Bronchiolite obliterante: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La bronchiolite obliterante è una malattia del gruppo delle “malattie delle piccole vie respiratorie”, in cui sono colpiti i bronchioli, ovvero le vie respiratorie con un diametro inferiore a 2-3 mm che non hanno base cartilaginea e ghiandole mucose.

Si distingue tra bronchioli terminali e respiratori. I bronchioli terminali (membranosi) sono vie respiratorie condotte dall'aria, la cui parete contiene cellule muscolari lisce. I bronchioli terminali si dividono in bronchioli respiratori di 1°, 2° e 3° ordine.

I bronchioli respiratori di terzo ordine si ramificano in condotti alveolari, che a loro volta si ramificano da 1 a 4 volte e terminano in sacchi alveolari. Tre generazioni di bronchioli respiratori, condotti alveolari e sacchi alveolari costituiscono la sezione respiratoria, dove avviene lo scambio gassoso tra aria e sangue.

La parete dei bronchioli respiratori contiene cellule epiteliali ciliate e alveolociti, ma non presenta cellule muscolari lisce. Il numero di cellule ciliate diminuisce con la ramificazione dei bronchioli respiratori e aumenta il numero di cellule cuboidi non ciliate.

I bronchioli respiratori sono vie aeree di transizione, cioè partecipano sia al passaggio dell'aria che allo scambio gassoso.

L'area della sezione trasversale delle piccole vie aeree è di 53-186 cm³ ^, che è molte volte maggiore dell'area della trachea (3-4 cm³ ⁾ e dei grandi bronchi (4-10 cm³ ⁾. Le piccole vie aeree rappresentano solo il 20% della resistenza respiratoria totale. Ecco perché il danno ai bronchioli nelle fasi iniziali della malattia può non essere accompagnato da sintomi pronunciati. Un quadro clinico vivido appare in caso di danno avanzato alle piccole vie aeree.

Cause e patogenesi della bronchiolite obliterante

Le cause principali della malattia sono:

• complesso cuore-polmoni e trapianto di midollo osseo;
• infezioni virali (virus respiratorio sinciziale, HIV, adenovirus, citomegalovirus, ecc.);
• infezione da micoplasma;
• inalazione di sostanze tossiche (anidride solforosa, biossido di azoto, cloro, fosgene, ammoniaca, cloropicrina, ecc.);
• malattie diffuse del tessuto connettivo (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren);
• assunzione di determinati farmaci (D-penicillamina, preparati a base di oro, sulfasalazina);
• malattia infiammatoria intestinale;
• radioterapia;
• Nefropatia da IgA;
• Sindrome di Stevens-Johnson (un tipo di eritema multiforme essudativo acuto, caratterizzato da un decorso estremamente grave).

Le forme più studiate sono quelle che si sviluppano dopo il trapianto polmonare. Nella maggior parte dei casi, la causa della bronchiolite obliterante può essere determinata. Se la causa è sconosciuta, la malattia è definita idiopatica.

Nella bronchiolite obliterante si sviluppa infiammazione e successivamente grave fibrosi nei bronchioli.

I principali fattori patogenetici sono:

• eccessiva produzione di citochine, tra cui l'interferone gamma e l'interleuchina 1-0 svolgono un ruolo importante; nella bronchiolite obliterante, l'espressione genica di queste citochine è aumentata. L'interleuchina 1-beta regola la crescita dei linfociti, la loro differenziazione e citotossicità, e l'interferone gamma induce l'espressione degli antigeni HLA di classe II sulle cellule epiteliali dei bronchioli e regola la produzione di immunoglobuline;
• aumento dell'espressione degli antigeni HLA di classe II sulle cellule epiteliali bronchiali (questo meccanismo è importante soprattutto nelle forme autoimmuni della malattia post-trapianto indotte da farmaci);
• attivazione dei linfociti T citotossici;
• elevata attività del fattore di crescita derivato dalle piastrine, che stimola la proliferazione dei fibroblasti;
• aumento della secrezione di fibronectina da parte delle cellule epiteliali bronchiali, che è un agente chemioterapico per i fibroblasti;
• Aumento significativo dell'attività delle integrine, che svolgono la funzione di adesione dei fibroblasti e delle cellule endoteliali alla fibronectina e al fibrinogeno. L'adesione delle cellule alla fibronectina avviene tramite l'integrina alfa-5-beta-1, e al fibrinogeno tramite l'integrina alfa-5-beta-3. Questi processi stimolano la formazione di fibrosi nei bronchioli.

Le principali manifestazioni patomorfologiche della malattia sono:

• infiltrato infiammatorio bronchiale o peribronchiolare di densità variabile;
• sviluppo di bronchiolectasia con stasi di secrezione, accumulo di macrofagi e tappi mucosi;
• obliterazione parziale o completa dei bronchioli da parte di tessuto connettivo cicatriziale grossolano;

Nella bronchiolite obliterante, sono solitamente colpiti i bronchioli terminali. I bronchioli respiratori, i dotti alveolari, i sacchi alveolari e gli alveoli non sono coinvolti nel processo infiammatorio. Oltre alle piccole vie aeree, anche i bronchi di grosso calibro sono coinvolti nel processo infiammatorio, in cui si riscontrano spesso bronchioloectasie cilindriche, tappi mucosi, essudato purulento e infiltrato infiammatorio cronico.

