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Epatite da citomegalovirus
Ultima recensione: 23.04.2024
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Epidemiologia
L'infezione da CMV è diffusa. Nel 70-80% degli adulti, nel sangue si trovano anticorpi neutralizzanti i virus. Nel 4-5% delle donne incinte, il virus viene escreto nelle urine, nei raschiamenti della cervice, è determinato nel 10% delle donne, nel latte - nel 5-15% delle madri che allattano. Tra i neonati morti per varie cause, i segni di infezione CMV generalizzata sono rilevati nel 5-15%. L'epatite da citomegalovirus è dell'1% nella struttura eziologica dell'epatite itterica acuta di eziologia virale. Tuttavia, la prevalenza dell'epatite da citomegalovirus nel suo complesso non è stata ancora studiata.
La fonte dell'infezione da CMV è solo una persona, un paziente o un trasportatore di virus. La trasmissione viene effettuata per contatto, meno frequentemente - per via aerea e enterale. Inoltre, l'infezione può verificarsi per via parenterale, anche durante la trasfusione di prodotti sanguigni. Questa via di trasmissione sembra essere più probabile di quanto si creda comunemente, il che è confermato dal frequente rilevamento del citomegalovirus nei donatori (fino al 60%). La via transplacentare di trasmissione dell'infezione è stata attendibilmente dimostrata. L'infezione del feto avviene dalla madre - portatrice del virus. L'infezione viene trasmessa direttamente attraverso la placenta o ingranialmente durante il passaggio del bambino attraverso il canale del parto. I neonati possono essere infettati attraverso il latte materno.
Con l'epatite da citomegalovirus, le vie principali dell'infezione sono parenterali e perinatali, quando il citomegalovirus entra nel flusso sanguigno direttamente, bypassando l'apparato linfoide del paziente.
Le cause epatite da citomegalovirus
Il citomegalovirus, un rappresentante della famiglia Nepresviridae, fu isolato nel 1956 da M. Smith. Secondo la classificazione moderna, è chiamato herpesvirus umano tipo 5 (HHV5). Attualmente, ci sono due sierotipi di citomegalovirus. Per morfologia, è simile al virus dell'herpes simplex. Il virione contiene DNA e ha un diametro di 120-140 nm, è ben coltivato nella cultura dei fibroblasti embrionali umani. Il virus è ben conservato a temperatura ambiente, sensibile all'etere e ai disinfettanti. Ha un debole effetto interferonogenico. Il citomegalovirus causa la malattia solo negli esseri umani. Il feto e i neonati sono particolarmente sensibili al virus.
Gli agenti patogeni
Patogenesi
La patogenesi dell'epatite da citomegalovirus non è ancora chiara. Tradizionalmente, si ritiene che il CMV colpisca principalmente i dotti biliari con lo sviluppo dell'epatite colestatica. Tuttavia, è consentito l'effetto citopatico diretto del CMV direttamente sul parenchima epatico. Alcuni considerano il citomegalovirus un agente epatotropico indiscusso. In questo caso, il danno epatico può essere notato sia con infezione congenita sia con infezione acquisita da CMV.
Nella formazione di lesioni isolate di epatociti citomegalovirus epatite ruolo importante può giocare un colpo diretto del patogeno nel sangue (meccanismo di parenterale di infezione). Il virus non entrare nel sistema linfatico, e quindi - nei linfonodi regionali, e soprattutto non si riproducono in loro. L'agente causale appare immediatamente nella circolazione generale, da dove entra nel parenchima del fegato. Questa fase della catena patogenetica può essere condizionata condizionalmente alla diffusione parenchimatica. In questo caso, il virus può immediatamente penetrare negli epatociti, dove trova le condizioni per la riproduzione.
Citomegalovirus patogenesi isolato dell'epatite non può escludere il ruolo dei genotipi differenti citomegalovirus, nonché geni candidati polimorfismo complesso maggiore di istocompatibilità (HLA-sistema) sul cromosoma 6 di un individuo suscettibile.
Pathomorphology
I cambiamenti morfologici nell'epatite acuta da citomegalovirus negli adulti sani sono caratterizzati da una combinazione di granulomi intralobulari con infiltrazione di sinusoidi da parte di mononucleati e infiammazione periportale. I fenomeni di necrosi degli epatociti possono essere espressi solo leggermente.
