Neuroblastoma

Il neuroblastoma è un tumore congenito che si sviluppa dai neuroblasti embrionali del sistema nervoso simpatico.

Il termine "neuroblastoma" fu introdotto da James Wright nel 1910. Attualmente, il neuroblastoma è considerato un tumore embrionale che origina dalle cellule precursori del sistema nervoso simpatico. Una delle caratteristiche diagnostiche differenziali più importanti del tumore è l'aumentata produzione di catecolamine e l'escrezione dei loro metaboliti nelle urine.

Epidemiologia del neuroblastoma

Il neuroblastoma rappresenta il 7-11% di tutti i tumori maligni nei bambini, collocandosi al quarto posto per frequenza tra le neoplasie solide dell'infanzia. L'incidenza è di 0,85-1,1 ogni 100.000 bambini di età inferiore ai 15 anni. A seconda dell'età, questo indicatore varia significativamente: nel primo anno di vita è di 6:100.000 bambini (il tumore più comune nei bambini di età inferiore a un anno), tra 1 e 5 anni - 1,7:100.000, tra 5 e 10 anni - 0,2:100.000, tra i bambini di età superiore ai 10 anni, l'incidenza scende a 0,1:100.000.

L'incidenza del neuroblastoma è di 6-8 persone ogni milione di bambini all'anno, ovvero 10 casi ogni milione di nati vivi. Nelle autopsie di bambini deceduti per altre cause prima dei 3 mesi di età, il neuroblastoma viene rilevato in 1 caso ogni 259 autopsie.

L'età tipica di manifestazione della malattia è di circa 2 anni, sebbene il neuroblastoma possa essere diagnosticato a partire dal periodo neonatale. In 2/3 dei casi, il neuroblastoma viene diagnosticato prima dei 5 anni.

Come altri tumori congeniti, il neuroblastoma è caratterizzato dalla combinazione di difetti dello sviluppo. In questo tumore sono possibili anomalie cromosomiche: aneuploidia del DNA tumorale e amplificazione dell'oncogene N-myc nelle cellule tumorali. L'aneuploidia del DNA tumorale è associata a una prognosi relativamente favorevole, soprattutto nella fascia d'età più giovane, mentre l'amplificazione di N-myc indica una prognosi sfavorevole in tutte le fasce d'età.

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Come si manifesta il neuroblastoma?

Il neuroblastoma è un tumore che sintetizza ormoni, in grado di secernere catecolamine - adrenalina, noradrenalina e dopamina - e i loro metaboliti - acido vanillina-mandelico (VMA) e acido omovanillico (HVA). Nel 95% dei casi, l'attività ormonale del neuroblastoma è tanto maggiore quanto più elevato è il suo grado di malignità. Gli effetti degli ormoni secreti causano sintomi clinici specifici del neuroblastoma: crisi di aumento della pressione arteriosa.

Il neuroblastoma si sviluppa nei siti di localizzazione dei gangli del sistema nervoso simpatico, situati su entrambi i lati della colonna vertebrale lungo l'asse del corpo e a partire dalla midollare del surrene, mentre la localizzazione del neuroblastoma nelle ghiandole surrenali riflette la comunanza di embriogenesi delle cellule dei gangli del sistema nervoso simpatico e dei cromaffinociti della midollare del surrene.

Frequenza delle localizzazioni del neuroblastoma

• Ghiandola surrenale – 30%
• Spazio paravertebrale - 30%
• Mediastino posteriore – 15%
• Zona pelvica – 6%
• Zona del collo – 2%
• Altre localizzazioni – 17%.

Il più delle volte, i tumori neurogeni originano dalla ghiandola surrenale, dallo spazio retroperitoneale paravertebrale e dal mediastino posteriore. Quando localizzati nella zona del collo, il primo segno di un tumore può essere la sindrome di Bernard-Horner e l'opsoclono-multiclono, o sindrome degli "occhi danzanti". Quest'ultima consiste in un'ipercinesia dei bulbi oculari sotto forma di movimenti rapidi, irregolari e di ampiezza irregolare, solitamente sul piano orizzontale, più pronunciati all'inizio della fissazione dello sguardo. Si ritiene che l'opsoclono-mioclono sia basato su un meccanismo immunologico. Ai pazienti con opsoclono-mioclono viene solitamente diagnosticato un tumore di basso grado e una prognosi relativamente favorevole. L'opsoclono-mioclono è spesso associato a disturbi neurologici, tra cui il ritardo psicomotorio.

