Panipopituitarismo - Rassegna informativa

Il panipopituitarismo si riferisce a una sindrome da deficit endocrino che causa la perdita parziale o completa della funzione dell'ipofisi anteriore. I pazienti presentano un quadro clinico molto vario, la cui insorgenza è dovuta a una carenza di specifici ormoni tropici (ipopituitarismo). La diagnosi include esami di laboratorio specifici che misurano i livelli basali degli ormoni ipofisari e i loro livelli dopo vari test provocativi. Il trattamento dipende dalla causa della patologia, ma di solito consiste nell'asportazione chirurgica del tumore e nella somministrazione di una terapia sostitutiva.

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Cause della ridotta funzionalità pituitaria

Cause direttamente correlate all'ipofisi (ipopituitarismo primario)

• Tumori:
  • Adenomi pituitari.
  • Craniofaringiomi
• Infarto o necrosi ischemica del tessuto pituitario:
• Infarto emorragico (apoplessia o rottura della ghiandola pituitaria) - post-partum (sindrome di Sheehan) o insorgenza con diabete mellito o anemia falciforme.
• Trombosi vascolare o aneurisma, in particolare dell'arteria carotide interna
• Processi infettivi e infiammatori: Meningite (di origine tubercolare, causata da altri batteri, da funghi o da malaria). Ascessi ipofisari. Sarcoidosi.
• Processi infiltrativi: Emocromatosi.
• Granulomatosi a cellule di Langerhans (istiocitosi - malattia di Hand-Schuler-Christian)
• Deficit idiopatico, isolato o multiplo dell'ormone pituitario
• Iatrogeno:
• Radioterapia.
• Asportazione chirurgica
• Disfunzione autoimmune dell'ipofisi (ipofisite linfocitaria)

Cause direttamente correlate alla patologia dell'ipotalamo (ipopituitarismo secondario)

• Tumori ipotalamici:
  • Epidimomi.
  • Meningiomi.
  • Metastasi tumorali.
  • Pinealoma (tumore della ghiandola pineale)
• Processi infiammatori come la sarcoidosi
• Deficit neuro-ormonale ipotalamico isolato o multiplo
• Intervento chirurgico sul peduncolo ipofisario
• Trauma (talvolta associato a fratture della base cranica)

Altre cause di panipopituitarismo

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Sintomi del panipopituitarismo

Tutti i segni e sintomi clinici sono direttamente correlati alla causa immediata di questa patologia e sono associati alla progressiva carenza o alla completa assenza dei corrispondenti ormoni ipofisari. Le manifestazioni di solito si manifestano gradualmente e non possono essere notate dal paziente; occasionalmente la malattia è caratterizzata da manifestazioni acute e vivide.

Di norma, la quantità di gonadotropine diminuisce prima, poi quella di GH e infine di TSH e ACTH. Tuttavia, ci sono casi in cui i livelli di TSH e ACTH diminuiscono per primi. Il deficit di ADH è piuttosto raramente il risultato di una patologia ipofisaria primaria ed è più tipico in caso di danno al peduncolo ipofisario e all'ipotalamo. La funzionalità di tutte le ghiandole endocrine a bersaglio diminuisce in condizioni di deficit totale di ormoni ipofisari (panipopituitarismo).

La carenza di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) dell'ipofisi nei bambini porta a un ritardo dello sviluppo sessuale. Nelle donne in premenopausa, si sviluppa amenorrea, diminuisce la libido, scompaiono i caratteri sessuali secondari e si osserva infertilità. Negli uomini, si verificano disfunzione erettile, atrofia testicolare, calo della libido, scompaiono i caratteri sessuali secondari e si riduce la spermatogenesi, con conseguente infertilità.

Il deficit di GH può contribuire all'affaticamento, ma è solitamente asintomatico e clinicamente non rilevabile negli adulti. L'ipotesi che il deficit di GH acceleri l'aterosclerosi non è stata dimostrata. Il deficit di TSH provoca ipotiroidismo con sintomi quali gonfiore del viso, raucedine, bradicardia e aumentata sensibilità al freddo. Il deficit di ACTH provoca una riduzione della funzionalità della corteccia surrenale e i sintomi corrispondenti (affaticamento, impotenza, ridotta tolleranza allo stress e resistenza alle infezioni). L'iperpigmentazione, caratteristica dell'insufficienza surrenalica primaria, non è rilevabile nel deficit di ACTH.

Un danno all'ipotalamo che provoca ipopituitarismo può anche causare un'interruzione del centro di controllo dell'appetito, dando origine a una sindrome simile all'anoressia nervosa.

