Malattia di Fabry

La malattia di Fabry (sinonimi: malattia di Fabry (sindrome), malattia di Anderson, angiocheratoma diffuso) è una sfingolipidosi causata da deficit di alfa-galattosidasi A, che provoca angiocheratomi, acroparestesia, opacità corneale, episodi ricorrenti di febbre fino a livelli febbrili e insufficienza renale o cardiaca.

Il deficit di alfa-galattosidasi A (ceramidasi) provoca un'interruzione del clivaggio dell'alfa-galattosile dalla molecola di ceramide. La malattia è trasmessa recessivamente, legata al cromosoma X, con il difetto localizzato in Xq22. Non sono state identificate caratteristiche etniche della malattia. Il risultato del difetto enzimatico è l'accumulo di tri- e diesosilceramide non scissi, principalmente nel muscolo cardiaco e nei reni, nonché nell'endotelio vascolare, nell'ipofisi, nei neuroni del tronco encefalico, nella regione diencefalica, nei plessi nervosi del tratto gastrointestinale e nei muscoli scheletrici.

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Sintomi della malattia di Farbi

La malattia si manifesta solitamente nei bambini da uno a dieci anni, eventualmente negli adulti e raramente nella prima infanzia. I primi sintomi della malattia sono solitamente dolore e bruciore a braccia e gambe (parestesia) che si manifestano nel periodo pre- o puberale, che possono aumentare con il contatto con il caldo (ad esempio, acqua calda) e sono provocati da sforzo fisico, debolezza, affaticamento, dolore agli arti, riduzione della sudorazione, proteinuria inspiegabile, febbre e piccole macchie viola sulla pelle. Eruzioni cutanee maculopapulari (angiocheratomi) sono localizzate sui glutei, nella zona ombelicale, inguinale, nella zona delle labbra e delle dita. I bambini presentano spesso disturbi vegetativi con disturbi vasomotori fino a marcata ipotensione ortostatica. Circa 1/3 dei bambini con malattia di Fabry presenta una sindrome articolare simile a quella reumatica. Con il progredire della malattia compaiono o aumentano dolori muscolari e affaticamento, la vista diminuisce (danni ai vasi retinici, cataratta), compaiono segni di danni al sistema cardiovascolare e ai reni, la pressione sanguigna aumenta e, verso i 30-40 anni, si sviluppa insufficienza cardiaca e/o renale.

Il danno cardiovascolare nella malattia di Fabry è caratterizzato da una varietà di manifestazioni e spesso determina la prognosi della malattia: si possono osservare cardiomiopatia ipertrofica, disfunzione valvolare, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca, manifestazioni tromboemboliche e ipertensione nefrovascolare.

Nella malattia di Fabry il dolore può manifestarsi sotto forma di "crisi", ovvero attacchi di dolore intenso, lancinante e bruciante alle braccia e alle gambe che si irradia ad altre parti del corpo, durando da alcuni minuti a diversi giorni, accompagnato da febbre, causalgia e aumento della VES.

Gli angiocheratomi si presentano come un'eruzione cutanea puntiforme, cheratinizzata e vascolare, di diametro non superiore a pochi millimetri, localizzata nella zona dell'ombelico, su ginocchia e gomiti, ovvero dove la pelle è maggiormente soggetta a stiramento. Nelle biopsie cutanee della malattia di Fabry si riscontrano edema e rigonfiamento mucoide delle pareti dei vasi cutanei, teleangectasie pronunciate, degenerazione e morte degli endoteliociti, proliferazione compensatoria dei periciti e iperplasia dei mastociti. A livello ultrastrutturale, si osserva la trasformazione degli endoteliociti e dei periciti in depociti, dovuta all'accumulo nel citoplasma di grandi granuli polimorfici specifici a densità elettronica variabile con striature fini e regolari, patognomonici per la malattia di Fabry. Il complesso delle alterazioni strutturali elencate può essere interpretato come una manifestazione di vasculopatia sistemica. Nella maggior parte dei casi, gli angiocheratomi si verificano nell'adolescenza e in alcuni casi possono rappresentare la prima manifestazione della malattia.

Uno dei primi sintomi può anche essere un sintomo corneale caratteristico a forma di stella, visibile con una lampada a fessura e che non compromette l'acuità visiva.

