Linfoma linfoplasmocitico a cellule B di Waldenström

Relativo alla categoria delle malattie linfoproliferative maligne (immunoproliferative), il linfoma linfoplasmacitico o la macroglobulinemia di Waldenström è una neoplasia cellulare di piccoli linfociti B - cellule B che forniscono funzioni protettive del sistema linfatico e dell'immunità umorale del corpo. La diagnosi deve essere fatta solo dopo che tutti gli altri linfomi a piccole cellule B sono stati esclusi. La macroglobulinemia di Waldenström è stata descritta nel 1944 da Jan G. Waldenstrom, che ha riportato manifestazioni insolite di sanguinamento linfoadenopatico, anemia, aumento della velocità di sedimentazione, iperviscosità e ipergammaglobulinemia in due pazienti. [1], [2]

Epidemiologia

Questo tipo di linfoma è una neoplasia ematologica rara e indolente e le statistiche cliniche stimano la sua incidenza in questo gruppo di malattie a circa il 2%. Inoltre, ci sono quasi il doppio dei pazienti maschi rispetto alle femmine.

Secondo alcuni rapporti, la frequenza dei casi annuali di linfoma linfoplasmocitico in Europa è di uno ogni 102 mila persone e negli Stati Uniti - uno ogni 260 mila. [3] 

Le cause linfoma linfoplasmocitico

Ad oggi, l'eziologia della maggior parte dei tumori rimane sconosciuta, ma la ricerca sulle basi genetiche di alcuni di essi continua. Studiando le cause delle  malattie maligne delle plasmacellule , compreso il linfoma linfoplasmocitico a cellule B -  macroglobulinemia  di Waldenström, i ricercatori hanno trovato una connessione tra la proliferazione patologica (divisione cellulare) dei linfociti  B in una fase avanzata della loro differenziazione con la presenza di alcuni malattie genetiche che alterano le funzioni cellulari di base. 

Nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, sono stati rilevati cambiamenti in alcuni geni: mutazioni somatiche, cioè che colpiscono solo i tessuti con danni ai geni di una popolazione clonale separata di cellule e formano varianti del loro genoma, che portano a disturbi ciclici e strutturali a livello livello cellulare.

Innanzitutto si tratta di mutazioni somatiche del gene MYD88 (L265P) e CXCR4, che codifica per una proteina citosolica importante per la risposta immunitaria innata e adattativa: come adattatore, fornisce la segnalazione del mediatore pro-infiammatorio IL-1 (interleuchina-1) e cellule Toll-like recettori che attivano la risposta immunitaria. Come risultato di una mutazione somatica, si verificano anomalie della catena polipeptidica di una data molecola proteica, la sua base strutturale. [4]

Fattori di rischio

Oltre ai fattori di rischio generali (esposizione a livelli elevati di radiazioni, sostanze chimiche cancerogene, ecc.), i predittori di una maggiore probabilità di sviluppare la macroglobulinemia di Waldenström come malattia linfoproliferativa di basso grado sono:

• vecchiaia (oltre 65 anni);
• la presenza di parenti con questa diagnosi, nonché con linfoma non Hodgkin a cellule B o leucemia linfocitica cronica;
• epatite cronica  C ;
• una storia di gammapatia monoclonale benigna, una malattia ematologica idiopatica, la cui essenza è la produzione di gammaglobuline di tipo M anormalmente alterate da parte dei plasmociti linfociti;
• malattie autoimmuni, in particolare  la sindrome di Sjögren .

Patogenesi

Al contatto con un antigene o stimolazione dei linfociti T, una parte dei linfociti B si trasforma in plasmacellule - plasmociti linfociti, che, dopo alcune trasformazioni, iniziano a produrre proteine globulari protettive, cioè gamma globuline (immunoglobuline o anticorpi).

