La sindrome di Nelson

La sindrome di Nelson è una malattia caratterizzata da insufficienza surrenalica cronica, iperpigmentazione della pelle, membrane mucose e presenza di un tumore pituitario. Si verifica dopo la rimozione delle ghiandole surrenali durante la malattia di Itenko-Cushing.

La malattia prende il nome di Nelson appreso che la prima volta nel 1958 insieme con i dipendenti descritti pazienti che hanno avuto 3 anni dopo surrenectomia bilaterale sulla malattia di Cushing sviluppare più cromofobo adenoma pituitario.

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Le cause la sindrome di Nelson

Dopo la rimozione del surrene off catena patogenetica funzione adrenocorticale crea le condizioni per irregolarità profonde nel sistema ipotalamo-ipofisi (ritmo circadiano della secrezione di ormoni e il meccanismo di feedback), per cui quando Nelson livello sindrome ACTH è sempre superiore a quella dei pazienti con la malattia Itsenko- Cushing, ed è monotona per tutta la giornata, la somministrazione di alte dosi di desametasone non porta alla normalizzazione del livello di ACTH.

Va sottolineato che lo sviluppo della sindrome si verifica solo in una parte dei pazienti sottoposti ad adrenalectomia totale bilaterale.

La maggior parte dei ricercatori ritengono che la malattia di Cushing e la sindrome di Nelson non v'è un unico processo patologico nella ghiandola pituitaria, ma con diversi stadi di disturbi del sistema ipotalamo-ipofisario. Dopo surrenalectomia bilaterale aumento totale progressivo della secrezione di ACTH indica pituitaria iperplastico e nel processo di formatura micro e makrokortikotropinom (o kortikomelanotropinom). È dimostrato che i recettori dei tumori ipofisari perdono la loro specificità, le loro funzioni non sono autonome e dipendono dalla regolazione ipotalamica o centrale. Questo è confermato dal fatto che in risposta a stimolatori non specifici, come thyroliberine e metoclopramide, può essere ottenuto in pazienti con sindrome ACTH ipersecrezione di Nelson. Stimolatori specifici di secrezione di ACTH, vasopressina, e l'insulina ipoglicemia quando la sindrome di Nelson aumentare significativamente il livello di ACTH, l'ipoglicemia ACTH rivela riserve significative - superiore a quella con la malattia di Cushing. Ha dimostrato che i recettori non funzionano in tessuto normale pituitaria, presente nei suoi tumori che producono ACTH, somatostatina e quindi non influenzano la secrezione di ACTH in una persona sana, riduce la secrezione in pazienti con sindrome Nelson.

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Patogenesi

Sindrome patogenesi è direttamente correlata alla maggiore produzione di ACTH da parte dell'ipofisi, fuori dei surreeni suo effetto sulla melanociti e altre metabolismo corticosteroidi. Ad esempio, quando Nelson sindrome ACTH colpisce la pigmentazione della pelle e delle mucose. Effetto sulla melanociti a causa della presenza nella molecola di residui amminoacidici ACTH cui sequenza è comune ad entrambi molecola ACTH e una molecola di alfa-MSH. Un ruolo importante nello sviluppo di iper-pigmentazione e influenza la distribuzione sui melanociti della sindrome di Nelson appartiene anche lipotropina beta e alfa-MSH.

Oltre alla capacità di influenzare la pigmentazione, l'ACTH, come mostrato nell'esperimento, ha un'attività lipolitica, un effetto ipoglicemico dovuto all'aumentata secrezione di insulina. Negli studi sperimentali, è stato anche dimostrato che la memoria, il comportamento, i riflessi condizionati e l'addestramento degli animali sperimentali dipendono dall'ACTH o dai suoi frammenti.

L'influenza dell'ACTH sullo scambio periferico di corticosteroidi appartiene anche alla ghiandola surrenale ACTH. Appuntamento ACTH persone sane è accompagnato da un aumento del tasso di metabolismo del cortisolo, l'aldosterone, desossicorticosterone. Pazienti con sindrome ACTH Nelson riduce il legame di cortisolo e dei suoi metaboliti e accelera l'emivita di corticosteroidi ed è coinvolto nella ridistribuzione di steroidi nel corpo. Sotto l'influenza di ACTH, il tasso di formazione dei metaboliti con acido glucuronico diminuisce e aumenta con l'acido solforico. Anche il tasso di conversione del cortisolo in 6-beta-ossicortisolo è aumentato e l'emivita del cortisolo è ridotta. Così, l'effetto dell'ACTH fuori dei surreeni, che provoca il metabolismo accelerato di glucocorticoidi e mineralcorticoidi ormoni, spiega l'aumentata necessità in pazienti con la sindrome di Nelson in analoghi sintetici degli ormoni per compensare l'insufficienza surrenale.