La sindrome di Sheehan, che si sviluppa nelle donne nel periodo postpartum, è una conseguenza della necrosi ipofisaria causata da ipovolemia e shock che si sviluppano improvvisamente durante il travaglio. Dopo il parto, le donne non allattano e le pazienti possono lamentare un aumento dell'affaticamento e della perdita di peli nella zona pubica e ascellare.

L'apoplessia ipofisaria è un complesso di sintomi che si sviluppa a seguito di un infarto emorragico della ghiandola, o in presenza di tessuto ipofisario inalterato, o più spesso, a causa della compressione del tessuto ipofisario da parte di un tumore. I sintomi acuti includono forte mal di testa, rigidità del collo, febbre, difetti del campo visivo e paralisi dei muscoli oculomotori. Il gonfiore che si sviluppa può comprimere l'ipotalamo, con conseguente sonnolenza, compromissione della coscienza o coma. Diversi gradi di disfunzione ipofisaria possono svilupparsi improvvisamente e il paziente può sviluppare uno stato di collasso a causa di una carenza di ACTH e cortisolo. Spesso è presente sangue nel liquido cerebrospinale e la risonanza magnetica rivela segni di emorragia.

Diagnosi di panipopituitarismo

Spesso i segni clinici sono aspecifici e la diagnosi deve essere confermata prima di raccomandare al paziente una terapia sostitutiva a vita.

La disfunzione dell'ipofisi può essere riconosciuta dalla presenza di segni clinici di anoressia neurogena, epatopatia cronica, distrofia muscolare, sindrome poliendocrina autoimmune e patologie di altri organi endocrini. Il quadro clinico può essere particolarmente confuso quando la funzionalità di più organi endocrini è ridotta contemporaneamente. È necessario dimostrare la presenza di patologie strutturali dell'ipofisi e di deficit neuro-ormonale.

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Campioni necessari per la visualizzazione

Tutti i pazienti devono ottenere risultati positivi alla TC o alla RM ad alta risoluzione con mezzi di contrasto specifici (per escludere anomalie strutturali come gli adenomi ipofisari). La tomografia a emissione di positroni (PET), utilizzata in alcuni centri specializzati, viene raramente eseguita nella pratica clinica di routine. Quando non è possibile un esame neuroradiologico moderno, una semplice craniografia conica laterale della sella turcica può rilevare un macroadenoma ipofisario di diametro superiore a 10 mm. L'angiografia cerebrale è indicata solo quando altri esami diagnostici indicano anomalie vascolari parasellari o aneurismi.

Diagnosi differenziale dell'ipopituitarismo generalizzato con altre patologie

Patologia	Criteri diagnostici differenziali
Anoressia neurogena	Predominanza nel sesso femminile, cachessia, appetito anomalo per l'assunzione di cibo e inadeguata valutazione del proprio corpo, conservazione dei caratteri sessuali secondari, ad eccezione dell'amenorrea, livelli basali elevati di GH e cortisolo
Malattia epatica alcolica o emocromatosi	Malattia epatica accertata, parametri di laboratorio corrispondenti
Miotonia distrofica	Debolezza progressiva, calvizie precoce, cataratta, segni esterni di crescita accelerata, parametri di laboratorio corrispondenti
Sindrome autoimmune poliendocrina	Livelli adeguati di ormoni pituitari

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Diagnostica di laboratorio

L'arsenale diagnostico dovrebbe includere principalmente test per il deficit di THG e ACTH, poiché entrambi questi deficit neuroormonali richiedono una terapia a lungo termine, che duri tutta la vita. I test per altri ormoni sono descritti di seguito.

È necessario determinare i livelli di T4 libera e TSH. In caso di ipopituitarismo generalizzato, i livelli di entrambi gli ormoni sono solitamente bassi. Possono esserci casi in cui il livello di TG è normale e quello di T4 è basso. Al contrario, un livello elevato di TG con bassi livelli di T4 libera indica una patologia tiroidea primaria.

La somministrazione endovenosa in bolo di ormone di rilascio della tireotropina (TRH) sintetico a una dose compresa tra 200 e 500 mcg in 15-30 secondi può aiutare a identificare i pazienti con patologia ipotalamica che causa disfunzione ipofisaria, sebbene questo test non sia molto utilizzato nella pratica clinica. I livelli plasmatici di TSH vengono solitamente determinati a 0, 20 e 60 minuti dall'iniezione. Se la funzionalità ipofisaria è normale, il livello plasmatico di TSH dovrebbe salire a oltre 5 UI/L con un picco di concentrazione a 30 minuti dall'iniezione. Un aumento ritardato del TSH plasmatico può verificarsi nei pazienti con patologia ipotalamica. Tuttavia, anche alcuni pazienti con patologia ipofisaria primaria presentano un aumento ritardato dei livelli di TSH.