Negli adulti, immunocompromessi (hanno subito trapianto di rene) con epatite cronica e citomegalovirus periportale osservato la fibrosi perisinusoidale, infiltrazione cella mista, balloon la degenerazione degli epatociti e segni di colestasi. Nei primi periodi della malattia, gli antigeni del citomegalovirus nel fegato sono rilevati nelle cellule sinusoidali a causa della diffusione ematogena del virus. Contrassegnato necrotiche, alterazioni degenerative epatociti, infiltrazione linfocitaria, attivazione delle cellule di Kupffer, considerando che la trasformazione di cellule è rara. CMV epatite in questi pazienti si accompagna la sindrome colestatica e la sindrome di scomparsa dei dotti biliari. In questo caso, vengono rilevati l'antigenemia pp65 e il DNA del CMV negli epatociti, e si possono osservare segni di cirrosi epatica.
Oltre alle classiche cambiamenti caratteristici per l'epatite virale, citomegalovirus in pazienti con malattia epatica possono essere rilevati piccoli aggregati di leucociti polimorfonucleati neutrofili, spesso disposta attorno epatociti infettati con CMV intranucleari inclusioni. Mediante immunoistochimica rivelato che la granulosità citoplasma basofili nelle cellule senza inclusioni intranucleari classici causati dalla presenza di CMV materiale citomegalovirus. Quindi, non solo l'inclusione intranucleare del virus, ma anche la granularità basofila del citoplasma funge da caratteristica dell'epatite da CMV.
In generale, nei pazienti immunocompromessi infezione da CMV è più pronunciato effetto citopatico e ha una più ampia lisi di epatociti rispetto ai pazienti immunocompetenti con CMV epatite.
Variazioni morfologiche nel tessuto epatico in bambini con congenita epatite CMV caratterizzati gigante trasformazione cellulare di epatociti fenomeni colestasi, fibrosi portale, biliare proliferazione delle cellule epiteliali, e in casi forme fulminanti - necrosi epatica massiva.
Sintomi epatite da citomegalovirus
L'epatite da Cytomegalovirus può avere sia un decorso acuto che cronico.
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Epatite da citomegalovirus acuta acquisita
L'epatite acuta da CMV acuta nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti può essere diagnosticata all'interno del complesso dei sintomi della mononucleosi infettiva. Tuttavia, in alcuni casi, si osserva un danno epatico isolato. In questo caso, la malattia si presenta in forma anterterica, lieve, moderata o grave. In casi isolati, può formarsi un'epatite fulminante.
Il periodo di incubazione per l'epatite da CMV non è esattamente stabilito. Presumibilmente è di 2-3 mesi.
Periodo pre-zheltushny. Le manifestazioni cliniche e gli indici di laboratorio nell'epatite acuta da CMV non differiscono fondamentalmente da quelli dell'epatite virale di altra eziologia. La malattia inizia gradualmente. Nei pazienti, c'è una diminuzione dell'appetito, debolezza, mal di testa, dolore addominale. In alcuni casi, la temperatura corporea sale a 38 ° C,
La durata del periodo pre-ittero dell'epatite acuta da CMV varia solitamente da 3 a 7 giorni.
Le manifestazioni cliniche del periodo pre-itterico possono essere assenti. In questi casi, la forma manifesta iniziale di epatite da citomegalovirus debutta con la comparsa di ittero.
Il periodo itterico. Nei pazienti dopo la comparsa di ittero, i sintomi di intossicazione, osservati nel periodo pre-zhelth, persistono o addirittura aumentano.
Le manifestazioni cliniche e di laboratorio dell'epatite da citomegalovirus acuto non differiscono fondamentalmente da quelle dell'epatite virale di altra eziologia.
La durata del periodo itterico con epatite da citomegalovirus acuto è compresa tra 13 e 28 giorni.
Il periodo post-gelatinoso della malattia è caratterizzato da una normalizzazione del benessere del paziente, una diminuzione delle dimensioni del fegato e della milza, una significativa diminuzione dell'attività degli enzimi.
Epatite da citomegalovirus cronico
L'epatite cronica da citomegalovirus si sviluppa spesso in pazienti immunocompromessi (infetti da HIV, sottoposti a terapia immunosoppressiva, sottoposti a trapianto di fegato, ecc.). So. La lesione da citomegalovirus dell'innesto è stata osservata nell'11-28,5% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato per vari motivi (malattie autoimmuni del fegato, epatite virale, ecc.). Il DNA del CMV si trova negli epatociti del 20% dei pazienti trapiantati di fegato con un quadro clinico, biochimico e istologico di epatite.