La formazione di tumori testicolari, paratesticolari e parovarali è anche direttamente correlata all'azione di ACTH adrenale mediata nella sindrome di Nelson. Lo sviluppo del processo neoplastico si verifica a seguito di una prolungata stimolazione dell'ACTH sulle cellule secernenti steroidi delle ghiandole sessuali. Nel tumore paratesticolare è stata rilevata la secrezione di cortisolo, controllata dall'ACTH. Una diminuzione del suo livello di ciprohyptacin ha comportato una diminuzione della produzione di cortisolo. Il tumore paraovarico ha causato la sindrome virale nel paziente a causa della sintesi di androgeni, principalmente testosterone. Il livello di testosterone dipendeva dal grado di secrezione di ACTH: con la nomina di desametasone, diminuiva e aumentava con la somministrazione esogena dell'ormone. Tumori ghiandole sessuali, testicoli e ovaie a sindrome di Nelson manifestazioni cliniche simili e la sintesi degli ormoni da tumori gonadi nei pazienti con iperplasia surrenalica congenita dovuta a ipersecrezione di ACTH prolungata.

I dati accumulati sull'effetto di varie sostanze sulle cellule corticotropiche suggeriscono che l'attività funzionale dei tumori ipofisari nei pazienti con sindrome di Nelson è determinata da influenze ipotalamiche e centrali.

Necroscopia

Con la sindrome di Nelson, il 90% dei pazienti ha un adenoma cromofobico della ghiandola pituitaria, che quasi non differisce nella struttura dai tumori che si verificano nella malattia di Itenko-Cushing. L'unica differenza è l'assenza nell'adenoipofisi delle cellule di Krukov, caratteristica dell'ipercorticismo. Vengono anche descritti adenomi indifferenziati con cellule mucoidi. L'uso di metodi moderni - microscopia elettronica e immunoistochimica - ha dimostrato che entrambi i tipi di tumore sono costituiti da cellule corticotropiche. Nella microscopia ottica si trovano principalmente cellule a forma di stella; i loro nuclei sono ben pronunciati. Le cellule formano fili circondati da capillari. La microscopia elettronica rivela principalmente corticotropi tumorali con un apparato del Golgi pronunciato, numerosi piccoli mitocondri, spesso di forma irregolare. I lisosomi sono rilevati in molte cellule. Con la sindrome di Nelson, la maggior parte della corticotropina è benigna, maligna è rara.

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Sintomi la sindrome di Nelson

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Nelson sono costituiti dai seguenti sintomi: progressiva iperpigmentazione della pelle, insufficienza surrenalica cronica, tumori ACTH-produzione della ghiandola pituitaria - kortikotropinomy, oftalmici e disturbi neurologici. La sindrome si sviluppa in pazienti con BIC a diversi intervalli di tempo dopo surrenectomia totale bilaterale, da diversi mesi a 20 anni. Tipicamente, la sindrome si verifica in giovane età per 6 anni dopo l'intervento chirurgico.

L'iperpigmentazione della pelle è un sintomo patognomonico della sindrome di Nelson. Molto spesso questo è il primo segno della malattia e a volte rimane l'unica manifestazione della malattia per un lungo periodo (con microadenomi ipofisari a crescita lenta). La distribuzione del pigmento nella pelle avviene nello stesso modo della malattia di Addison. Pelle di colore significativo nel colore della solarizzazione su parti aperte del corpo e punti di attrito: viso, collo, mani, sulla cintura, nelle aree ascellari. È una colorazione caratteristica delle mucose della cavità orale e dell'ano come punti. La marcata pigmentazione si nota nelle suture postoperatorie. Lo sviluppo del melasma nella sindrome di Nelson dipende dalla secrezione di ACTH e beta-lipotropina. Esiste una correlazione tra il grado di melasma e il contenuto di ACTH nel plasma. Nei pazienti con tonalità della pelle nera e colore viola scuro delle mucose, il contenuto di ACTH era superiore a 1000 ng / ml. L'iperpigmentazione, espressa solo nei punti di sgretolamento e nelle suture postoperatorie, è accompagnata da un aumento di ACTH a 300 mg / ml. Il melasma nella sindrome di Nelson può essere significativamente ridotto sullo sfondo di un'adeguata terapia sostitutiva con corticosteroidi e intensificarsi contro lo scompenso. Senza trattamento volto a ridurre l'attività secretoria della ghiandola pituitaria e normalizzando il rilascio di ACTH, l'iperpigmentazione non viene eliminata.

