Cause della malattia di Alzheimer

Il morbo di Alzheimer è considerato il tipo più comune di demenza senile: questa patologia si verifica in circa il 40% dei casi di tutte le demenze diagnosticate. Cento anni fa, la malattia era considerata molto rara. Tuttavia, oggi il numero di pazienti sta crescendo rapidamente: tanto che la malattia è già classificata come una patologia epidemica. E la cosa peggiore è che le cause esatte del morbo di Alzheimer non sono ancora state determinate. I medici stanno lanciando l'allarme, poiché la mancanza di informazioni sufficienti sulle cause non consente di arrestare lo sviluppo della malattia, che spesso porta alla morte dei pazienti.

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Cause del morbo di Alzheimer

Le cause dello sviluppo di una malattia come l'Alzheimer non sono state ancora completamente chiarite dagli scienziati. Sono state avanzate diverse ipotesi che potrebbero spiegare l'insorgenza e il successivo aggravamento di reazioni degenerative nel sistema nervoso centrale. Tuttavia, nessuna di queste ipotesi è riconosciuta dalla comunità scientifica.

I disturbi cerebrali che accompagnano il morbo di Alzheimer vengono rilevati durante la diagnosi: tuttavia, nessuno è ancora riuscito a determinare i meccanismi dell'origine e della progressione dell'atrofia delle strutture cerebrali.

Gli esperti ammettono che il morbo di Alzheimer non ha una sola, ma almeno diverse cause. I difetti genetici svolgono il ruolo principale nel suo sviluppo: questo è particolarmente vero per le forme rare della malattia che iniziano a svilupparsi in età relativamente precoce (prima dei 65 anni).

La malattia di Alzheimer ereditaria si trasmette con modalità autosomica dominante. Con questo tipo di trasmissione, la probabilità che la malattia si manifesti in un bambino è pari al 50%, meno frequentemente al 100%.

Di recente, gli scienziati sono riusciti a identificare tre geni patogeni che agiscono come fattori scatenanti nello sviluppo della demenza senile precoce. Il più delle volte, la malattia di Alzheimer viene diagnosticata come causata da un'alterazione del gene localizzato sul cromosoma XIV. Tale difetto si verifica in circa il 65% dei pazienti affetti da questa malattia.

Circa il 4% dei casi di malattia di Alzheimer ereditaria è associato a un gene difettoso sul cromosoma I. In presenza di tale difetto, la malattia non si sviluppa sempre, ma solo in presenza di determinati fattori di rischio.

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Teorie dello sviluppo

Negli ultimi decenni, gli scienziati hanno condotto numerose ricerche sulle cause del morbo di Alzheimer. Tuttavia, la causa esatta della malattia rimane poco chiara. Oggi, gli specialisti dispongono di un considerevole elenco di ipotesi teoriche che potrebbero spiegare l'insorgenza del morbo di Alzheimer. Vi sono prove evidenti che la patologia abbia un'origine eterogenea, ovvero in alcuni pazienti è causata da fattori ereditari e in altri da altre cause. È inoltre generalmente accettato che lo sviluppo precoce della malattia (prima dei 65 anni) sia prevalentemente correlato alla forma ereditaria. Tuttavia, tali varianti ereditarie precoci rappresentano solo il 10% del numero totale di persone che si ammalano.

Non molto tempo fa, gli scienziati hanno condotto un altro studio, durante il quale sono riusciti a identificare tre geni responsabili della predisposizione ereditaria alla malattia di Alzheimer. Se una persona presenta questa combinazione di geni, il rischio di sviluppare la malattia è stimato al 100%.

Ma perfino la colossale scoperta degli scienziati nel campo della genetica molecolare non è riuscita a rispondere alla domanda sullo sviluppo del morbo di Alzheimer nella maggior parte dei pazienti.

Quali teorie propongono gli scienziati per rispondere alla domanda sulle cause del morbo di Alzheimer? Esistono più di una dozzina di teorie di questo tipo, ma tre di queste sono considerate le più autorevoli.

