Endocrinopatie multiple di natura autoimmune

Nella pratica clinica, le maggiori difficoltà diagnostiche sono rappresentate dalle malattie endocrine con sintomi di disfunzione di diverse ghiandole endocrine. Nella maggior parte dei casi, manifestazioni cliniche di questo tipo si manifestano in disturbi ipotalamo-ipofisari. Tuttavia, sono note, ma poco studiate, sindromi endocrine in cui le funzioni di diverse ghiandole endocrine periferiche sono principalmente compromesse. La causa più comune di tale patologia sono lesioni autoimmuni o tumori di due o più organi endocrini periferici.

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Forme

Attualmente si conoscono due principali sindromi immuno-endocrine: il tipo I e il tipo II.

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Sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I

La sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I (APGSI) è caratterizzata dalla classica triade: insufficienza surrenalica associata a candidosi mucocutanea e ipoparatiroidismo. La malattia è familiare, ma di solito colpisce una sola generazione, la maggior parte dei fratelli. Si manifesta più spesso durante l'infanzia ed è nota come poliendocrinopatia familiare giovanile. La causa della malattia non è chiara. È possibile un'ereditarietà autosomica recessiva.

La prima manifestazione della sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I è solitamente la candidosi mucocutanea cronica, il più delle volte in associazione a ipoparatiroidismo; i segni di insufficienza surrenalica compaiono più tardi. Talvolta trascorrono decenni tra i primi sintomi della malattia e quelli successivi nello stesso paziente. La triade classica della malattia è spesso accompagnata da patologie di altri organi e apparati. Circa 2/3 dei pazienti con sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I soffrono di alopecia, circa 1/3 di sindrome da malassorbimento, insufficienza delle ghiandole sessuali; un po' meno frequentemente presentano epatite cronica attiva, malattie della tiroide, anemia perniciosa e circa il 4% sviluppa diabete mellito insulino-dipendente.

I pazienti presentano spesso anticorpi antisurrenali e antiparatiroidei. Molti di loro presentano ipersensibilità a qualsiasi agente, alcuni presentano ipersensibilità selettiva ai funghi, mentre la candidosi è raramente osservata nei pazienti con sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I che si sviluppa in età adulta. Negli adulti, si associa più spesso a disturbi immunologici causati da timoma. Sono state descritte anche alterazioni dei linfociti T in pazienti con sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I.

Il trattamento dell'insufficienza surrenalica e dell'ipoparatiroidismo è descritto nei capitoli dedicati. La candidosi viene trattata con discreto successo con il ketoconazolo, ma la riabilitazione richiede almeno un anno. Tuttavia, l'interruzione del farmaco e persino la riduzione della dose di ketoconazolo portano spesso a una recidiva della candidosi.

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Sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II

La sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II è la variante più comune della sindrome polighiandolare autoimmune, caratterizzata da danno a 2 o più organi endocrini con sviluppo di insufficienza surrenalica, ipertiroidismo o ipotiroidismo primario, diabete mellito insulino-dipendente, ipogonadismo primario, miastenia e steatorrea. Queste manifestazioni sono spesso accompagnate da vitiligine, alopecia e anemia perniciosa. Le cause della sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II sono sconosciute.

Tuttavia, queste malattie rivelano sempre determinate manifestazioni immunogenetiche e immunologiche correlate alla patogenesi dei principali componenti della malattia. Apparentemente, il suo fattore scatenante è l'espressione anomala di antigeni del sistema HLA sulle membrane cellulari delle ghiandole endocrine. La predisposizione indotta da HLA alla sindrome polighiandolare autoimmune si realizza sotto l'influenza di alcuni fattori esterni.

Tutte le patologie che si presentano in combinazione nella sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II sono associate principalmente all'antigene di istocompatibilità HLA-B8. L'ereditarietà della malattia è spesso associata alla transizione da una generazione all'altra dell'aplotipo comune HLA-AI, B8. Anche nei pazienti con sintomi di disfunzione di 1-2 ghiandole endocrine, è possibile rilevare nel sangue anticorpi organo-specifici, inclusi quelli diretti contro gli antigeni degli organi coinvolti nel processo patologico, ma le sue manifestazioni cliniche non vengono rilevate.

L'esame microscopico di questi organi rivela una massiva infiltrazione linfoide con formazione di follicoli linfoidi. Si osserva una significativa sostituzione del parenchima dell'organo con tessuto linfoide, seguita da fibrosi e atrofia dell'organo. In circa il 3-5% dei casi, non si sviluppa una tiroidite autoimmune, ma un'altra patologia autoimmune nella tiroide: il morbo di Graves con un quadro clinico di tireotossicosi e patologia caratteristica della tiroide con minore infiltrazione linfoide. Nel sangue di questi pazienti si riscontrano anticorpi tireostimolanti.

La variante più comune della sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II è la sindrome di Schmidt, in cui le ghiandole surrenali e la tiroide sono colpite dal processo autoimmune; in quest'ultima si sviluppa una tiroidite autoimmune. Le principali manifestazioni cliniche della sindrome sono sintomi di insufficienza cronica della corteccia surrenale e ipotiroidismo, sebbene in alcuni casi la funzionalità della ghiandola non sia compromessa, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia.

