Vipoma (sindrome di Werner-Morrison).

Il VIPoma è un tumore non beta-cellulare delle cellule delle isole pancreatiche che secerne il peptide intestinale vasoattivo (VIP), causando una sindrome da diarrea acquosa, ipopotassiemia e acloridria (sindrome WDHA). La diagnosi si basa sui livelli sierici di VIP e la localizzazione del tumore si basa su TC ed ecografia endoscopica. Il trattamento del VIPoma prevede la resezione chirurgica.

Quali sono le cause del Vipoma?

Di questi tumori, il 50-75% è maligno e alcuni possono essere piuttosto grandi (7 cm). In circa il 6%, il VIPoma si sviluppa come parte di una neoplasia endocrina multipla.

Il vipoma è un tumore del sistema APUD che produce quantità eccessive di polipeptide intestinale vasoattivo. Nel 90% dei casi, il tumore è localizzato nel pancreas, nel 10% è extrapancreatico (nel tronco simpatico). In circa la metà dei casi, il tumore è maligno.

Nel 1958, Werner e Morrison descrissero la sindrome da diarrea acquosa in un paziente con un tumore non beta-cellulare del pancreas. In precedenza, questa malattia era una variante della sindrome di Zollinger-Ellison, la sua forma atipica senza ulcere con ipopotassiemia. Ulteriori studi hanno dimostrato che la causa delle manifestazioni cliniche in questi casi è la secrezione di peptide intestinale vasoattivo (VIP) piuttosto che di gastrina, come nei pazienti con sindrome ulcerogena, da cui il nome del tumore - VIPoma. Talvolta questa malattia è chiamata colera pancreatico o con le lettere iniziali delle parole inglesi: diarrea acquosa, ipopotassiemia, acloridria - sindrome WDHA.

Oltre il 70% dei VIPomi è maligno, e il 70% presenta già metastasi epatiche al momento della diagnosi. Nel 20% dei pazienti, il complesso sintomatico può essere dovuto a iperplasia dell'apparato insulare.

L'eccessiva secrezione di VIP stimola un'escrezione pronunciata di liquidi ed elettroliti da parte dell'intestino tenue e del pancreas, che non hanno il tempo di essere assorbiti nell'intestino crasso. Clinicamente, ciò si manifesta con diarrea profusa - almeno 700 ml/die, spesso superiore a 3-5 litri - che porta a disidratazione. La perdita di potassio, bicarbonati e magnesio contribuisce allo sviluppo di acidosi, grave debolezza e convulsioni tetaniche. L'azotemia si verifica a causa della disidratazione e della nefropatia ipokaliemica. Ipo- e acloridria sono rilevate in circa la metà dei pazienti. Tra le altre manifestazioni della sindrome, vanno segnalate iperglicemia e ipercalcemia non associate a un aumento dei livelli di ormone paratiroideo.

Il VIPoma si manifesta con periodi di remissione e di esacerbazione. Livelli di VIP nel sangue superiori a 80 pmol/l dovrebbero sempre sollevare dubbi sulla natura tumorale della malattia.

I VIPomi sono solitamente di grandi dimensioni e quindi facilmente rilevabili mediante angiografia o tomografia computerizzata.

Sintomi del VIPoma

I principali sintomi del vipoma includono diarrea acquosa profusa e prolungata (volume di feci a digiuno superiore a 750-1000 ml/die e con assunzione di cibo superiore a 3000 ml/die) e segni di ipokaliemia, acidosi e disidratazione. Nella metà dei casi, la diarrea è costante; nei restanti, la gravità della diarrea varia nell'arco di un lungo periodo di tempo. Nel 33% dei casi, la diarrea era durata meno di 1 anno prima della diagnosi, ma nel 25% dei casi persisteva per più di 5 anni prima della diagnosi. Letargia, debolezza muscolare, nausea, vomito e crampi addominali sono comuni. Un rossore al viso simile alla sindrome da carcinoide si verifica nel 20% dei pazienti durante gli attacchi di diarrea.

I principali sintomi caratteristici del vipoma sono:

• Diarrea acquosa massiva; la quantità di acqua persa al giorno può essere di circa 4-10 litri. Allo stesso tempo, si perdono sodio e potassio insieme all'acqua. Si sviluppano grave disidratazione, perdita di peso e ipokaliemia. La diarrea è causata da un'elevata secrezione di sodio e acqua nel lume intestinale sotto l'influenza del polipeptide intestinale vasoattivo;
• dolore addominale di natura indefinita e diffusa;
• inibizione della secrezione gastrica;
• vampate di calore e rossore parossistico al viso (dovuti al marcato effetto vasodilatatore del polipeptide intestinale vasoattivo); il sintomo è incostante e si osserva nel 25-30% dei pazienti;
• tendenza ad abbassare la pressione sanguigna; è possibile una grave ipotensione arteriosa;
• ingrossamento della cistifellea e formazione di calcoli in essa (dovuto allo sviluppo di una grave atonia della cistifellea sotto l'influenza del polipeptide intestinale vasoattivo);
• sindrome convulsiva (dovuta alla perdita di una grande quantità di magnesio durante la diarrea);
• tolleranza al glucosio alterata (sintomo intermittente causato dall'aumentata degradazione del glicogeno e dall'aumentata secrezione di glucagone sotto l'influenza del polipeptide intestinale vasoattivo).