L'insufficienza surrenalica nella sindrome di Nelson è caratterizzata da un andamento labili. I pazienti necessitano di grandi dosi di gluco- e mineralcorticoidi. La necessità di grandi dosi di ormoni per compensare i processi metabolici è associata ad un aumento della degradazione degli ormoni sintetici introdotti sotto l'influenza dell'ipersecrezione di ACTH da corticotropinoma. L'insufficienza surrenalica nella sindrome di Nelson è molto più spesso scompensata senza una ragione apparente ed è accompagnata dallo sviluppo di piccole e grandi crisi. A piccole crisi, i pazienti soffrono di debolezza, peggioramento dell'appetito, dolori articolari e abbassamento della pressione sanguigna. Grandi crisi possono verificarsi improvvisamente: nausea, vomito, feci molli, dolore addominale, adynamia pronunciata, dolore ai muscoli, articolazioni. La pressione arteriosa diminuisce, la temperatura corporea a volte sale a 39 ° C, c'è una tachicardia.

Con la crisi di insufficienza surrenalica in pazienti con sindrome di Nelson, la pressione del sangue non può diminuire, ma aumentare. Se i sintomi addominali predominano durante una crisi, possono essere considerati come lo sviluppo di un "addome acuto". Ciò porta a errori diagnostici e tattiche di trattamento scorrette. La pressione sanguigna elevata o normale rilevata durante una crisi nei pazienti con sindrome di Nelson a volte porta anche a un errore diagnostico e a tattiche mediche scorrette. Acetato e deossicorticosterone terapia sostitutiva idrocortisone (Dox) Parenterale elimina rapidamente i sintomi di "addome acuto", porta alla normalizzazione della pressione sanguigna e aiuta a evitare interventi chirurgici non necessari.

Nella sindrome di Nelson, ci sono sintomi neurologici caratteristici dei pazienti con corticotropinoma che ha una crescita progressiva e si estende oltre la sella turca. La più caratteristica è la sindrome chiasmatica. Allo stesso tempo, si sviluppa emianopsia biotemporale e atrofia primaria dei nervi ottici di diverso grado di gravità. In alcuni casi, l'emianopsia bitemporale si manifesta anche negli adenomi endosintellari a causa di alterazioni del flusso sanguigno nel chiasma. I cambiamenti successivi si sviluppano sul fondo, che si esprimono sotto forma di atrofia dei capezzoli dei nervi ottici. Di conseguenza, l'acuità visiva diminuisce e talvolta si osserva la sua perdita completa.

I cambiamenti neuropsichiatrici caratteristici della sindrome di Nelson sono legati sia allo stato di compensazione dell'insufficienza surrenalica, sia alla magnitudo e localizzazione del tumore pituitario e ai livelli elevati di ACTH. Risultati di un esame neurologico di 25 pazienti con sindrome di Nelson nella clinica dell'Istituto di Endocrinologia Sperimentale e Chimica degli Ormoni (IIEiHC) dal medico RAMS honey. VM Prikhozhan ha permesso di notare una serie di caratteristiche cliniche. Nello stato psico-neurologico dei pazienti con sindrome di Nelson in contrasto con il gruppo di controllo di pazienti dopo surrenectomia totale bilaterale è stato trovato per aumentare astenofobicheskogo e astenodepressivnyh sindromi, così come la comparsa di sintomi nevrotici. In molti pazienti sullo sfondo della sindrome di Nelson c'era una pronunciata instabilità emotiva, una diminuzione del background dell'umore, ansia, sospettosità.