La prima teoria è quella "colinergica". È alla base della maggior parte dei metodi di trattamento utilizzati per il morbo di Alzheimer. Secondo questa ipotesi, la malattia si sviluppa a causa della ridotta produzione di un neurotrasmettitore come l'acetilcolina. Recentemente, questa ipotesi ha ricevuto numerose confutazioni, la più importante delle quali è che i farmaci che correggono la carenza di acetilcolina non sono particolarmente efficaci nel morbo di Alzheimer. Presumibilmente, nell'organismo si verificano altri processi colinergici, ad esempio l'avvio dell'aggregazione amiloide a lunghezza intera e, di conseguenza, una neuroinfiammazione generalizzata.

Quasi trent'anni fa, gli scienziati proposero una seconda possibile teoria, chiamata teoria "amiloide". Secondo questa ipotesi, la causa principale del morbo di Alzheimer è l'accumulo di β-amiloide. Il vettore di informazioni che codifica per la proteina che serve da base per la formazione di β-amiloide è localizzato nel cromosoma 21. Cosa indica l'affidabilità di questa teoria? Innanzitutto, il fatto che tutti gli individui con un cromosoma 21 in più (sindrome di Down) presentano una patologia simile al morbo di Alzheimer al raggiungimento dei 40 anni. Tra le altre cose, APOE4 (il fattore alla base della malattia) provoca un eccessivo accumulo di amiloide nel tessuto cerebrale prima che vengano rilevati i segni clinici della malattia. Anche durante esperimenti su roditori transgenici in cui è stato sintetizzato un tipo mutato del gene APP, sono stati osservati accumuli fibrillari di amiloide nelle loro strutture cerebrali. Inoltre, i roditori hanno manifestato altri sintomi dolorosi caratteristici del morbo di Alzheimer.

Gli scienziati sono riusciti a creare un siero specifico che purifica le strutture cerebrali dai depositi di amiloide. Tuttavia, il suo utilizzo non ha avuto un effetto significativo sul decorso del morbo di Alzheimer.

La terza ipotesi di base era la teoria della tau. Se dovessimo credere a questa ipotesi, la serie di patologie del morbo di Alzheimer inizia con un disturbo strutturale della proteina tau (proteina tau, MAPT). Come ipotizzato dagli scienziati, filamenti di proteina tau massimamente fosforilata si legano tra loro. Di conseguenza, si formano grovigli neurofibrillari nei neuroni, che portano a un disturbo nell'integrazione dei microtubuli e a un'insufficienza del meccanismo di trasporto intraneuronale. Questi processi provocano un'alterazione nella comunicazione intercellulare dei segnali biochimici e successivamente portano alla morte cellulare.

Cause spirituali del morbo di Alzheimer

Alcuni esperti suggeriscono che il morbo di Alzheimer sia il risultato del deposito di sostanze proteiche amiloidi nei punti in cui i neuroni si connettono, ovvero all'interno delle sinapsi. Le sostanze proteiche formano un certo tipo di connessione con altre sostanze, che sembra collegare l'interno dei neuroni e le loro ramificazioni. Questo processo è dannoso per il normale funzionamento delle cellule: il neurone perde la capacità di ricevere e trasmettere impulsi.

Secondo l'ipotesi di alcuni specialisti impegnati nella pratica spirituale, la connessione tra le macromolecole è inibita a livello tra la parte del cervello responsabile della logica e il sistema linfatico. Contemporaneamente alla perdita di memoria, intelligenza, orientamento e capacità di parlare, l'individuo conserva l'adattamento sociale, l'orecchio musicale e la capacità di sentire.

Il morbo di Alzheimer si manifesta sempre nella seconda metà della vita: questo può significare che il legame con se stessi si perde o si trasferisce a livello fisico. I pazienti letteralmente "ricadono nell'infanzia" e si nota un evidente degrado.