Il neuroblastoma è caratterizzato da metastasi ematogene (a polmoni, midollo osseo, ossa, fegato e altri organi e tessuti) e linfogene. Quando localizzato nel mediastino posteriore e nello spazio retroperitoneale, in alcuni casi il tumore cresce attraverso le aperture intervertebrali nel canale spinale, causando compressione del midollo spinale con sviluppo di paresi degli arti e disfunzione degli organi pelvici. Talvolta la paralisi è il primo segno della malattia. In alcuni casi, si sviluppano tumori toraco-addominali, con crescita paravertebrale del neuroblastoma dallo spazio retroperitoneale al mediastino o viceversa.

Il quadro clinico del neuroblastoma dipende dalla sua localizzazione e prevalenza, dal grado di malignità e dall'intossicazione tumorale. La difficoltà di una diagnosi tempestiva del neuroblastoma è dovuta alla presenza di un elevato numero di mascherine in questa malattia.

Maschere cliniche del neuroblastoma

• "Rachitismo" - ingrossamento dell'addome, deformazione del torace, intossicazione, perdita di appetito, perdita di peso, letargia.
• Infezione intestinale - gastroenterocolite, pancreatite, diarrea e vomito, intossicazione, ipertermia, perdita di peso
• Distonia vegetativa-vascolare di tipo simpatico - Ipertermia, crisi di aumento della pressione arteriosa, tachicardia, secchezza cutanea, labilità emotiva
• Asma bronchiale, bronchite, infezioni virali respiratorie acute, polmonite - Attacchi di mancanza di respiro, respiro sibilante nei polmoni
• Meningite, paralisi cerebrale - paralisi degli arti, disfunzione degli organi pelvici

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Stadiazione clinica

Attualmente, il sistema di stadiazione più comunemente utilizzato per il neuroblastoma è il sistema INSS.

• Stadio 1 - localizzato, completamente rimosso macroscopicamente, con o senza riscontro di cellule tumorali lungo la linea di resezione. I linfonodi ipsilaterali identificati non sono interessati microscopicamente. I linfonodi immediatamente adiacenti al tumore, rimossi insieme al tumore primario, possono essere interessati da cellule maligne.
• Stadio 2A - localizzato, macroscopicamente non completamente rimosso. I linfonodi ipsilaterali non direttamente adiacenti al tumore non sono microscopicamente interessati da cellule maligne.
• Stadio 2B - localizzato con o senza resezione completa macroscopica. I linfonodi omolaterali non direttamente adiacenti al tumore sono microscopicamente coinvolti da cellule maligne. I linfonodi controlaterali ingrossati sono microscopicamente liberi da tumore.
• Fase 3:
  • primario non rimovibile, che attraversa la linea mediana
  • tumore primario localizzato che non si estende oltre la linea mediana,
  • se il tumore colpisce i linfonodi controlaterali;
  • un tumore situato sulla linea mediana e che cresce bilateralmente
  • nei tessuti (non rimovibili) o con danni tumorali ai linfonodi.
• Stadio 4: qualsiasi tumore primario con disseminazione ai linfonodi distanti, alle ossa, al midollo osseo, al fegato, alla pelle e/o ad altri organi, ad eccezione dei casi che rientrano nella definizione di stadio 4S.
• Stadio 4S - neuroblastoma primario localizzato (come definito per gli stadi 1, 2A, 2B) con disseminazione limitata a cute, fegato e/o midollo osseo. Questo stadio è assegnato solo ai bambini di età inferiore a 1 anno e la percentuale di cellule maligne nell'aspirato midollare non deve superare il 10% di tutti gli elementi cellulari. Lesioni più massive sono classificate come stadio 4. I risultati della scintigrafia con MIBG devono essere negativi nei pazienti con metastasi midollari rilevate.

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Classificazione

Struttura istologica e classificazione istologica

Marcatore istologico di un tumore: rilevamento delle tipiche "rosette" formate dalle cellule maligne.