I soli livelli sierici di cortisolo non sono un indicatore affidabile di disfunzione dell'asse ipofisi-surrene. Pertanto, è opportuno prendere in considerazione uno dei diversi test di stimolo. Un test utilizzato per valutare la riserva di ACTH (ed è anche un buon indicatore della riserva di GH e prolattina) è il test di tolleranza insulinica. Insulina ad azione rapida a 0,1 U/kg di peso corporeo viene iniettata per via endovenosa in 15-30 secondi, e il sangue venoso viene quindi analizzato per i livelli di GH, cortisolo e glicemia basale (prima della somministrazione di insulina) e a 20, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo l'iniezione. Se la glicemia venosa scende al di sotto di 40 mg/ml (meno di 2,22 mmol/l) o si sviluppano sintomi di ipoglicemia, il cortisolo dovrebbe aumentare a un livello di circa > 7 μg/ml o > 20 μg/ml.

(ATTENZIONE: questo test è rischioso nei pazienti con panipopituitarismo comprovato o diabete mellito e negli anziani, ed è controindicato nei pazienti con grave cardiopatia coronarica o epilessia. Il test deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico.)

In genere, il test provoca solo dispnea transitoria, tachicardia e ansia. Se i pazienti lamentano palpitazioni, svenimenti o hanno un attacco, il test deve essere interrotto immediatamente somministrando rapidamente 50 ml di soluzione glucosata al 50% per via endovenosa. I risultati del test di tolleranza all'insulina da soli non consentono di distinguere tra insufficienza surrenalica primaria (morbo di Addison) e secondaria (ipopituitarismo). I test diagnostici che consentono tale diagnosi differenziale e la valutazione della funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono descritti di seguito, dopo la descrizione del morbo di Addison. Un'alternativa al test provocativo descritto sopra è il test dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRF). La CRF viene somministrata per via endovenosa mediante flusso a getto alla dose di 1 mcg/kg. I livelli plasmatici di ACTH e cortisolo vengono misurati 15 minuti prima dell'iniezione e 15, 30, 60, 90 e 120 minuti dopo. Gli effetti collaterali includono arrossamento temporaneo del viso, sapore metallico in bocca e ipotensione transitoria.

I livelli di prolattina vengono solitamente misurati e risultano spesso 5 volte superiori al normale in presenza di un tumore ipofisario di grandi dimensioni, anche nei casi in cui le cellule tumorali non producono prolattina. Il tumore comprime meccanicamente il peduncolo ipofisario, impedendo il rilascio di dopamina, che a sua volta inibisce la produzione e il rilascio di prolattina da parte dell'ipofisi. I pazienti con tale iperprolattinemia presentano spesso ipogonadismo secondario.

La misurazione dei livelli basali di LH e FSH è il metodo ottimale per valutare l'ipopituitarismo nelle donne in postmenopausa che non utilizzano estrogeni esogeni, nelle quali le concentrazioni circolanti di gonadotropine sono tipicamente elevate (>30 mUI/mL). Sebbene i livelli di gonadotropine tendano ad essere bassi in altre pazienti con panipopituitarismo, i loro livelli rientrano comunque nell'intervallo di normalità. I livelli di entrambi gli ormoni dovrebbero aumentare in risposta a 100 mcg di ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per via endovenosa, con un picco di LH a circa 30 minuti e di FSH a 40 minuti dalla somministrazione di GnRH. Tuttavia, in caso di disfunzione ipotalamo-ipofisaria, la risposta alla somministrazione di GnRH può essere normale o ridotta, oppure assente. I valori medi dei livelli aumentati di LH e FSH in risposta alla stimolazione con GnRH variano notevolmente. Pertanto, la somministrazione di un test di stimolazione esogena con GnRH non consente una differenziazione accurata dei disturbi ipotalamici primari dalla patologia pituitaria primaria.

Lo screening per il deficit di GH non è raccomandato negli adulti, a meno che non sia prevista una terapia con GH (ad esempio, in pazienti con ipopituitarismo trattati con terapia sostitutiva totale per perdita inspiegabile di forza muscolare e qualità della vita). Il deficit di GH si sospetta quando sono carenti due o più ormoni ipofisari. Poiché i livelli di GH circolante variano ampiamente a seconda dell'ora del giorno e di altri fattori, rendendoli difficili da interpretare, la pratica di laboratorio utilizza il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), che riflette i livelli di GH circolante. Bassi livelli di IGF-1 sono suggestivi di deficit di GH, ma livelli normali non lo escludono. In questo caso, potrebbe essere necessario un test di rilascio di GH provocativo.