Con la corticotropina, che causa la sindrome di Nelson, sono possibili emorragie spontanee al tumore. Come risultato di un infarto tumorale, viene rilevata una diminuzione o normalizzazione della secrezione di ACTH. Non sono state rilevate violazioni dalla secrezione di altri ormoni trofici. Quando emorragia in pazienti con tumore pituitario originati da sintomi neurologici tipo oftalmoplegia (paralisi del nervo oculomotore unilaterale) e grave insufficienza surrenalica. Un aumento della dose di idrocortisone e DOXA ha portato alla normalizzazione della funzione del nervo oculomotore, alla scomparsa della ptosi e alla riduzione del melasma.

Quando il tumore raggiunge grandi dimensioni, i pazienti hanno sintomi neurologici della malattia, a seconda della direzione della crescita del tumore. Durante la proliferazione antesellare vengono rilevati strisci e disturbi mentali, si verificano lesioni parassitiche di III, IV, V e VI coppie di nervi cranici. Con la crescita del tumore verso l'alto, nella cavità del terzo ventricolo, ci sono sintomi cerebrali generali.

Lo studio dell'attività elettrica cerebrale nei pazienti con la sindrome di Nelson eseguita in un ospedale IEEiHG RAMS ricercatore senior di GM Frenkel. Dinamica di elettroencefalogrammi sono stati seguiti per 6-10 anni in 14 pazienti con pituitaria Cushing, prima e dopo l'inizio della loro sindrome di Nelson. I tumori dell'ipofisi sono stati rilevati in 11 pazienti. La sindrome di Nelson è stata diagnosticata da 2-9 anni dopo la rimozione delle ghiandole surrenali. Prima e dopo 0,5-2 anni dopo osservati nell'attività alfa EEG espressi con una debole reazione alla luce e stimoli sonori. Monitoraggio delle dinamiche di EEG per oltre 9 anni, ha trovato che appaiono la maggior parte dei pazienti con la sindrome post-operatoria caratteristiche Nelson EEG, che indica una maggiore attività dell'ipotalamo, prima che la radiografia ha rivelato un tumore della ghiandola pituitaria. Registrato in questo periodo sono registrate alta ampiezza ritmo alfa, irradiando a tutti i conduttori, a volte sotto forma di bit. Con un aumento delle dimensioni del tumore apparire bit di registrazione come specifici 6 onde più pronunciati nelle derivazioni anteriori. I dati sulla aumento dell'attività elettrica cerebrale in pazienti con sindrome di Nelson è confermata dal fatto che l'interruzione di "feedback", si verifica quando la rimozione delle ghiandole surrenali in pazienti con malattia di Cushing, portando ad un aumento incontrollato della attività del sistema ipotalamo-pituitario. Nelson diagnosi sindrome effettuata sulla base di occorrenza in pazienti dopo surrenectomia bilaterale iperpigmentazione cutanea totale, labile flusso nadpochechnikovoynedostatochnosti cambia struttura sella e rilevando un elevato contenuto di ACTH nel plasma. Dispensario osservazione dinamica dei pazienti con pituitaria Cushing, ha subito la rimozione delle ghiandole surrenali, permettendo presto a riconoscere la sindrome di Nelson.

Un primo segno di melasma è l'aumento della pigmentazione sul collo sotto forma di una "collana" e un sintomo di "gomiti sporchi", la deposizione del pigmento nelle suture postoperatorie.

Il corso labile dell'insufficienza surrenalica è caratteristico della maggior parte dei pazienti con sindrome di Nelson. Sono necessarie grandi dosi di gluco- e mineralcorticoidi per compensare i processi metabolici. Il periodo di recupero da varie malattie intercorrenti è più lungo e più pesante rispetto ai pazienti dopo la rimozione della ghiandola surrenale senza la sindrome di Nelson. La presenza di difficoltà nel compensare l'insufficienza surrenalica, un aumentato bisogno di ormoni mineralcorticoidi sono anche segni dello sviluppo della sindrome di Nelson nei pazienti dopo surrenalectomia per la malattia di Itenko-Cushing.

Diagnostica la sindrome di Nelson

Un criterio importante nella diagnosi della sindrome di Nelson è la determinazione dell'ACTH nel plasma. Un aumento del suo livello al mattino e alla notte è superiore a 200 pg / ml è caratteristico per lo sviluppo del corticotropinoma.