Tuttavia, la formazione di epatite da citomegalovirus cronico è possibile nei bambini e negli adulti immunocompetenti. In questo caso, l'epatite cronica può formarsi come un processo cronico primario o nel risultato dell'epatite da citomegalovirus manifest manifesta.
Gli indicatori clinici e di laboratorio nei pazienti con epatite cronica da CMV acquisita non differiscono fondamentalmente da quelli osservati nell'epatite virale cronica di un'altra eziologia.
I pazienti con epatite cronica da CMV acquisita sono dominati dall'attività bassa e moderata del processo. In questo caso, in quasi 3/4 casi, viene diagnosticata una fibrosi epatica moderata e grave.
Nel periodo di remissione, i sintomi di intossicazione nei pazienti con epatite cronica da CMV acquisita sono praticamente assenti. Nella maggior parte dei pazienti, le manifestazioni extraepatiche scompaiono. Le dimensioni del fegato e della milza sono ridotte, ma la loro completa normalizzazione non viene osservata. Di solito il bordo del fegato sporge da sotto l'arco costale non più di 1-2 cm La milza viene palpata a meno di 1 cm sotto il bordo dell'arco costale. Nel siero del sangue, l'attività degli enzimi non supera i valori normali.
Le manifestazioni cliniche dell'epatite da citomegalovirus acquisita corrispondono a quelle dell'epatite virale acuta e cronica di gravità variabile. In 3/4 casi di epatite cronica da citomegalovirus acquisita, viene diagnosticata una fibrosi epatica moderata e grave.
Epatite da cytomegalovirus congenito
L'infezione congenita da CMV può avvenire sia in forma generalizzata con la sconfitta di molti organi e sistemi, sia in forme localizzate incluso l'epatico. Il coinvolgimento del fegato è caratteristico dell'infezione da CMV congenita e si riscontra nel 40-63,3% dei pazienti. I cambiamenti epatici includono epatite cronica, cirrosi, colangite, colestasi intralobulare. Le lesioni dei dotti biliari extraepatici, dall'infiammazione all'atresia, sono registrate. Ad oggi, il ruolo del citomegalovirus nella genesi delle lesioni dei dotti biliari extraepatici (atresia, cisti) rimane poco chiaro.
Congenita citomegalovirus epatite verificato soprattutto nei bambini dei primi mesi di vita tra procede o forma anitterico con epatosplenomegalia e attività biochimica, sia sotto forma di ittero con itterico, urine scure, epatosplenomegalia, ipertransaminasemia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e GGT, la formazione di cirrosi epatica a metà pazienti. Allo stesso tempo, congenita citomegalovirus epatite può verificarsi come forme acute o protratte con un singolo o doppia lunghezza d'onda ittero, manifestazioni slabovyrazhennymi intossicazione, attività enzimatica epatocellulare, aumentato di 2-3 volte, sindrome colestatica (1/3 pazienti), cronica raramente Facendo per cui in questi casi si sviluppa processo cronico come primario che si verifica senza ittero e con un'attività patologica moderata o elevata.
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Epatite da citomegalovirus primitivo cronico congenito
Tra i bambini con epatite cronica congenita da CMV, in 1/4 dei casi viene diagnosticata una percentuale minima, in 1/3 casi - bassa, in 1/3 pazienti - attività moderata del processo patologico nel fegato.
Il processo ha un pronunciato orientamento fibrogenico. In 1/3 dei pazienti viene diagnosticata una fibrosi grave, in 1/3 - segni di cirrosi epatica.
Le manifestazioni cliniche e gli indici di laboratorio con epatite cronica congenita da CMV non differiscono in linea di principio dall'epatite virale di altra eziologia.
Nel periodo di remissione, i sintomi di intossicazione sono praticamente assenti in pazienti con epatite cronica congenita da CMV. Nella maggior parte dei bambini, le manifestazioni extraepatiche scompaiono. Le dimensioni del fegato e della milza sono ridotte, ma la loro completa normalizzazione non viene osservata. Di solito il bordo del fegato sporge da sotto l'arco costale non più di 1-2 cm La milza viene palpata a meno di 1 cm sotto il bordo dell'arco costale nella maggior parte dei pazienti con splenomegalia. Nel siero del sangue, l'attività degli enzimi non supera i valori normali.
