Sindrome da disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia, enteropatia (IPEX)

Sindrome disregolazione immunitaria legata al cromosoma X, malassorbimento e poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, poliendocrinopatia, e enteropatia, legata al cromosoma X - IPEX) è una malattia rara e grave. Per la prima volta è stato descritto più di 20 anni fa in una famiglia numerosa, in cui era stata rivelata l'eredità legata al sesso.

Patogenesi della sindrome legata all'X di disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia ed enteropatia

È stato dimostrato che IPEX sviluppa come risultato di disregolazione di cellule CD4 + funzioni aumentando l'attività di cellule T e la tsitokinon sovrapproduzione. Il modello IPEX è il mouse "Scurfy" (sf). La malattia in loro è legata al cromosoma X ed è caratterizzata da lesioni cutanee, ritardo dello sviluppo, l'anemia progressiva, trombocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, ipogonadismo, infezioni, diarrea, emorragia gastrointestinale, cachessia e morte precoce. Quando gli studi immunologici rivelato aumento dell'attività delle cellule CD4 + che iperproduzione di citochine (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-Y, e TNF-a). Nel 2001, i topi del gene f0хр3 sono stati rilevati nei topi. Questo gene codifica per una proteina - scurfin, coinvolta nella regolazione della trascrizione genica.

Il gene f0xp3 responsabile dello sviluppo di IPEX è mappato a Xp11.23-Xq13.3 vicino al gene WASP. È espressamente espresso da cellule T regolatorie CD4 + CD25 +. Nei pazienti con IPEX sono state identificate mutazioni di questo gene.

Normalmente, le cellule T e B autoreattive subiscono l'eliminazione dell'ondulazione durante la maturazione. Insieme ai meccanismi passivi di autotolleranza, le cellule T CD4 + regolatorie (cellule Tia), che supportano l'autotolleranza periferica, sopprimono l'attivazione e l'espansione dei linfociti T autoreattivi in questo processo. La maggior parte, le cellule Tr CD4 + formalmente esprimono CD25.

Il gene f0xp3 che codifica per una proteina scurfin che inibisce la trascrizione è espressamente espresso su cellule CD25 + CD4 + r nel timo e nella periferia. Le cellule CD25 + CD4 + Tr sono una popolazione di linfociti funzionalmente maturi che riconoscono una vasta gamma di antigeni "propri" e "stranieri". L'assenza di Tr nel timo porta allo sviluppo di malattie autoimmuni. È dimostrato che le cellule T del sangue periferico CD25 + CD4 + esprimono f0xp3 e sono in grado di sopprimere l'attivazione e l'espansione di altre cellule T. L'attivazione delle cellule T CD25-CD4 + mediante stimolazione del TCR induce l'espressione f0xp3 e le cellule T f0xp3 + CD25-CD4 + hanno la stessa attività soppressiva di CD25 + CD4 + TrLe cellule CD25-Tr possono diventare CD25 + dopo la stimolazione con l'antigene.

Sintomi della sindrome legata all'X di disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia ed enteropatia

I principali sintomi di disregolazione immunitaria, sindrome X-linked, e poliendokrinopatii sono enteropatia edokrinopatii, enteropatia malattia celiaca negativo, eczema, anemia emolitica autoimmune. Le manifestazioni cliniche si sviluppano, di regola, nel periodo perinatale o nei primi mesi di vita. Sono descritti singoli casi di "insorgenza tardiva" di IPEX (dopo il primo anno di vita e anche negli adulti).

Tipicamente, i primi sintomi della sindrome legata all'X della disregolazione immunitaria, la poliendocrinopatia e l'enteropatia sono il diabete di tipo 1 e l'enteropatia, rappresentati da diarrea secretiva o ileo. Nei pazienti con diabete, nonostante l'uso di insulina, è difficile raggiungere l'euglicemia. La causa del diabete in IPEX è la distruzione delle cellule insulari a causa di infiammazione, e non la loro agenesia, come si pensava in precedenza. La diarrea a volte si sviluppa prima dell'inizio dell'alimentazione, e aumenta sempre sullo sfondo dell'alimentazione, spesso portando all'incapacità di utilizzare la nutrizione enterale. Nella maggior parte dei casi l'uso della dieta aglyadine è inefficace. Spesso la diarrea è accompagnata da sanguinamento intestinale.