Le crescenti interruzioni che colpiscono la memoria a breve termine indicano una perdita di responsabilità nei confronti di ciò che si trova nell'ambiente circostante. Una persona che non ricorda e vive al di fuori della realtà non può inizialmente essere responsabile di nulla. La discordia nei processi di memorizzazione porta il paziente a vivere solo nel momento presente, oppure a collegare il passato e il presente. Vivere nel "qui e ora" può diventare un problema irrisolvibile e persino spaventoso. Lo stesso si può dire della graduale perdita di orientamento. Una persona si rende conto di non aver ancora raggiunto il vero obiettivo della vita, ma la strada lungo la quale dovrebbe muoversi è persa. Perde punti di riferimento per la sua posizione, non sa dove conduce il suo cammino. Poiché il viaggiatore non vede la luce lungo il suo cammino, perde anche la speranza.

Il risultato è una depressione ripetuta e prolungata e una perdita di fiducia nel futuro.

Poiché anche l'autocontrollo gradualmente si indebolisce, i pazienti possono sperimentare sfoghi emotivi spontanei, come un bambino piccolo, ad esempio. Tutti i momenti formativi maturati nel corso della vita vengono distrutti. Di notte, una persona del genere può svegliarsi al buio, urlando di non sapere il suo nome e dove si trovi.

La perdita delle capacità linguistiche può indicare una mancanza di desiderio di parlare: dopotutto, il mondo non evoca nel paziente altri sentimenti se non lo sconcerto.

La depressione spesso indica rilassamento, un richiamo al passato e allo stato d'animo presente. Un paziente affetto dal morbo di Alzheimer può crearsi una sensazione di euforia e mantenerla a lungo.

Poiché il morbo di Alzheimer potenzia i fenomeni di degradazione legati all'età, esso riflette lo stato generale della società, che "svela" un numero crescente di pazienti affetti da questa malattia. Una causa probabile del morbo di Alzheimer, come la calcificazione, può colpire quasi tutti i vasi. I depositi proteici si formano molto prima dei depositi calcarei, di colesterolo o lipidici, quindi è necessario concentrare tutta l'attenzione su questo fattore, secondo molti esperti.

Cause di morte nella malattia di Alzheimer

Secondo le ultime statistiche, circa il 60% dei malati di Alzheimer è predisposto alla morte entro tre anni dall'esordio della malattia. In termini di tasso di mortalità, l'Alzheimer si colloca al quarto posto, dopo infarto, ictus e oncologia.

Il morbo di Alzheimer inizia gradualmente, quasi in modo impercettibile: i pazienti stessi avvertono una costante sensazione di affaticamento e un rallentamento dell'attività cerebrale. I primi segni compaiono intorno ai 60-65 anni, per poi aumentare e peggiorare gradualmente.

Nella stragrande maggioranza dei casi, la causa di morte nella malattia di Alzheimer è l'insufficienza dei centri nervosi cerebrali, ovvero quei centri che sono responsabili del funzionamento degli organi vitali. Ad esempio, il paziente può sviluppare gravi disfunzioni dell'apparato digerente, perdere la cosiddetta memoria muscolare, responsabile del battito cardiaco e della funzione polmonare. Di conseguenza, si può verificare un arresto cardiaco, una polmonite congestizia o altre complicazioni potenzialmente letali.

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Patogenesi della malattia di Alzheimer

Come abbiamo già osservato in precedenza, gli scienziati non dispongono di dati accurati e verificati sulle reali cause del morbo di Alzheimer. Tuttavia, il fatto che il rapido sviluppo della malattia si verifichi in età avanzata può già essere considerato una certa dipendenza dall'età. I cambiamenti legati all'età possono essere considerati il principale fattore di rischio per il morbo di Alzheimer.

I seguenti fattori possono essere considerati completamente irreparabili:

• età avanzata (secondo le statistiche, negli ultra 90enni la malattia di Alzheimer viene diagnosticata in oltre il 40% dei casi);
• appartenente al genere femminile;
• precedenti traumi cranici, tra cui danni al cranio durante il parto;
• forte stress;
• depressione frequente o prolungata;
• scarso sviluppo intellettuale (ad esempio, mancanza di istruzione );
• scarsa attività mentale per tutta la vita.

I fattori teoricamente correggibili includono:

• pressione eccessiva sui vasi sanguigni dovuta a ipertensione e/o aterosclerosi;
• iperlipidemia;
• glicemia alta, diabete;
• malattie respiratorie o coronariche che contribuiscono a uno stato di ipossia prolungata.

