Neuroblastoma nei bambini: cause, diagnosi, trattamento

In oncologia pediatrica, una delle neoplasie extracraniche più comuni è il neuroblastoma nei bambini, che si riferisce ai tumori embrionali maligni dei neuroblasti della cresta neurale, cioè le cellule nervose germinali (immature) del sistema nervoso simpatico. 

Epidemiologia

Secondo le statistiche dell'International Neuroblastoma Risk Group (INRG), il neuroblastoma rappresenta circa l'8% di tutti i tumori nei bambini nel mondo e si colloca al terzo posto per prevalenza dopo la leucemia e i tumori cerebrali.

Secondo altri, il neuroblastoma rappresenta circa il 28% di tutti i tumori nei bambini. In più di un terzo dei casi, il neuroblastoma viene diagnosticato nei bambini di età inferiore a un anno; l'età media alla diagnosi è di 19-22 mesi. Più del 90% dei casi diagnosticati si verifica in bambini di età compresa tra due e cinque anni (con una predominanza di maschi); il picco di incidenza si verifica all'età di due o tre anni e i casi nei bambini di età superiore ai cinque anni sono inferiori al 10%. 

Le cause neuroblastoma

Studiando le cause del neuroblastoma, i ricercatori hanno concluso che questo tumore nei bambini si verifica a causa di sporadiche mutazioni genetiche durante l'embriogenesi o lo sviluppo postnatale precoce. Ma cosa causi questi cambiamenti genici non è noto, poiché non è stata identificata alcuna influenza di fattori ambientali teratogeni. 

Tali tumori possono verificarsi ovunque, compreso il mediastino, il collo, l'addome, le ghiandole surrenali, i reni, la colonna vertebrale, il bacino.

In rari casi, il neuroblastoma nei neonati può essere dovuto a una mutazione ereditaria. In particolare, una mutazione nel gene della proteina di membrana CD246 sul cromosoma 2, l'enzima tirosin-chinasi ALK, che fornisce comunicazioni intercellulari e svolge un ruolo importante nel funzionamento del sistema nervoso; nel gene della proteina PHOX2B (sul cromosoma 4), che è coinvolto nella maturazione delle cellule nervose. 

Il neuroblastoma può anche essere associato a  neurofibromatosi di tipo  1 nei bambini,  sindrome di Beckwith-Wiedemann  e ipoglicemia iperinsulinemica (nesidioblastosi pancreatica). 

Fattori di rischio

Ad oggi, l'ereditarietà è riconosciuta come fattori di rischio per lo sviluppo del neuroblastoma nei bambini: la presenza di questo tumore in una storia familiare, nonché anomalie congenite associate a mutazioni genetiche durante lo sviluppo fetale. Ciò è particolarmente vero nei casi di sviluppo di più neoplasie in diversi organi.

Nessuno dei fattori esogeni che aumentano il rischio di questo tumore è stato identificato dai ricercatori.

Patogenesi

Il meccanismo di sviluppo dei neuroblastomi è dovuto alla ridotta differenziazione e maturazione delle cellule della cresta neurale - linee cellulari bilaterali che si formano lungo i bordi del tubo neurale dallo strato germinale ectodermico dell'embrione umano. Queste cellule migrano (si muovono) e si differenziano in molti tipi cellulari: neuroni sensoriali e autonomi, cellule neuroendocrine e midollari surrenali, cartilagine craniofacciale e cellule ossee e cellule del pigmento. 

Nel neuroblastoma, i neuroblasti migrati non maturano, ma continuano a crescere e dividersi, formando un tumore. E la patogenesi della sua formazione è associata alle seguenti mutazioni genetiche:

• con duplicazione di parte della sequenza cromosomica o duplicazione di segmenti del gene LMO1 sul cromosoma 11, codificante la proteina RBTN1 nelle cellule della cresta neurale dell'embrione;
• con una modifica del numero di copie nel gene NBPF10 sul cromosoma 1q21.1, che codifica per la proteina DUF1220, che controlla la proliferazione delle cellule staminali neurali umane. Questi disturbi portano alla duplicazione di questo cromosoma o alla sua eliminazione: l'assenza di parte del DNA;
• con cambiamenti nel gene oncosoppressore ATRX (sul cromosoma Xq21.1);
• con la presenza di ulteriori copie (amplificazione) del gene del fattore di trascrizione N-Myc sul cromosoma 2, che codifica per uno dei fattori di trascrizione (proteina legante il DNA), che regola l'attività di altri geni e controlla la proliferazione delle cellule progenitrici in la formazione di proteine per la formazione di tessuti e organi del feto. L'amplificazione di questo gene lo trasforma in un oncogene, che provoca una violazione del ciclo cellulare, aumento della proliferazione cellulare e formazione di tumori.

Sintomi neuroblastoma

I primi segni di neuroblastoma sono aspecifici e possono manifestarsi con perdita di appetito (e perdita di peso), affaticamento durante l'alimentazione, febbre e dolori articolari.

I sintomi clinici dipendono dalla localizzazione del tumore primitivo e dalla presenza di metastasi (che si verificano nel 60-73% dei casi).

Molto spesso, il neuroblastoma primario è localizzato nel midollo surrenale, che ha un'origine simile con le cellule nervose. All'età di un anno, il neuroblastoma della ghiandola surrenale nei bambini viene diagnosticato nel 35-40% dei casi. I suoi sintomi sono dolore addominale, febbre, perdita di peso, dolore osseo, anemia o concomitante sindrome di Pepper: danno epatico diffuso con grave epatomegalia e sindrome da distress respiratorio.

Neuroblastoma retroperitoneale o neuroblastoma retroperitoneale nei bambini, man mano che cresce, inizia a esercitare pressione sulla vescica o sull'intestino, che può causare problemi di minzione o defecazione, gonfiore delle gambe (lo scroto si gonfia nei ragazzi).

Il neuroblastoma mediastinico nei bambini (neuroblastoma mediastinico) spesso preme sulla vena cava superiore e questo può causare gonfiore del viso, del collo, delle braccia e della parte superiore del torace (la pelle diventa rosso-bluastra, con noduli sottocutanei). C'è tosse e respiro sibilante, problemi di respirazione (sotto forma di mancanza di respiro) o di deglutizione (disfagia); c'è un aumento dei linfonodi nel collo, sopra la clavicola, sotto le ascelle.

La diffusione  delle cellule tumorali  al midollo osseo porta ad anemia, trombocitopenia e leucopenia con tendenza al sanguinamento.

E con le metastasi nella regione periorbitale, appaiono occhiaie o lividi intorno agli occhi. Un tale tumore può anche causare mal di testa e vertigini, esoftalmia (protrusione dei bulbi oculari) ea causa della compressione delle terminazioni nervose, abbassamento delle palpebre (ptosi) e diminuzione delle dimensioni delle pupille (miosi).

Il neuroblastoma addominale o il neuroblastoma addominale nei bambini porta alla formazione di foche palpabili nell'addome, gonfiore, mancanza di appetito, costipazione e aumento della pressione sanguigna. Un tumore che preme sul midollo spinale o sulla radice nervosa può portare a intorpidimento e debolezza degli arti, incapacità di stare in piedi, gattonare o camminare. Se le ossa sono colpite, può verificarsi dolore alle ossa.

Con un tumore di stadio 3-4 nella cavità addominale con danno ai linfonodi, le cellule tumorali possono entrare nel parenchima renale e quindi nei bambini si sviluppa un esteso neuroblastoma del rene, che porta a una violazione delle sue funzioni. 

Fasi

• Il neuroblastoma di stadio 1 è un tumore primario localizzato e isolato in un'area del corpo; i linfonodi su entrambi i lati non sono interessati.
• Neuroblastoma stadio 2. Nello stadio 2A, il tumore primario è limitato a un'area ma è grande; i linfonodi bilaterali non sono stati colpiti. Nella fase 2B, i linfonodi sul lato del corpo in cui si trova il tumore sono positivi alle metastasi.
• Neuroblastoma stadio 3: il tumore primario attraversa l'area del midollo spinale o la linea mediana del corpo, si trovano metastasi unilaterali o bilaterali nei linfonodi.
• Neuroblastoma di stadio 4: il tumore si è diffuso a linfonodi distanti, midollo osseo, ossa, fegato o altri organi. E lo stadio 4S sarà determinato nei bambini di età inferiore a un anno con un tumore primitivo localizzato, con disseminazione alla pelle, al fegato o al midollo osseo.