Il metodo più efficace per valutare la funzionalità ipofisaria è la valutazione della risposta di laboratorio all'introduzione simultanea di diversi ormoni. L'ormone di rilascio del GH (1 μg/kg), l'ormone di rilascio della corticotropina (1 μg/kg), l'ormone di rilascio della tireotropina (TRH) (200 μg/kg) e l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (100 μg/kg) vengono somministrati contemporaneamente per via endovenosa a getto d'aria in 15-30 secondi. Successivamente, a intervalli di tempo regolari, vengono misurati i livelli di glicemia venosa, cortisolo, GH, THG, prolattina, LH, FSH e ACTH per 180 minuti. Il ruolo finale di questi fattori di rilascio (ormoni) nella valutazione della funzionalità ipofisaria è ancora in fase di definizione. L'interpretazione dei valori dei livelli di tutti gli ormoni in questo test è la stessa descritta in precedenza per ciascuno di essi.

Trattamento del panipopituitarismo

Il trattamento consiste nella terapia ormonale sostitutiva delle ghiandole endocrine corrispondenti la cui funzionalità è ridotta. Negli adulti fino a 50 anni inclusi, il deficit di GH viene talvolta trattato con GH alla dose di 0,002-0,012 mg/kg di peso corporeo, per via sottocutanea, una volta al giorno. Di particolare importanza nel trattamento sono il miglioramento della nutrizione, l'aumento della massa muscolare e la lotta contro l'obesità. L'ipotesi che la terapia sostitutiva con GH prevenga l'accelerazione dell'aterosclerosi sistemica indotta dal deficit di GH non è stata confermata.

Nei casi in cui l'ipopituitarismo è causato da un tumore ipofisario, è necessario prescrivere un trattamento specifico adeguato del tumore insieme alla terapia sostitutiva. Le strategie terapeutiche in caso di sviluppo di tali tumori sono controverse. In caso di tumori di piccole dimensioni non secernenti prolattina, la maggior parte degli endocrinologi rinomati ne raccomanda la resezione transfenoidale. La maggior parte degli endocrinologi ritiene che gli agonisti della dopamina come bromocriptina, pergolide o cabergolina a lunga durata d'azione siano accettabili per l'inizio della terapia farmacologica dei prolattinomi, indipendentemente dalle loro dimensioni. Nei pazienti con macroadenomi ipofisari (> 2 cm) e livelli significativamente aumentati di prolattina circolante nel sangue, potrebbe essere necessario un intervento chirurgico o una radioterapia in aggiunta alla terapia con agonisti della dopamina. L'irradiazione ad alto voltaggio dell'ipofisi può essere inclusa in una terapia complessa o utilizzata indipendentemente. In caso di tumori di grandi dimensioni con crescita soprasellare, l'asportazione chirurgica completa del tumore, sia transfenoidale che transfrontale, potrebbe non essere possibile; in questo caso, è giustificata la radioterapia ad alto voltaggio. In caso di apoplessia ipofisaria, il trattamento chirurgico d'urgenza è giustificato se vengono visualizzate aree patologiche o si sviluppa improvvisamente una paralisi dei muscoli oculomotori, o se aumenta la sonnolenza, fino allo sviluppo di uno stato comatoso, a causa dello sviluppo di compressione ipotalamica. Sebbene la tattica terapeutica con alte dosi di glucocorticoidi e un trattamento di rafforzamento generale possano essere sufficienti in alcuni casi, si raccomanda comunque di eseguire immediatamente la decompressione transfenoidale del tumore.

In caso di bassi livelli di ormone ipofisario nel sangue, si possono ricorrere anche alla chirurgia e alla radioterapia. Nei pazienti sottoposti a radioterapia, la funzione endocrina delle aree ipofisarie interessate può ridursi nel corso degli anni. Tuttavia, lo stato ormonale deve essere valutato frequentemente dopo tale trattamento, preferibilmente immediatamente dopo 3 mesi, poi dopo 6 mesi e infine annualmente. Tale monitoraggio deve includere almeno i test di funzionalità tiroidea e surrenalica. I pazienti possono anche sviluppare difetti visivi associati alla fibrosi del chiasma ottico. L'imaging della sella turcica e delle aree ipofisarie interessate deve essere eseguito almeno ogni 2 anni per un periodo di 10 anni, soprattutto in presenza di tessuto tumorale residuo.