Altri sintomi clinici della sindrome legata all'X di disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia ed enteropatia si manifestano principalmente in pazienti di età superiore ai tre anni. Come già indicato in precedenza includono l'eczema (dermatite atopica esfoliativa o), trombocitopenia, anemia emolitica Coombs-positiva, neutropenia autoimmune, linfoadenopatia, ipotiroidismo. Nei pazienti non affetti da diabete spesso sviluppare l'artrite, l'asma, la colite ulcerosa, membranoenaya glomerulonefropatiya e nefrite interstiziale, sarkoidoe, polineuropatia periferica.

Le manifestazioni infettive (sepsi, inclusa catetere-associata, peritonite, polmonite, artrite settica) non sono sempre una complicazione della terapia immunosoppressiva. I principali patogeni delle infezioni sono Enterococcus e Staphylococcus aureus. Le cause di maggiore propensione alle infezioni possono essere la disregolazione immunitaria e / o la neutropenia. La presenza di enteropatia e lesioni cutanee contribuisce all'infezione.

Il ritardo della crescita può iniziare in modo antenativo e la cachessia è un sintomo comune della sindrome IPEX. Oka si sviluppa per diverse ragioni: enteropatia, diabete scarsamente controllato, aumento del rilascio di citochine.

Le cause più comuni di morte dei pazienti sono il sanguinamento, la sepsi, la diarrea incontrollata e le complicanze del diabete. Gli esiti fatali sono spesso associati alla vaccinazione, alle infezioni virali e ad altri effetti immunostimolanti esogeni.

Indici di laboratorio della sindrome legata all'X di disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia ed enteropatia

Il rapporto tra CD4 + / CD8 + sottopopolazioni di linfociti T nel sangue periferico normale nella maggior parte dei pazienti. La quantità di cellule HLA-DR + e CD25 + T è aumentata. La risposta proliferativa dei linfociti ai mitogeni è leggermente ridotta o normale. Stimolazione dei linfociti da mitogeni in vitro porta ad un aumento dell'espressione di IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e diminuita espressione di INF-y. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione di siero immunoglobuline IgA, IgG e IgM-normale, solo in rari casi rivelato ipogammaglobulinemia, riduzione della produzione di anticorpi specifici dopo la vaccinazione, e riduce l'attività proliferativa delle cellule T. La concentrazione di IgE è aumentata. Eoeinofilia è spesso rilevata. Gli autoanticorpi si trovano nella maggior parte dei pazienti, questo anticorpo alle cellule delle isole del pancreas, l'insulina dekarboksilzze acido glutammico (acido glutammico decarbossilasi - GAD), muscolo liscio, eritrociti, epitelio intestinale, la gliadina, antigeni del rene, ormone tiroideo, cheratinociti.

L'esame istologico rivela atrofia della mucosa intestinale, infiltrazione della propria piastra e strato sottomucoso con cellule infiammatorie. L'infiltrazione infiammatoria è presente in molti organi. Nel pancreas - focolai di infiammazione e una diminuzione del numero o dell'assenza di cellule insulari; nel fegato - colestasi e degenerazione grassa; nella pelle - infiltrazione delle cellule immunitarie e cambiamenti caratteristici della displasia psoriasica; nei reni - nefrite tubulointerstiziale, aplasia tubulare focale, glomerulopatia membranosa e depositi immunitari granulari nelle membrane basali dei glomeruli e dei tubuli.

Trattamento della sindrome legata all'X di disregolazione immunitaria, poliendocrinopatia ed enteropatia

La terapia immunosoppressiva costante, inclusa la ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroidi, infliximab e rituximab, ha un effetto positivo in alcuni pazienti. L'uso a lungo termine di tacrolimus è limitato a causa della tossicità. Nella maggior parte dei casi, nonostante il trattamento, la malattia continua a progredire costantemente.

Il trapianto di cellule staminali è stato eseguito solo in alcuni pazienti e i risultati disponibili non consentono di giudicare la sua efficacia nella sindrome di IREH.