La patogenesi del linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenström risiede nell'iperproliferazione dei linfociti B, in un eccesso del livello normale di un clone di plasmacellule linfocitarie e in un eccesso nel sangue della loro immunoglobulina M (IgM) prodotta, chiamata anche immunoglobulina monoclonale o M -proteina. È un importante anticorpo pentamerico ad alto peso molecolare prodotto all'attacco iniziale da parte di specifici antigeni batterici o virali. [5]

Quasi tutti i sintomi di questa malattia sono associati a manifestazioni dell'attività della proteina M, che può interrompere le proprietà reologiche del sangue, aumentarne la viscosità; impregnano i tessuti linfoidi e mieloidi del midollo osseo, si accumulano nei tessuti linfoidi periferici (con la formazione di neoplasie a crescita lenta che possono esercitare pressione sugli organi circostanti, sulle fibre nervose o sui vasi sanguigni).

Sebbene la leucemia linfocitica cronica, la macroglobulinemia o il linfoma linfoplasmocitico di Waldenström e il  mieloma multiplo  siano malattie separate, sono tutte causate dall'aumentata proliferazione dei linfociti B.

Sintomi linfoma linfoplasmocitico

I primi segni della malattia sono aspecifici e possono manifestarsi con debolezza e affaticamento (dovuti allo sviluppo di anemia normocromica), perdita di peso, respiro corto, iperidrosi notturna e febbricola ricorrente.

Inoltre, nella fase iniziale della malattia, vi è una violazione della sensibilità delle mani e dei piedi, si verifica neuropatia periferica (intorpidimento o formicolio ai piedi e alle gambe), compaiono piccole emorragie focali dei capillari cutanei (porpora), così come l'orticaria da freddo (dovuta alla formazione e all'aggregazione di proteine crioglobuline anormali nel siero).

I sintomi associati alla sindrome da iperviscosità includono mal di testa e vertigini, danni alla retina e visione offuscata, tinnito e perdita dell'udito, convulsioni, dolore muscolare, pressione alta, epistassi spontanei e gengive sanguinanti. Nelle donne è possibile il sanguinamento uterino.

Osservato anche: un aumento dei linfonodi (linfoadenopatia); ingrossamento della milza (splenomegalia); insufficienza cardiaca con cardialgia e aritmia cardiaca. Sebbene l'infiltrazione viscerale sia rara, lo stomaco e l'intestino possono essere colpiti, con conseguente diarrea (spesso con feci grasse). [6], [7]

Forme

La classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2017 dei tumori del tessuto ematopoietico e linfoide stabilisce quattro criteri diagnostici per la macroglobulinemia di Waldenström, tra cui:

• Presenza di gammapatia IgM monoclonale
• Infiltrazione del midollo osseo con piccoli linfociti che mostrano differenziazione plasmacitoide o plasmacellulare
• Infiltrazione midollare con struttura intertrabecolare
• Immunofenotipo a supporto della macroglobulinemia di Waldenström che include IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, CD5, CD10-, CD23-, CD103- e CD108- variabili di superficie

Complicazioni e conseguenze

I pazienti con linfoma linfoplasmocitico sviluppano complicazioni e conseguenze sotto forma di:

• diminuzione dell'immunità;
• insufficienza del midollo osseo con violazione delle sue funzioni ematopoietiche e sviluppo dell'anemia;
• carenza di tali elementi del sangue formati come eritrociti, leucociti, piastrine;
• danno alle strutture del tratto gastrointestinale con diarrea cronica e alterato assorbimento intestinale (sindrome da malassorbimento);
• infiammazione delle pareti dei vasi sanguigni (vasculite immunitaria complessa);
• aumento della fragilità ossea (osteoporosi);
• disabilità visive e uditive;
• amiloidosi  secondaria  degli organi interni;
• progressione all'emoblastosi paraproteinemica sotto forma di mieloma multiplo;
• trasformazione in un tipo di linfoma altamente maligno - linfoma diffuso a grandi cellule B.