La diagnosi di un tumore ipofisario nella sindrome di Nelson è difficile. I corticotropinomi sono spesso microadenomi e per lungo tempo, situati all'interno della sella turca, non disturbano la sua struttura. Con piccoli adenomi della ghiandola pituitaria nella sindrome di Nelson, la sella turca è al limite superiore della norma o leggermente aumentata. In questi casi, il suo studio dettagliato sulle radiografie laterali e kraniogramme aumento diretto e studio tomografico permettono di riconoscere i primi sintomi di tumori ipofisari. La diagnosi dell'adenoma sviluppato e di grandi dimensioni della ghiandola pituitaria non è difficile. L'adenoma in via di sviluppo della ghiandola pituitaria è solitamente caratterizzato da un aumento delle dimensioni della sella turca, raddrizzamento, assottigliamento o distruzione delle pareti. La distruzione dei processi a forma di cuneo, l'approfondimento del fondo della sella, indicano un tumore crescente della ghiandola pituitaria. Con un grande tumore, vi è un aumento nell'ingresso della sella turca, accorciando i processi a forma di cuneo, vale a dire compaiono i sintomi che sono caratteristici della posizione supra, ante-, retro- e introsellare del tumore. Nell'applicazione di tecniche aggiuntive (tomografia a pneumoencephalography, venografia seno cavernoso e tomografia computerizzata ) possono ottenere dati più precisi sul stato e la posizione dei tumori ipofisari sella oltre.

Nella diagnosi della sindrome di Nelson, gli studi oftalmologici, neurofisiologici e neurologici dei pazienti sono di grande importanza. Cambiamenti nel fondo, alterata visione laterale, ridotta gravità fino alla completa perdita, ptosi della palpebra superiore sono caratteristiche dei pazienti con sindrome di Nelson. Il grado di disabilità visiva è un fattore importante nella scelta di una terapia adeguata. Gli studi elettroencefalografici possono in alcuni casi aiutare la diagnosi precoce della sindrome di Nelson.

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Diagnosi differenziale

Nella sindrome di Nelson, una diagnosi dovrebbe essere fatta con la sindrome di Itenko-Cushing causata da un tumore extrauterino che secerne l'ACTH. Questi tumori, sia il sistema non endocrino che le ghiandole endocrine, producono ACTH, che porta all'iperplasia della corteccia surrenale e allo sviluppo della sindrome di Itenko-Cushing. Spesso i tumori ectopici sono di piccole dimensioni e la loro posizione è difficile da diagnosticare. La sindrome di Itenko-Cushing in un tumore extrauterino è accompagnata da iperpigmentazione della pelle e procede con una severa clinica di ipercorticismo. La condizione dei pazienti dopo la rimozione della ghiandola surrenale sta migliorando. Ma la crescita del tumore, ectopica in qualsiasi organo, progredisce, il contenuto di ACTH aumenta e l'iperpigmentazione aumenta.

Particolarmente difficile è la diagnosi differenziale tra la sindrome di Nelson e il tumore ectopico dopo surrenectomia bilaterale, se non ci sono prove sufficienti di un tumore pituitario. In questi casi, è necessario effettuare un'accurata analisi clinica e del computer per trovare la posizione del tumore extrauterino. Molto spesso questi tumori si trovano nei bronchi, nel mediastino (timoma, chemodectomia), nel pancreas e nella tiroide.

Il contenuto plasmatico di ACTH nei tumori ectopici derivanti dalla sindrome di Itenko-Cushing è stato aumentato nella stessa misura della sindrome di Nelson.

Trattamento la sindrome di Nelson

Il trattamento della sindrome di Nelson ha lo scopo di compensare l'insufficienza surrenalica cronica e di alterare il sistema ipotalamico-ipofisario. Per trattare la sindrome vengono utilizzati vari metodi che sopprimono la secrezione di ACTH e prevengono la crescita e lo sviluppo del corticotropinoma. Vengono utilizzati trattamenti medici, radiazioni sulla ghiandola pituitaria e rimozione chirurgica del tumore.