Sistema internazionale di stadiazione del rischio di neuroblastoma (INRGSS) 

L'INRGSS utilizza i fattori di rischio definiti dall'imaging (IDRF), che sono fattori osservati nei test di imaging che possono significare che un tumore sarà più difficile da rimuovere. 

L'INRGSS divide i neuroblastomi in 4 stadi:

• L1: Il tumore non si è diffuso da dove era iniziato e non è cresciuto in strutture vitali. È limitato a una parte del corpo, come il collo, il torace o l'addome.
• L2: Il tumore non si è diffuso (metastatizzato) lontano da dove è iniziato (ad esempio, potrebbe essere cresciuto dal lato sinistro dell'addome al lato sinistro del torace), ma ha almeno un IDRF.
• M: Il tumore ha metastatizzato in una parte distante del corpo (tranne i tumori nella fase della SM).
• SM: malattia metastatica nei bambini di età inferiore a 18 mesi in cui il cancro si è diffuso solo alla pelle, al fegato e/o al midollo osseo. 

Complicazioni e conseguenze

Il neuroblastoma è caratterizzato da complicazioni e conseguenze come:

• diffusione (metastasi) a linfonodi, midollo osseo, fegato, pelle e ossa;
• compressione del midollo spinale (che può causare dolore e portare alla paralisi);
• lo sviluppo della sindrome paraneoplastica  (dovuta all'azione di alcune sostanze chimiche secrete dal tumore, nonché dell'antigene disialoganglioside GD2 espresso dalle sue cellule), che si manifestano con rapidi movimenti oculari involontari, disturbi della coordinazione, crampi muscolari, diarrea;
• recidive dopo il completamento della terapia primaria (come dimostra la pratica clinica, i neuroblastomi ad alto rischio recidivano nel 50% dei casi).

Diagnostica neuroblastoma

La diagnosi di sospetto neuroblastoma in un bambino richiede esame fisico, test di laboratorio e imaging.

Vengono effettuati esami del sangue e delle urine per le catecolamine (norepinefrina e dopamina) e gli acidi omovanici o vanilmandelici (formati durante il metabolismo di questi ormoni); un esame del sangue per l'enolasi neurospecifica, un test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) del siero del sangue e un test del midollo osseo (che viene campionato mediante puntura di aspirazione). Viene eseguito un test del DNA per determinare le mutazioni e viene eseguita una biopsia per uno studio citomorfologico del tessuto tumorale.

Dopo che i campioni bioptici sono stati prelevati, vengono inviati a un laboratorio dove vengono esaminati al microscopio da un patologo (un medico appositamente addestrato per rilevare le cellule tumorali). Sui campioni vengono spesso eseguiti anche test di laboratorio speciali per mostrare se il tumore è un neuroblastoma.

Se si tratta di un neuroblastoma, i test di laboratorio possono anche aiutare a determinare la velocità con cui il tumore potrebbe crescere o diffondersi, nonché quali trattamenti potrebbero funzionare meglio. 

La diagnostica strumentale visualizza una neoplasia mediante ultrasuoni, raggi X, risonanza magnetica o TC, PET con l'introduzione di 18F-fluorodeossiglucosio o scansione MIBG - scintigrafia con metaiodobenzilguanidina.  [1]

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con il ganglioneuroma benigno, il ganglioneuroblastoma. Rabdomiosarcoma, nefroblastoma.

Trattamento neuroblastoma

Nel neuroblastoma, il trattamento dipende dal gruppo di rischio del paziente (stadio del processo tumorale), dalla posizione della neoplasia, dalle caratteristiche genomiche delle cellule tumorali e dall'età del bambino. E può includere monitoraggio, chirurgia, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia,  trapianto di cellule staminali ematopoietiche .

La chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (pre o postoperatoria) per il neuroblastoma nei bambini, come qualsiasi  chemioterapia per il cancro , viene eseguita in corsi: il farmaco viene somministrato per diversi giorni consecutivi, seguito da una pausa per ripristinare l'organismo. I cicli di solito si ripetono ogni tre o quattro settimane.

Vengono utilizzati i seguenti farmaci (e la loro combinazione): ciclofosfamide, cisplatino o carboplatino, doxorubicina (adriamicina), vincristina, etoposide.

Gli effetti collaterali comuni  dei farmaci chemioterapici  includono perdita di capelli, perdita di appetito, aumento della fatica, nausea e vomito, ulcere alla bocca, diarrea o costipazione. La chemioterapia può influenzare negativamente il midollo osseo e provocare una diminuzione del numero di cellule del sangue. 

Nell'immunoterapia mirata (rivolta all'antigene tumorale GD2), vengono utilizzati farmaci del gruppo degli anticorpi monoclonali (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) e Naxitamab. Sono somministrati per via endovenosa mediante infusione continua, in combinazione con fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (citochina GM-CSF) e interleuchina-2.

Gli effetti collaterali di questi farmaci si manifestano sotto forma di dolore (spesso molto intenso), abbassamento della pressione sanguigna, palpitazioni, mancanza di respiro (con possibile gonfiore delle vie aeree), febbre, nausea, vomito e diarrea, alterazioni della funzione cellulare e minerale composizione del sangue.

Per ridurre il rischio di recidiva del cancro dopo chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali, i bambini con neuroblastoma ad alto rischio vengono trattati con retinodi sistemici, acido 13-cis-retinoico (isotretinoina). [2]

Trattamento chirurgico del neuroblastoma: rimozione del tumore, ad esempio surrenectomia aperta o resezione laparoscopica del neuroblastoma surrenale; linfodectomia  (rimozione dei linfonodi colpiti), ecc. [3]

Per il neuroblastoma ad alto rischio, può essere somministrata  la radioterapia . [4]

Prevenzione

Date le cause del neuroblastoma nei bambini, l'unico modo per prevenirlo potrebbe essere la consulenza genetica quando si pianifica una gravidanza. Ma va tenuto presente che questo tumore è associato a mutazioni ereditarie solo nell'1-2% dei casi.

Previsione

Il neuroblastoma dell'infanzia ha la capacità di regredire spontaneamente.

Marcatori prognostici 

• I tumori ad alto rischio, così come il neuroblastoma nei bambini di tutte le età e di tutti gli stadi (tranne lo stadio 4S) - con maggiore espressione del gene N-MYC e amplificazione dell'oncogene N-Myc - hanno una prognosi sfavorevole che influisce sull'aspettativa di vita.
• La presenza di cellule tumorali prive di alcune parti dei cromosomi 1 o 11 (note come delezioni 1p o 11q) dà una prognosi meno favorevole. Avere una porzione extra del cromosoma 17 (un aumento di 17q) è anche associato a una prognosi peggiore.
• Le cellule di neuroblastoma con più DNA hanno una prognosi migliore, specialmente nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
• I neuroblastomi che hanno più recettori della neurotrofina, in particolare il recettore del fattore di crescita nervoso TrkA, hanno una prognosi più favorevole. 

Sopravvivenza per gruppo di cancro infantile (COG) a rischio 

• Gruppo a basso rischio: i bambini nel gruppo a basso rischio hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore al 95%.
• Gruppo a rischio intermedio: i bambini nel gruppo a rischio intermedio hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 90% al 95%.
• Gruppo ad alto rischio: i bambini ad alto rischio hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 50%.

Circa il 15% dei decessi per cancro nei bambini è associato al neuroblastoma. Con questa neoplasia ad alto rischio, le possibilità di sopravvivenza a lungo termine non superano il 40%. Il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è del 67-74%, nella fascia di età da uno a quattro anni - 43% e per il neuroblastoma diagnosticato durante il primo anno di vita - oltre l'80%.