'emolisi e la fase di compensazione dell'emolisi (remissione). La crisi emolitica è possibile a qualsiasi età ed è spesso provocata da una malattia infettiva, da una vaccinazione, da un raffreddamento o dall'assunzione di farmaci, ma può anche verificarsi senza apparenti ragioni. Durante la fase di crisi, l'emolisi aumenta bruscamente e l'organismo non è in grado di reintegrare rapidamente il numero necessario di globuli rossi e di convertire la bilirubina indiretta in eccesso in bilirubina diretta. Pertanto, la crisi emolitica include l'intossicazione da bilirubina e la sindrome anemica.

I sintomi dell'anemia emolitica, e più specificamente della sindrome da intossicazione da bilirubina, sono caratterizzati da ittero cutaneo e delle mucose, nausea, vomito, dolore addominale, vertigini, cefalea, febbre e, in alcuni casi, alterazione della coscienza e convulsioni. La sindrome anemica è rappresentata da pallore cutaneo e delle mucose, margini cardiaci dilatati, toni ovattati, tachicardia, soffio sistolico all'apice, dispnea, debolezza e vertigini. L'emolisi intracellulare è caratterizzata da epatosplenomegalia, mentre l'emolisi intravascolare o mista è caratterizzata da un cambiamento del colore delle urine dovuto all'emoglobinuria.

Durante una crisi emolitica, sono possibili le seguenti complicanze dell'anemia emolitica: insufficienza cardiovascolare acuta (shock anemico), sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID), crisi aregenerativa, insufficienza renale acuta e sindrome da "ispessimento biliare". Il periodo di subcompensazione dell'emolisi è inoltre caratterizzato da un'aumentata attività del germe eritroide del midollo osseo e del fegato, ma solo nella misura in cui non porta alla compensazione delle principali sindromi. A questo proposito, il paziente può presentare sintomi clinici moderati: pallore, cute e mucose subitteriche, lieve (o pronunciato a seconda della forma della malattia) ingrossamento del fegato e/o della milza. Sono possibili fluttuazioni del numero di eritrociti dal limite inferiore della norma a 3,5-3,2 x 10 ¹² /l e, di conseguenza, valori di emoglobina compresi tra 120 e 90 g/l, nonché iperbilirubinemia indiretta fino a 25-40 μmol/l. Durante il periodo di compensazione dell'emolisi, l'intensità della distruzione eritrocitaria si riduce significativamente, la sindrome anemica si arresta completamente grazie all'iperproduzione di eritrociti nella bilirubina eritroide del midollo osseo, mentre il contenuto di reticolociti è costantemente aumentato. Allo stesso tempo, l'attività del fegato per convertire la bilirubina indiretta in bilirubina diretta assicura una riduzione del livello di bilirubina alla normalità.

Pertanto, entrambi i principali meccanismi patogenetici che determinano la gravità delle condizioni del paziente durante una crisi emolitica vengono bloccati durante il periodo di compensazione, grazie all'aumento della funzionalità epatica e midollare. In questa fase, il bambino non presenta manifestazioni cliniche di anemia emolitica. Durante il periodo di compensazione dell'emolisi, sono possibili anche complicanze come emosiderosi degli organi interni, discinesia biliare e patologie spleniche (infarti, rotture sottocapsulari, sindrome da ipersplenismo).

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Struttura delle anemie emolitiche

Attualmente è generalmente accettato distinguere tra forme ereditarie e acquisite di anemia emolitica.

Tra le anemie emolitiche ereditarie, a seconda della natura del danno eritrocitario, si distinguono forme associate a una lesione della membrana eritrocitaria (alterazione della struttura proteica di membrana o alterazione dei lipidi di membrana); forme associate a un'alterazione dell'attività degli enzimi eritrocitari (ciclo dei pentoso fosfati, glicolisi, metabolismo del glutatione, ecc.) e forme associate a un'alterazione della struttura o della sintesi dell'emoglobina. Nelle anemie emolitiche ereditarie, la riduzione della durata di vita degli eritrociti e l'emolisi prematura sono geneticamente determinate: si distinguono 16 sindromi a trasmissione dominante, 29 a trasmissione recessiva e 7 fenotipi ereditari legati al cromosoma X. Le forme ereditarie predominano nella struttura delle anemie emolitiche.