Epatite da citomegalovirus in pazienti con trapianto di fegato
CMV epatite è la manifestazione più comune di infezione da CMV in terapia immunosoppressiva in tali casi, la diagnosi di CMV epatite è stabilito in base ai risultati della biopsia epatica e confermato da coltura virale, rrb5-antigenemley, PCR, immunoistochimica. La maggior parte dei pazienti affetti da epatite CMV formate isolato danni al fegato, e solo in singoli pazienti - un'infezione da CMV generalizzata. Ai pazienti viene prescritto ganciclovir per via endovenosa. Con l'AIDS, l'epatite da citomegalovirus si verifica nel 3-5% dei pazienti.
In pazienti sottoposti a trapianto di fegato, e l'AIDS può sviluppare extraepatica biliare citomegalovirus stenosi eziologia, che è confermato dal rilevamento del virus nell'epitelio dei dotti biliari. L'infiltrazione del donatore e del destinatario del fegato prima del trapianto con citomegalovirus è considerata un fattore che contribuisce al rigetto dell'innesto.
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Il corso dell'epatite da citomegalovirus
Il decorso della malattia può essere acuto (35%) e portare a un recupero con un completo ripristino dello stato funzionale del fegato in termini da 1 a 3 mesi. Nel 65% dei pazienti nei risultati dell'epatite da citomegalovirus manifest la malattia segue un decorso cronico.
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Diagnostica epatite da citomegalovirus
L'epatite da Cytomegalovirus viene diagnosticata mediante una combinazione di dati clinici, biochimici e sierologici. La malattia, di norma, inizia con manifestazioni astenospettiche: malessere, debolezza, deterioramento dell'appetito, accompagnato da un aumento delle dimensioni del fegato e iperfermentemia. Il paziente può avere un'indicazione nella storia delle manipolazioni parenterali per 2 o 3 mesi prima della presente malattia, non vi sono marker di epatite A, B, C, U, G e altri virus nel siero del sangue.
È importante considerare che l'epatite da citomegalovirus è caratterizzata da una pronunciata sindrome da citolisi. Per la sua indicazione, l'attività delle aminotransferasi (ALT, ACT) e delle frazioni LDH (LDG-4, LDG-5) è ampiamente utilizzata. Un aumento dell'attività di epatociti, enzimi è caratteristico per l'epatite acuta e lo stadio di esacerbazione dell'epatite cronica da citomegalovirus. Il grado di aumento dell'attività degli enzimi delle cellule epatiche in varie forme di epatite da citomegalovirus corrisponde a quello dell'epatite virale di un'altra eziologia.
In presenza di ittero, è importante determinare il livello di bilirubina totale e il rapporto delle frazioni coniugate e non coniugate.
L'attività del processo infiammatorio nel fegato in una certa misura riflette lo spettro proteico del siero del sangue. Nella maggior parte dei casi, i pazienti con epatite cronica da CMV mantengono un livello normale di proteine totali nel siero - 65-80 g / l. Nei pazienti con epatite cronica da CMV ad alta attività, la disproteinemia si forma abbassando i livelli di albumina e aumentando la frazione di globuli y e di nuovi. La natura della disproteinemia è moderata e raggiunge una misura significativa solo in alcuni pazienti, quando il livello di albumina scende al di sotto del 45% e il livello di y-globulina supera il 25%.
Con l'esacerbazione dell'epatite da citomegalovirus cronico, la diminuzione dei parametri della funzione proteina-sintetica è maggiore, più pesante è il processo infiammatorio nel fegato. Violazioni nel sistema di coagulazione del sangue (ipocoagulazione) di grado variabile si sviluppano nei pazienti con epatite cronica principalmente riducendo la funzione sintetica del fegato.
L'immagine ad ultrasuoni nel fegato con epatite da CMV acuta e cronica non differisce da quella dell'epatite virale di un'altra eziologia.
Metodo Doppler viene utilizzato per determinare il flusso di sangue nella vena porta e la presenza anastomosi portocaval che permette di diagnosticare ipertensione portale, anche in pazienti con cirrosi epatica citomegalovirus eziologia.
Gli studi morfologici consentono una valutazione oggettiva della natura del processo patologico nel fegato, il suo orientamento e anche uno dei criteri obbligatori per l'efficacia della terapia.
I risultati delle biopsie di puntura possono avere un significato diagnostico differenziale decisivo. Con una quantità sufficiente di fegato puntilato, l'informazione morfologica ottenuta ha un'importanza decisiva nel valutare l'attività, il grado di fibrosi dell'epatite cronica e nella scelta delle tattiche terapeutiche.
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Trattamento epatite da citomegalovirus
Per il trattamento dell'epatite da citomegalovirus, vengono usati ganciclovir e preparazioni di interferone ricombinante.