Esistono cinque gradi di malignità dei tumori che originano dal tessuto nervoso: quattro maligni e uno benigno.

Forme maligne di tumori neurogeni (in ordine decrescente di atipicità cellulare):

• neuroblastoma indifferenziato:
• neuroblastoma scarsamente differenziato;
• neuroblastoma differenziato;
• ganglioneuroblastoma.

La variante benigna è il ganglioneuroma.

Nella pratica clinica nazionale, la tradizionale gradazione in quattro stadi dei tumori neurogeni in base alla loro malignità conserva ancora il suo significato. In questo caso, le forme maligne sono rappresentate (in ordine decrescente di malignità) dai seguenti tipi di neuroblastoma:

• simpaticogonioma:
• simpaticoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

La variante benigna è il ganglioneuroma.

Una caratteristica unica del neuroblastoma è la sua capacità di "maturare" in rari casi spontaneamente, e più spesso sotto l'effetto della chemioterapia, trasformandosi da un ganglioneuroma più maligno a uno meno maligno e persino benigno. Talvolta, durante l'esame istologico del materiale chirurgico, nel tessuto del ganglioneuroblastoma si riscontra solo il 15-20% delle cellule maligne, mentre il resto è rappresentato dal ganglioneuroma. Tuttavia, anche un ganglioneuroblastoma così "maturo" rimane un tumore maligno, capace di metastasi a distanza, e richiede un trattamento antitumorale.

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Come si riconosce il neuroblastoma?

La diagnosi di neuroblastoma si basa sulla verifica morfologica della diagnosi. L'esame conservativo preliminare si articola nelle seguenti fasi.

• Diagnostica della sede del tumore primario (ecografia, radiografia, TC e RM della zona interessata, urografia escretoria).
• Valutazione della sua attività biologica: determinazione dell'escrezione di catecolamine nelle urine, tenendo presente che, sebbene il contenuto di acidi omovanillico e vanilmandelico abbia un valore diagnostico significativo, nella pratica domestica è più accessibile misurare il contenuto di adrenalina, noradrenalina e dopamina e il contenuto di enolasi neurone-specifica (NSE) nel siero sanguigno.
• Diagnostica di possibili metastasi: TC degli organi del torace, esame mielografico, esame radioisotopico dello scheletro, scintigrafia con metiliodobenzilguanidina (MIBG), ecografia della cavità addominale, dello spazio retroperitoneale e di altre aree di possibile localizzazione delle metastasi.

Studi obbligatori e aggiuntivi nei pazienti con sospetto tumore neurogeno

Test diagnostici obbligatori

• Esame fisico completo con valutazione dello stato locale
• Analisi clinica delle urine
• Esami del sangue biotici (elettroliti, proteine totali, test di funzionalità epatica, creatinina, urea, lattato deidrogenasi, fosfato alcalino, metabolismo fosforo-calcio) Coagulogramma
• Ecografia della zona interessata
• Ecografia degli organi addominali e dello spazio peritoneale
• PICT (MPT) dell'area interessata
• Radiografia degli organi del torace in cinque proiezioni (retta, due laterali, due oblique)
• Analisi delle urine per l'escrezione di acidi omovanillici, vamiliminici, adrenalina, noradrenalina, dopamina
• Determinazione del contenuto di enolasi neuronale specifica
• Puntura del midollo osseo da due punti
• Studio radioisotopico dello scheletro
• Scintigrafia MIBG
• ECG
• EcoCG
• Audiogramma
• La fase finale è una biopsia (o asportazione completa) per verificare la diagnosi istologica. È consigliabile eseguire impronte bioptiche per l'esame citologico.

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Ulteriori ricerche

• Se si sospettano metastasi ai polmoni - TC degli organi del torace
• Se si sospettano metastasi cerebrali - EcoEG e TC dell'encefalo Radiografia ossea mirata se si sospettano metastasi ossee
• Ecografia duplex a colori dell'area interessata
• Angiografia
• Consultazione con un neurochirurgo e un neuropatologo in caso di crescita tumorale nel canale spinale e/o disturbi neurologici

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Diagnosi differenziale

Nella diagnosi differenziale del neuroblastoma retroperitoneale bisogna prestare attenzione ai segni che lo distinguono dal nefroblastoma, evidenziati durante l'urografia escretoria, come la conservazione del sistema della pelvi renale contrastato, lo spostamento del rene da parte di una formazione volumetrica, lo spostamento dell'uretere da parte di una formazione tumorale, l'assenza di una connessione tra il rene e questo e, in alcuni casi, un confine visibile tra il rene e la formazione tumorale.