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Anemie emolitiche acquisite

Nelle anemie emolitiche acquisite, la durata di vita dei globuli rossi diminuisce sotto l'influenza di vari fattori, quindi vengono classificate secondo il principio di specificare i fattori che causano l'emolisi. Si tratta di anemie associate all'influenza di anticorpi (immunitarie), a danni meccanici o chimici alla membrana dei globuli rossi, alla distruzione dei globuli rossi da parte di un parassita ( malaria ), a carenza vitaminica (carenza di vitamina E), a un'alterazione della struttura delle membrane causata da mutazione somatica ( emoglobinuria parossistica notturna ).

Oltre ai segni sopra descritti, comuni a tutte le anemie emolitiche, esistono sintomi patognomonici per una specifica forma della malattia. Ogni forma ereditaria di anemia emolitica presenta i propri segni diagnostici differenziali. La diagnosi differenziale tra le diverse forme di anemia emolitica dovrebbe essere effettuata nei bambini di età superiore a un anno, poiché in questa fase scompaiono le caratteristiche anatomiche e fisiologiche tipiche del sangue dei bambini piccoli: macrocitosi fisiologica, fluttuazioni del numero di reticolociti, predominanza di emoglobina fetale, un limite relativamente basso della minima stabilità osmotica degli eritrociti.

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Anemie emolitiche ereditarie

Anemie emolitiche ereditarie associate a un disturbo della membrana dei globuli rossi (membranopatie)

Le membranopatie sono caratterizzate da un difetto ereditario nella struttura delle proteine di membrana o da un'alterazione dei lipidi della membrana eritrocitaria. Sono ereditate con modalità autosomica dominante o augosomiale recessiva.

L'emolisi è solitamente localizzata a livello intracellulare, cioè la distruzione dei globuli rossi avviene principalmente nella milza e, in misura minore, nel fegato.

Classificazione delle anemie emolitiche associate a danni alla membrana dei globuli rossi:

1. Interruzione della struttura della proteina della membrana eritrocitaria
   1. microsferocitosi ereditaria;
   2. ellissocitosi ereditaria;
   3. stomatocitosi ereditaria;
   4. piropoichilocitosi ereditaria.
2. Rottura dei lipidi della membrana eritrocitaria
   1. acantocitosi ereditaria;
   2. anemia emolitica ereditaria dovuta a deficit dell'attività lecitina-colesterolo aciltransferasi;
   3. anemia emolitica non sferocitica ereditaria causata da un aumento della fosfatidilcolina (lecitina) nella membrana degli eritrociti;
   4. picnocitosi infantile.

Interruzione della struttura della proteina della membrana eritrocitaria

Rare forme di anemia ereditaria causate da un disturbo nella struttura delle proteine della membrana dei globuli rossi

L'emolisi in queste forme di anemia si verifica a livello intracellulare. L'anemia emolitica presenta diversi gradi di gravità, da lieve a grave, e richiede trasfusioni di sangue. Si osservano pallore della pelle e delle mucose, ittero, splenomegalia e possibile sviluppo di colelitiasi.

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Diagnosi di anemia emolitica

L'emolisi è sospettata nei pazienti con anemia e reticolocitosi, soprattutto in presenza di splenomegalia, così come in presenza di altre possibili cause di emolisi. In caso di sospetto di emolisi, si esegue uno striscio di sangue periferico e si determinano bilirubina sierica, LDH e ALT. Se questi esami non forniscono risultati, si determinano emosiderina, emoglobina urinaria e aptoglobina sierica.