Di seguito sono riportati i risultati di una singola sperimentazione clinica in cui sono stati trattati 85 bambini sottoposti a terapia con viferon per epatite da citomegalovirus cronico. Tra questi 31 bambini con acquisiti e 54 con epatite CMV congenita. In 49 bambini congenita citomegalovirus epatite combinato con lesioni del sistema biliare (44 - atresia e 5 - cisti biliare), e alle cinque - con lesioni del SNC.
Tra i pazienti osservati, 47 ragazzi e 38 ragazze. 55 bambini avevano meno di 1 anno, 23 - da 1 a 3 anni e 7 - più di 3 anni.
Per il corso dell'epatite virale cronica 45 bambini hanno ricevuto monoterapia viferonom in supposte rettali 31 - viferon in combinazione con immunoglobuline per via endovenosa, 9 bambini - una terapia di combinazione che consiste di viferona e ganciclovir. La dose di interferone è 5 milioni / m 2, 3 volte a settimana.
La durata del trattamento è stata di 6 mesi in 67 pazienti, 9 in 11 e 12 mesi in 7 bambini. I criteri per l'efficacia della terapia con interferone sono stati determinati in accordo con il consenso di EUROHEP.
Il gruppo di controllo era composto da 43 bambini. Comprendeva 29 pazienti con epatite congenita e 14 - cronica di eziologia da citomegalovirus. Questi bambini hanno ricevuto la terapia di base, inclusi solo coleretici, preparati vitaminici ed epatoprotettori.
Oltre al controllo clinico e biochimico, l'attività di replicazione del citomegalovirus è stata verificata nella dinamica della malattia.
La percentuale di bambini con epatite cronica da CMV, che aveva una remissione completa con la terapia con viferon, era bassa e non raggiungeva il 20%. Tuttavia, il gruppo combinato di bambini con qualsiasi remissione era il 78,8% del numero totale di bambini trattati. In questa remissione era assente in quasi 1/4 dei pazienti. Va anche notato che allo stesso tempo, nessuno nel gruppo di controllo ha avuto remissione spontanea.
Un'analisi comparativa dell'efficacia della viferonoterapia nei bambini con epatite da CMV congenita e acquisita ha mostrato che non vi erano differenze significative nella percentuale di remissione con la terapia con viferon. I valori di p variavano da p> 0,05 a p> 0,2.
Al fine di rispondere alla domanda sulla dipendenza della frequenza di raggiungimento della remissione nell'epatite da citomegalovirus sullo sfondo della terapia dal regime di trattamento, sono stati identificati tre gruppi. Il primo comprendeva pazienti sottoposti a monoterapia con viferon, il secondo - bambini che hanno ricevuto viferon in combinazione con immunoglobuline per via endovenosa e il terzo - terapia di combinazione ricevuta con viferon e ganciclovir.
Non ci sono state differenze significative nei risultati del trattamento in pazienti appartenenti a gruppi diversi. Solo una tendenza verso una citolisi più bassa nei bambini è stata osservata in uno scenario di trattamento combinato con viferon e immunoglobuline per via endovenosa. I valori di p variavano da p> 0,05 a p> 0,1.
Questo modello è anche osservato quando si valuta l'attività replicativa di CMV nell'epatite da citomegalovirus cronico in bambini che hanno ricevuto vari regimi di trattamento. La frequenza di rilevazione del DNA del CMV nel corso dell'osservazione dinamica era praticamente invariata nei bambini di tutti e tre i gruppi. È stata osservata solo un'attività replicativa leggermente più bassa di CMV in pazienti sullo sfondo del trattamento con viferon in combinazione con immunoglobuline per via endovenosa. I valori di p variavano da p> 0,05 a p> 0,2.
Maggiori informazioni sul trattamento
Prevenzione
La prevenzione specifica dell'infezione da CMV non è sviluppata. Il lavoro sperimentale è in corso per creare il vaccino.
Non vengono eseguite misure antiepidemiche nei focolai di infezione. Dato il potenziale ruolo di meccanismo di infezione per via parenterale nella formazione del citomegalovirus epatite, particolarmente importanti sono misure per frenare tutto il parenterale possibilità, tra cui la trasfusione, infezioni, uso di aghi usa e getta, il rispetto delle regole di sterilizzazione degli strumenti chirurgici può impedire completamente l'infezione con manipolazioni parenterale.
Per prevenire l'infezione da citomegalovirus durante le trasfusioni di sangue e i suoi componenti, è necessario risolvere il problema del test del sangue donato per il DNA di CMV.