Dei farmaci utilizzati nella terapia farmacologica, hanno un effetto soppressivo sulla secrezione di ACTH serotonina blocker - ciproeptadina, dopamina secrezione stimolatore - bromocriptina e Konvuleks (valproato di sodio) che sopprime la produzione di ACTH migliorando la sintesi di acido gamma-amminobutirrico (GABA) nell'ipotalamo.

Dei metodi di trattamento delle radiazioni, vengono attualmente utilizzati vari tipi di irradiazione remota, così come quelli interstiziali. Il primo include l'irradiazione con raggi gamma, un raggio di protoni. Il metodo interstiziale consente la distruzione parziale della ghiandola pituitaria utilizzando varie fonti radioattive, ⁹⁰ It o ¹⁹⁸ Au, che vengono iniettate direttamente nella ghiandola pituitaria.

Farmaci e radioterapia vengono utilizzati nel trattamento di pazienti con un tumore pituitario che non si estende oltre la sella turca e non viene utilizzato per tumori più grandi. Inoltre, le indicazioni per farmaci e radioterapia sono ricadute o un parziale effetto terapeutico del metodo chirurgico di trattamento. L'irradiazione con un fascio di protoni ha portato ad una diminuzione della pigmentazione e ad una diminuzione della secrezione di ACTH. L'introduzione di ⁹⁰ It o ¹⁹⁸ Au nella cavità della sella turca ha dato risultati positivi in tutti i pazienti del gruppo di controllo composto da 8 persone.

Presso la clinica IEEiHHII RAMS, 29 pazienti con sindrome di Nelson sono stati irradiati con raggi gamma ad una dose di 45-50 Gy. Dopo 4-8 mesi, 23 di questi hanno mostrato una diminuzione dell'iperpigmentazione della pelle e 3 melanodermi sono completamente scomparsi. Un importante riflesso dell'effetto positivo dell'irradiazione è stata l'eliminazione del decorso labile grave dell'insufficienza surrenalica caratteristica della sindrome di Nelson non curata. Nei restanti tre pazienti, in assenza dell'effetto del trattamento, è stata osservata un'ulteriore progressiva crescita del tumore pituitario.

Un metodo operativo per la rimozione della corticotropina è usato sia in microadenomi che in grandi tumori. Recentemente, un metodo di intervento microchirurgico con accesso transfenoidale è diventato molto diffuso. Questo metodo è usato per i tumori che crescono. Con tumori della ghiandola pituitaria ampi, invasivi e in crescita, i pazienti con la sindrome di Nelson usano l'accesso transfrontaliero. I risultati del trattamento chirurgico con piccoli tumori sono migliori rispetto agli adenomi con crescita comune. Nonostante il fatto che la tecnica microchirurgica preveda nella maggior parte dei casi la completa rimozione del tessuto patologico, dopo l'applicazione del metodo operativo, ci sono delle recidive della malattia.

Spesso, nel trattamento della sindrome di Nelson, è necessaria la terapia combinata. In assenza di remissione della malattia dopo trattamento con radiazioni, viene prescritta ciproeptadina, parlodel e convullex. Se non è possibile rimuovere completamente il tumore chirurgicamente, si utilizzano irradiazione ipofisaria o farmaci che sopprimono la secrezione di ACTH.

Prevenzione

La maggior parte degli autori ammette che è più facile prevenire lo sviluppo della sindrome e tumori più grandi che curare la sindrome di Nelson con processi comuni al di fuori della sella turca. La radioterapia preliminare sull'area pituitaria dei pazienti con malattia di Isenko-Cushing, secondo la maggioranza degli autori, non impedisce lo sviluppo della sindrome. Al fine di prevenire indipendentemente dalla pre-irradiazione dell'ipofisi con malattia di Cushing dopo surrenectomia totale bilaterale è necessario condurre uno studio radiografico annuale di sella, campi di vista e il contenuto di ACTH nel plasma sanguigno.

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Previsione

La prognosi della malattia dipende dalla dinamica dell'adenoma ipofisario e dal grado di compensazione dell'insufficienza surrenalica. Con il lento sviluppo del processo tumorale e la compensazione dell'insufficienza surrenale, la condizione dei pazienti per un lungo periodo può rimanere soddisfacente.

Quasi tutti hanno una disabilità. È necessario monitorare l'endocrinologo, il neurologo e l'oftalmologo.

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