La cardiomiopatia ipertrofica nella malattia di Fabry è il più delle volte non ostruttiva e simmetrica, meno frequentemente ostruttiva o apicale. In alcuni casi, la cardiomiopatia ipertrofica negli adolescenti può presentarsi isolatamente senza angiocheratosi e proteinuria. La malattia di Fabry può essere sospettata in caso di cardiomegalia non chiara con una combinazione di intervallo PR accorciato (inferiore o uguale a 0,12 s), elevato voltaggio del complesso ventricolare nelle derivazioni toraciche sinistre e onde T giganti negative. In caso di ipertensione vasorenale, l'ipertrofia miocardica, insieme a una lesione specifica (accumulo di glicolipidi), è associata a ipertensione arteriosa persistente e causa insufficienza ventricolare sinistra. In caso di ipertrofia eccessiva del setto interventricolare (solitamente superiore a 20 mm), si sviluppa una forma ostruttiva di cardiopatia ipertrofica.

L'esame ecocardiografico rivela compattazione miocardica con inclusioni "granulari", ipertrofia del setto interventricolare e della parete posteriore del ventricolo sinistro. La scintigrafia miocardica con TL-201 rivela un aumento dell'ingresso di isotopi nel miocardio, principalmente nell'apice cardiaco, causato dalla deposizione di glicosfingolipidi e registrato anche prima dello sviluppo di un'ipertrofia cardiaca evidente. La microscopia ottica della biopsia endomiocardica del ventricolo destro rivela vacuolizzazione del citoplasma, mentre la microscopia elettronica rivela depositi di tipo mielinico elettrondenso.

La disfunzione valvolare si manifesta più spesso come insufficienza aortica associata al deposito di depositi di fosfolipidi nello stroma valvolare o, meno comunemente, a causa della dilatazione della radice aortica.

Circa il 50% dei pazienti presenta prolasso della valvola mitrale associato a dilatazione aortica e cardiomiopatia latente.

Disturbi del ritmo cardiaco e della conduzione si manifestano con diverse varianti di aritmie e blocchi eterotopici e sono associati a danni ai nodi senoatriale e atrioventricolare. È possibile la debolezza del nodo senoatriale, che si manifesta con bradicardia patologica, fibrillazione/flutter atriale, blocco atrioventricolare trasverso e la loro combinazione. La debolezza dei nodi senoatriale e atrioventricolare è alla base della sindrome di morte improvvisa nei pazienti con malattia di Fabry.

I disturbi tromboembolici sono associati a un'aumentata aggregazione piastrinica e a elevati livelli di beta-tromboglobuline nel plasma sanguigno. La trombosi venosa periferica profonda e la tromboembolia del sistema portale nel sistema arterioso polmonare sono più comuni.

La disfunzione renale, associata principalmente alla deposizione di glicolipidi nell'endotelio dei glomeruli renali, si manifesta con ipertensione arteriosa, proteinuria e il successivo sviluppo di insufficienza renale cronica.

Spesso nella malattia di Fabry si manifestano dolori addominali dopo i pasti, nausea e diarrea.

Diagnosi della malattia di Fabry

La diagnosi nei pazienti maschi è clinica, basata sulla presenza di tipiche lesioni cutanee (angiocheratomi) nella parte inferiore del tronco, nonché sui segni caratteristici di neuropatia periferica (che causa dolore urente alle estremità), opacità corneale ed episodi ricorrenti di febbre fino a livelli febbrili. Il decesso avviene per insufficienza renale o complicanze cardiache o cerebrali dovute a ipertensione o altre lesioni vascolari. Le femmine eterozigoti sono solitamente clinicamente asintomatiche, ma possono presentare una forma lieve della malattia, spesso caratterizzata da opacità corneale.

La diagnosi si basa sul test dell'attività della galattosidasi, effettuato in fase prenatale sugli amniociti o sui villi coriali oppure in fase postnatale sul siero o sui leucociti.

Il metodo più accessibile per diagnosticare la malattia di Fabry è la determinazione dell'attività dell'alfa-galattosidasi nei leucociti o nei fibroblasti cutanei in coltura. Anche lo studio del materiale bioptico, inclusi cute e reni, è di importanza diagnostica. La diagnosi prenatale della malattia è possibile determinando l'attività dell'alfa-galattosidasi nelle cellule in coltura ottenute dal liquido amniotico.

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Trattamento della malattia di Fabry

La terapia più promettente ad oggi è la terapia sostitutiva con alfa-galattosidasi A umana ricombinante, somministrata per via endovenosa una volta ogni due settimane. Il farmaco ha dimostrato un'efficacia significativa, che si esprime sia in una riduzione (fino alla completa scomparsa) della deposizione di glicolipidi nell'endotelio vascolare, sia in una riduzione della gravità delle manifestazioni cliniche della malattia. Il trattamento con Fabrazyme è integrato dalla prescrizione di agenti sintomatici; tuttavia, qualora non sia possibile utilizzare questo farmaco, la terapia sintomatica diventa quella principale, determinata dalla natura delle manifestazioni cliniche in un determinato paziente. Il trapianto di rene è efficace nel trattamento dell'insufficienza renale.