In caso di emolisi, si può ipotizzare la presenza di alterazioni morfologiche nei globuli rossi. La più tipica per l'emolisi attiva è la sferocitosi eritrocitaria. Frammenti di globuli rossi (schistociti) o eritrofagocitosi negli strisci di sangue suggeriscono la presenza di emolisi intravascolare. In caso di sferocitosi, si osserva un aumento dell'indice MCHC. La presenza di emolisi può essere sospettata da un aumento dei livelli sierici di LDH e bilirubina indiretta con valori normali di ALT e presenza di urobilinogeno urinario. L'emolisi intravascolare è ipotizzata rilevando un basso livello sierico di aptoglobina, ma questo indicatore può essere ridotto in caso di disfunzione epatica e aumentato in presenza di infiammazione sistemica. L'emolisi intravascolare è ipotizzata anche rilevando emosiderina o emoglobina nelle urine. La presenza di emoglobina nelle urine, così come ematuria e mioglobinuria, è determinata da un test positivo alla benzidina. La diagnosi differenziale tra emolisi ed ematuria è possibile basandosi sull'assenza di globuli rossi all'esame microscopico delle urine. L'emoglobina libera, a differenza della mioglobina, può colorare il plasma di marrone, un fenomeno evidente dopo la centrifugazione del sangue.

Cambiamenti morfologici degli eritrociti nell'anemia emolitica

Morfologia	Motivi
Sferociti	Globuli rossi trasfusi, anemia emolitica da anticorpi caldi, sferocitosi ereditaria
Schistociti	Microangiopatia, protesi intravascolari
A forma di bersaglio	Emoglobinopatie (Hb S, C, talassemia), patologia epatica
A forma di falce	Anemia falciforme
Cellule agglutinate	Malattia da agglutinina fredda
Corpi Heinz	Attivazione della perossidazione, Hb instabile (ad esempio, carenza di G6PD)
Globuli rossi nucleati e basofilia	Beta talassemia major
Acantociti	Anemia a cellule speronate

Sebbene la presenza di emolisi possa essere determinata da questi semplici test, il criterio decisivo è la determinazione della durata di vita dei globuli rossi mediante test con un tracciante radioattivo come il ^51Cr. La determinazione della durata di vita dei globuli rossi marcati può rivelare la presenza di emolisi e la sede della loro distruzione. Tuttavia, questo test è raramente utilizzato.

Una volta rilevata l'emolisi, è necessario stabilire la patologia che l'ha provocata. Un modo per limitare la ricerca differenziale dell'anemia emolitica è analizzare i fattori di rischio del paziente (ad esempio, posizione geografica del paese, ereditarietà, patologie preesistenti), identificare la splenomegalia, determinare il test dell'antiglobulina diretto (Coombs) e studiare lo striscio di sangue. La maggior parte delle anemie emolitiche presenta deviazioni in una di queste varianti, che possono indirizzare ulteriori ricerche. Altri esami di laboratorio che possono aiutare a determinare la causa dell'emolisi sono l'elettroforesi quantitativa dell'emoglobina, il test degli enzimi eritrocitari, la citometria a flusso, la determinazione delle agglutinine fredde, la resistenza osmotica eritrocitaria, l'emolisi acida e il test del glucosio.

Sebbene alcuni test possano aiutare a distinguere l'emolisi intravascolare da quella extravascolare, fare queste distinzioni può essere difficile. Durante un'intensa distruzione dei globuli rossi, entrambi i meccanismi si verificano, sebbene in misura variabile.

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Trattamento dell'anemia emolitica

Il trattamento dell'anemia emolitica dipende dal meccanismo specifico dell'emolisi. L'emoglobinuria e l'emosiderinuria possono richiedere una terapia sostitutiva del ferro. La terapia trasfusionale a lungo termine provoca un'estesa deposizione di ferro, che richiede una terapia chelante. La splenectomia può essere efficace in alcuni casi, soprattutto quando il sequestro splenico è la causa principale della distruzione dei globuli rossi. La splenectomia deve essere ritardata di 2 settimane dopo la somministrazione di vaccini antipneumococcici, meningococcici e contro l'Haemophilus influenzae, se possibile.

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