L'ipotiroidismo in questi pazienti può essere latente. Nel 30% dei pazienti, la sindrome è associata a diabete mellito insulino-dipendente, nel 38% vengono rilevati anticorpi contro i microsomi tiroidei, nell'11% contro la tireoglobulina, nel 7% contro le cellule insulari e nel 17% contro le cellule che producono steroidi. Gli anticorpi elencati possono essere rilevati nei familiari dei pazienti anche in assenza di manifestazioni cliniche della malattia. Possono anche essere presenti anticorpi antiparietali.

La sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II è spesso accompagnata da atrofia del nervo ottico, lipodistrofia, porpora trombocitopenica autoimmune, diabete insipido idiopatico con autoanticorpi contro le cellule produttrici di vasopressina, sindrome tumorale endocrina multipla, ipofisite, pseudolinfoma, deficit isolato di ACTH, tumori pituitari, scleredema.

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Diagnostica endocrinopatie multiple di natura autoimmune

Per diagnosticare la malattia, soprattutto nei soggetti con danni a un solo organo endocrino, come le ghiandole surrenali, è necessario determinare il contenuto di T4 _e TSH nel sangue, il livello di glucosio a stomaco vuoto; prestare attenzione alla presenza di segni di anemia perniciosa, insufficienza gonadica e altri sintomi endocrini.

Lo screening familiare dei pazienti affetti da sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II viene eseguito ogni 3-5 anni tra i membri di età compresa tra 20 e 60 anni; i pazienti vengono esaminati per rilevare i segni della malattia. Inoltre, vengono determinati la glicemia a digiuno, gli anticorpi contro il citoplasma delle cellule insulari, i livelli ematici di T4 e TSH _e il livello di escrezione urinaria di 17-cheto- e 17-ossicorticosteroidi in condizioni basali e in condizioni di dosaggio dell'ACTH.

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Trattamento endocrinopatie multiple di natura autoimmune

Il trattamento della sindrome è complesso e si riduce al trattamento delle patologie che la compongono. I relativi metodi sono descritti nei capitoli pertinenti. È importante notare che la terapia dell'insufficienza surrenalica con corticosteroidi può essere accompagnata da un miglioramento dei disturbi funzionali causati dalla tiroidite autoimmune. Queste caratteristiche del decorso delle malattie autoimmuni combinate degli organi endocrini consentono di differenziare, ad esempio, la sindrome di Schmidt dal morbo di Addison con riduzione secondaria della funzionalità tiroidea. È interessante notare che in alcuni casi di morbo di Addison a eziologia tubercolare, si sviluppa una tiroidite linfomatosa nella tiroide e, al contrario, nel gozzo di Hashimoto, le ghiandole surrenali sono raramente colpite dal processo autoimmune.

È inoltre necessario ricordare che una riduzione del fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente può essere la prima manifestazione di insufficienza surrenalica, ancor prima della comparsa di disturbi elettrolitici e iperpigmentazione. Il diabete mellito nella sindrome polighiandolare autoimmune di tipo II richiede spesso l'immunoterapia. Tuttavia, sono possibili anche effetti collaterali. Pertanto, la ciclosporina causa nefrotossicosi, epatotossicosi, riduzione dei livelli di emoglobina, irsutismo, ipertrofia gengivale e sviluppo di linfomi. La globulina antilinfocitaria causa anafilassi, aumento della temperatura corporea, eruzioni cutanee, trombocitopenia transitoria e lieve, ecc. Gli agenti citotossici e l'azatiaprina contribuiscono all'inibizione della mielopoiesi e allo sviluppo di neoplasie maligne.

Le sindromi da deficit polighiandolare includono una combinazione come lo pseudoipoparatiroidismo e il deficit isolato di THT, la cui causa non è chiara; questa associazione è ovviamente di origine genetica. Un'altra combinazione di malattie (diabete mellito e diabete insipido, atrofia del nervo ottico) è considerata un'anomalia genetica a trasmissione autosomica recessiva. Il deficit polighiandolare può svilupparsi nell'emocromatosi, quando si osserva un accumulo di ferro non solo nel pancreas, nel fegato e nella cute, come nella forma classica di emocromatosi, ma anche nelle cellule parenchimatose della tiroide e delle paratiroidi, dell'ipofisi e delle ghiandole surrenali.

Il diabete "bronzeo", spesso osservato nell'emocromatosi, è causato non solo dall'accumulo di ferro nella pelle, ma anche da un concomitante ipocorticismo. La perdita di funzionalità di molte ghiandole endocrine può derivare da lesioni dell'ipofisi, delle ghiandole surrenali, della tiroide e di altri organi endocrini causate da granulomatosi a cellule giganti di eziologia sconosciuta (non tubercolare, non sarcoidotica, non filitica). Si sviluppa più spesso nelle donne di età compresa tra 45 e 60 anni. La natura autoimmune del processo non può essere esclusa, poiché gli elementi linfoidi sono una componente costante dei granulomi.