Diagnosi del VIPoma

La diagnosi di diarrea secretoria è necessaria (l'osmolarità fecale è pressoché uguale all'osmolarità plasmatica e il doppio della somma delle concentrazioni fecali di Na e K determina l'osmolarità fecale). Altre cause di diarrea secretoria, in particolare l'abuso di lassativi, devono essere escluse. In questi pazienti devono essere misurati i livelli sierici di VIP (meglio se durante la diarrea). Livelli di VIP marcatamente elevati suggeriscono la diagnosi, ma aumenti moderati possono essere osservati nella sindrome dell'intestino corto e nelle malattie infiammatorie. I pazienti con livelli di VIP elevati richiedono accertamenti (ecografia endoscopica, scintigrafia con octreotide e arteriografia) per diagnosticare la sede del tumore e le metastasi.

È necessario effettuare un esame emocromocitometrico completo e un dosaggio degli elettroliti. Iperglicemia e ridotta tolleranza al glucosio si verificano in meno del 50% dei pazienti. L'ipercalcemia si sviluppa nella metà dei pazienti.

Criteri diagnostici per il vipoma

• la diarrea dura almeno 3 settimane;
• volume fecale giornaliero di almeno 700 ml o 700 g;
• il digiuno per 3 giorni non riduce il volume giornaliero delle feci a meno di 0,5 l (durante il digiuno, la perdita di acqua ed elettroliti deve essere reintegrata mediante somministrazione endovenosa di una soluzione isotonica di sale da cucina ed elettroliti);
• ipo- o acloridria del succo gastrico;
• elevati livelli ematici di polipeptide intestinale vasoattivo;
• individuazione di un tumore al pancreas mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica (meno spesso, ecografia).

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Programma di screening per il vipoma

1. Analisi generali del sangue e delle urine.
2. Analisi delle feci: coprocitogramma, misurazione del volume delle feci al giorno.
3. BAC: contenuto di sodio, potassio, cloro, calcio, magnesio, glucosio, proteine totali e frazioni proteiche, aminotransferasi.
4. Studio della secrezione gastrica.
5. Test a digiuno da 3 giorni.
6. FEGDS.
7. Ecografia degli organi addominali.
8. Determinazione del contenuto di polipeptide intestinale vasoattivo nel sangue.
9. Tomografia computerizzata o risonanza magnetica del pancreas.

Trattamento del vipoma

È necessario innanzitutto reintegrare liquidi ed elettroliti. La perdita di bicarbonato nelle feci deve essere compensata per prevenire l'acidosi. Poiché si verificano significative perdite fecali di acqua ed elettroliti, la reidratazione tramite infusioni endovenose continue può essere difficile.

L'octreotide solitamente controlla la diarrea, ma potrebbero essere necessarie dosi maggiori. I pazienti intervistati segnalano effetti positivi con l'octreotide a rilascio prolungato, 20-30 mg per via intramuscolare una volta al mese. I pazienti che assumono octreotide dovrebbero assumere anche enzimi pancreatici, poiché l'octreotide ne sopprime la secrezione.

La resezione del tumore è efficace nel 50% dei pazienti con malattia localizzata. Nella malattia metastatica, la resezione di tutto il tumore visibile può fornire un temporaneo sollievo dai sintomi. Una combinazione di streptozocina e doxorubicina può ridurre la diarrea e il volume del tumore se si osserva un miglioramento oggettivo (50-60%). La chemioterapia è inefficace.

Il trattamento farmacologico e preoperatorio del VIPoma consiste in una massiccia trasfusione di liquidi ed elettroliti, a volte con glucocorticoidi. La chemioterapia per il VIPoma metastatico maligno viene effettuata con streptozotocina. Quest'ultima induce in una certa misura la remissione del processo nel 50% dei pazienti.

Il trattamento chirurgico del vipoma è efficace solo con la rimozione radicale di tutto il tessuto tumorale funzionante, cosa non sempre possibile. In assenza di un tumore con evidenti manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia, si raccomanda la resezione distale del pancreas.