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Come si cura il neuroblastoma?

Il trattamento moderno e complesso del neuroblastoma comprende la chemioterapia, la radioterapia dell'area del tumore primario e delle metastasi e la rimozione chirurgica del neuroblastoma primario e delle metastasi, se resecabili.

Quando si manifesta il quadro clinico del neuroblastoma con disturbi neurologici (paraparesi flaccida inferiore, disfunzione degli organi pelvici), è necessaria una decompressione tempestiva del midollo spinale, poiché diverse settimane dopo l'insorgenza dei sintomi neurologici si verificano alterazioni irreversibili nel midollo spinale e il ripristino delle funzioni nervose perse è impossibile. Esistono due diverse strategie per la decompressione del midollo spinale. Una di queste prevede una laminectomia tempestiva con rimozione della componente tumorale dal canale vertebrale, mentre la diagnosi di neuroblastoma viene confermata sulla base dell'esame istologico del materiale chirurgico. Lo svantaggio del metodo di decompressione chirurgica è il rischio di lesioni del midollo spinale, instabilità spinale e sviluppo di cifoscoliosi. Una strategia alternativa consiste nella biopsia/rimozione della componente tumorale principale e, se la diagnosi di neuroblastoma è confermata morfologicamente, in un ciclo di chemioterapia per ottenere la regressione della componente intravertebrale del tumore e il ripristino delle funzioni degli arti inferiori e degli organi pelvici. Tuttavia, la decompressione con chemioterapia potrebbe risultare inefficace nel caso di resistenza individuale del tumore ai citostatici.

Se il neuroblastoma è localizzato nel mediastino postero-superiore, si esegue una toracotomia anteriore o posterolaterale; se è localizzato nello spazio retroperitoneale, si esegue una laparoscopia mediana con possibili incisioni aggiuntive. Se il tumore è localizzato nella ghiandola surrenale, in alcuni casi un approccio più pratico è la laparotomia trasversale. Il neuroblastoma della regione presacrale viene rimosso attraverso l'approccio perineale o addomino-perineale.

Durante la rimozione del neuroblastoma, è necessario prestare attenzione alle "gambe" del tumore, ovvero i filamenti che si estendono da esso in direzione dei forami intervertebrali. Le "gambe" devono essere isolate e rimosse il più distalmente possibile dal tumore. Le metastasi polmonari del neuroblastoma, se resecabili, vengono rimosse tramite un approccio toracotomico o sternotomico.

Nei casi di tumori non rimovibili, la tattica corretta che garantisce un esito favorevole sarà la chemioradioterapia radicale e un intervento chirurgico consistente in una resezione subtotale o in una biopsia estesa.

Nel neuroblastoma, la polichemioterapia viene effettuata utilizzando farmaci chemioterapici come vincristina, ciclofosfamide, ifosfamide, cisplatino, carboplatino, etopozolfo, doxorubicina e dacarbazina. In caso di recidive di neuroblastoma, metastasi tumorali alle ossa e al midollo osseo, presenza di amplificazione del gene NMYC, ai pazienti viene prescritta una chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo.

Previsione

La prognosi del neuroblastoma dipende da diversi fattori. La prognosi è migliore per le varianti morfologiche più mature, nei bambini di età inferiore ai 2 anni, in assenza di amplificazione del gene NMYC. A seconda dello stadio, i migliori risultati si osservano nelle forme localizzate di neuroblastoma: allo stadio I, il 90% dei pazienti sopravvive, allo stadio II - il 70%, allo stadio III - il 50%. Allo stadio IV, solo pochi pazienti sopravvivono. Negli stadi III e IV della malattia, la prognosi migliore si ha nei bambini di età inferiore a 1 anno. Allo stadio 4S, la sopravvivenza supera il 90%.

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