Nella bronchiolite obliterante post-trapianto è caratteristico il danno ai vasi polmonari.

Sintomi della bronchiolite obliterante

Le principali manifestazioni cliniche della bronchiolite obliterante sono le seguenti:

1. La dispnea progressiva è un sintomo cardinale della malattia. Inizialmente, la dispnea è fastidiosa soprattutto dopo uno sforzo fisico, ma in seguito aumenta rapidamente e diventa costante.
2. Un sintomo comune della malattia è la tosse secca.
3. Durante l'auscultazione dei polmoni, nelle diverse fasi della malattia, si sentono rantoli sibilanti secchi, talvolta un caratteristico "scricchiolio" inspiratorio, soprattutto nelle parti inferiori dei polmoni; tuttavia, con il progredire della malattia, la respirazione vescicolare si indebolisce sempre di più e il respiro sibilante secco scompare.
4. Il processo patologico spesso coinvolge i grandi bronchi, nei quali può verificarsi la colonizzazione della flora batterica (più spesso Pseudomonas aeruginosa) e fungina (Aspergillus fumigatus), che provoca elevata temperatura corporea, tosse produttiva e possibile formazione di bronchiectasie.
5. Nelle fasi avanzate della malattia si sviluppano una cianosi calda diffusa, un respiro affannoso e una marcata tensione dei muscoli respiratori accessori.

L'insorgenza della bronchiolite obliterante può essere acuta (dopo l'inalazione di acido cloridrico o anidride solforosa, dopo infezioni virali), ritardata, cioè dopo un intervallo netto (dopo l'inalazione di ossido nitrico) e graduale, quasi impercettibile, nelle malattie diffuse del tessuto connettivo e dopo il trapianto polmonare.

Diagnosi di bronchiolite obliterante

Ricerca strumentale

Radiografia dei polmoni

L'esame radiografico può mostrare una maggiore trasparenza polmonare (iperventilazione) e, meno frequentemente, una disseminazione debolmente marcata di tipo focale-reticolare. Tuttavia, queste alterazioni si osservano solo nel 50% dei pazienti.

Tomografia computerizzata ad alta risoluzione

Normalmente, i bronchioli non modificati non sono visibili alla TC, poiché lo spessore delle loro pareti non supera gli 0,2 mm, ovvero meno della risoluzione del metodo. Nella bronchiolite obliterante, i bronchioli diventano visibili a causa dell'ispessimento infiammatorio e fibroso delle pareti.

I segni diagnostici caratteristici delle tomografie computerizzate sono:

• piccole opacità ramificate o noduli centrolobulari (dovuti ad ispessimenti peribronchiali);
• bronchiectasie, rilevate all'espirazione nel 70% dei pazienti;
• Oligemia a mosaico di natura "a macchie" dovuta a ipoventilazione e "intrappolamento aereo" (l'obliterazione dei bronchioli impedisce la completa evacuazione dell'aria). L'obliterazione dei bronchioli è accompagnata da vasocostrizione secondaria sullo sfondo di ipossia locale. L'oligemia a mosaico si manifesta con il fatto che l'area del parenchima polmonare corrispondente ai bronchioli non modificati diventa più densa durante l'espirazione e le aree colpite diventano supertrasparenti.

Test funzionali

Uno studio della funzione respiratoria esterna rivela disturbi di tipo ostruttivo:

• diminuzione della ventilazione polmonare massima;
• diminuzione della FVC e della FEV1, nonché dell'indice di Tiffeneau (FEV/VC).

Anche l'aumento della concentrazione di ossido nitrico nell'aria espirata è considerato caratteristico.

Analisi dei gas nel sangue

I più caratteristici sono l'ipossiemia e l'ipocapnia, mentre l'ipercapnia viene rilevata meno frequentemente.

Broncoscopia, biopsia polmonare

La broncoscopia non è informativa, poiché il processo patologico è localizzato distalmente ai bronchi, nei bronchioli, ed è difficile da esaminare. La biopsia polmonare transbronchiale o a cielo aperto rivela caratteristiche alterazioni infiammatorie e fibroplastiche nei bronchioli.

Classificazione clinica

La Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmoni (1993) suggerisce di stabilire il grado di bronchiolite obliterante determinando il FEV1 basale come media delle due misurazioni precedenti più elevate e confrontando poi il valore FEV1 attuale con quello basale.

• Grado 0: FEV1 superiore all'80% del valore basale.
• Grado I: FEV1 - 66-79% del livello iniziale.
• Grado II: FEV1 - 51-65% del livello iniziale.
• Grado III: FEV1 inferiore al 50% del valore basale.

Inoltre, è necessario valutare il quadro istologico per identificare i segni di bronchiolite obliterante.

• Tipo A - nessuna evidenza di bronchiolite obliterante (o biopsia non eseguita).
• Tipo B - segni morfologici di bronchiolite obliterante.

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