Diagnostica linfoma linfoplasmocitico

La diagnosi di linfoma linfoplasmacitico/macroglobulinemia di Waldenström è solitamente difficile a causa dell'assenza di alterazioni morfologiche, immunofenotipiche o cromosomiche specifiche. Questa carenza rende la differenziazione di questa malattia da altri linfomi a piccole cellule B in base all'esclusione. [8], 

Oltre alla valutazione dei sintomi esistenti, per la diagnosi del linfoma linfoplasmocitico sono necessari esami del sangue generali e biochimici, un coagulogramma,  immunoelettroforesi delle proteine del sangue  con determinazione del livello di  immunoglobulina M nel sangue ; analisi generale delle urine. [9]

È necessaria una biopsia del midollo osseo, per la quale viene eseguita la sua puntura.

Viene eseguita la diagnostica strumentale: ecografia dei linfonodi e della milza, radiografia delle ossa, TC del torace e della cavità addominale, oftalmoscopia.

Diagnosi differenziale

Il linfoma linfoplasmocitico è considerato una diagnosi di esclusione, pertanto la diagnosi differenziale si effettua con leucemia linfocitica cronica a cellule B, mieloma multiplo, linfoma follicolare, vari sottotipi di linfoma non-Hodgkin, plasmacitoma, plasmacitosi reattiva, iperplasia linfoide angiofollicolare (malattia di Castleman), eccetera.

Trattamento linfoma linfoplasmocitico

Va tenuto presente che la macroglobulinemia o il linfoma linfoplasmocitico di Waldenström possono essere asintomatici per molti anni ed essere diagnosticati con un aumento del livello della proteina M nel sangue.

In assenza di sintomi, viene effettuato un monitoraggio attivo con esami e test regolari.

Sulla base dei sintomi esistenti e dei risultati degli esami di laboratorio, si decide di iniziare la terapia, che dipende da molti fattori (ad esempio età, progressione della malattia, ecc.).

Secondo il protocollo, il trattamento iniziale dei pazienti con questo tipo di linfoma è solitamente una combinazione di radioterapia e chemioterapia con l'introduzione di citostatici, ad esempio  ciclofosfamide , doxorubicina, vincristina, nonché corticosteroidi - Metprednisolone o desametasone (Dexasone).

L'efficacia dei farmaci chemioterapici del gruppo degli anticorpi monoclonali, in particolare  Rituximab, è stata dimostrata . [10]

In caso di malattia generalizzata, Rituximab è usato in combinazione con analoghi nucleosidici antitumorali (Pentostatina, Cladribina). In una malattia a progressione lenta con un basso livello di immunoglobulina monoclonale M, oltre al Rituximab, viene utilizzato il clorambucile citostatico (Leukeran). [11]

Per ridurre la viscosità del sangue e stabilizzare il livello dei suoi elementi formati,  viene utilizzata l'emaferesi terapeutica .

Con un livello criticamente basso di anticorpi nel sangue - per prevenire re-infezioni concomitanti - viene eseguita la terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Secondo gli oncoematologi, nonostante il fatto che il trattamento possa portare alla remissione della malattia, la maggior parte dei pazienti ne sperimenta la ricaduta. Se si manifesta prima di 24 mesi, può essere utilizzato un farmaco antitumorale come Ibrutinib (in compresse). Con le ricadute successive, il trattamento viene effettuato secondo lo schema originale. [12].  [13]. [14]

Prevenzione

Gli specialisti determinano la prognosi dell'esito del linfoma linfoplasmocitico secondo il sistema prognostico internazionale per la valutazione dei parametri principali: età del paziente e livelli sierici di emoglobina, piastrine, beta-2-microglobulina e immunoglobulina monoclonale. [15], [16]

Il tasso di sopravvivenza medio per questa diagnosi è di circa cinque anni, ma quasi il 40% dei pazienti vive dieci anni o più.