Una persona può ridurre il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer se elimina i fattori di rischio più comuni:

• sovrappeso;
• inattività fisica;
• assunzione eccessiva di caffeina;
• fumare;
• scarsa attività mentale.

Purtroppo, esiste un fatto provato: ignoranza e ristrettezza mentale possono influenzare direttamente lo sviluppo della malattia. Scarsa intelligenza, difficoltà di linguaggio, ristrettezza di vedute: anche queste sono probabili cause dell'Alzheimer.

Caratteristiche patogenetiche della malattia di Alzheimer

• Caratteristiche neuropatologiche del morbo di Alzheimer.

Con l'insorgenza della malattia, si osserva la perdita di cellule nervose, l'interruzione delle connessioni sinaptiche nella corteccia degli emisferi e nelle singole zone sottocorticali. Quando i neuroni muoiono, le zone danneggiate si atrofizzano e si osservano processi degenerativi che colpiscono i lobi temporali e parietali, l'area della parte frontale della corteccia cingolata e il giro del cingolo.

Depositi di amiloide e grovigli neurofibrillari possono essere osservati al microscopio durante un esame autoptico. I depositi appaiono come condensazioni di amiloide e di elementi cellulari all'interno e sulla superficie dei neuroni. Si ingrandiscono nelle cellule formando strutture fibrose e dense, a volte chiamate grovigli. Le persone anziane presentano spesso questi depositi nel cervello, ma i pazienti con malattia di Alzheimer ne presentano un numero particolarmente elevato, spesso in aree specifiche del cervello (come i lobi temporali).

• Caratteristiche biochimiche del morbo di Alzheimer.

Gli scienziati hanno stabilito che il morbo di Alzheimer è una proteinopatia, una patologia correlata all'accumulo di proteine dalla struttura anomala nelle strutture cerebrali, tra cui la proteina β-amiloide e la proteina tau. Gli accumuli sono formati da piccoli peptidi lunghi 39-43 amminoacidi: sono chiamati β-amiloidi. Sono parti della proteina precursore APP, una proteina transmembrana coinvolta nello sviluppo e nella rigenerazione delle cellule nervose. Nei pazienti con morbo di Alzheimer, l'APP subisce proteolisi attraverso meccanismi ancora poco chiari, dividendosi in peptidi. I filamenti di β-amiloide formati dal peptide si uniscono tra le cellule, formando delle compattazioni, le cosiddette placche senili.

Secondo un'altra classificazione, il morbo di Alzheimer rappresenta anche una classe di tauopatie, ovvero malattie legate all'aggregazione anomala e scorretta della proteina tau. Ogni cellula nervosa ha uno scheletro cellulare, costituito in parte da microtubuli. Questi tubuli fungono da guida per i nutrienti e altre sostanze: collegano il centro della cellula con la sua periferia. La proteina tau, insieme ad altre proteine, mantiene una connessione con i microtubuli, ad esempio fungendo da stabilizzatore dopo la reazione di fosforilazione. Il morbo di Alzheimer è caratterizzato da una fosforilazione eccessiva e massima, che porta all'incollamento dei filamenti proteici. A sua volta, questo interrompe il meccanismo di trasporto all'interno della cellula nervosa.

• Caratteristiche patologiche del morbo di Alzheimer.

Non ci sono dati su come il meccanismo di interruzione della produzione e ulteriore accumulo di peptidi amiloidi porti alle alterazioni patologiche caratteristiche del morbo di Alzheimer. L'accumulo di amiloide è stato individuato come il principale anello del processo degenerativo delle cellule nervose. Forse, gli accumuli interferiscono con l'omeostasi degli ioni calcio, portando all'apoptosi. Allo stesso tempo, è stato scoperto che l'amiloide si accumula nei mitocondri, bloccando la funzione di singoli enzimi.

Le reazioni infiammatorie e le citochine hanno probabilmente una notevole importanza patofisiologica. Il processo infiammatorio è accompagnato da un inevitabile danno tissutale, ma nel corso della malattia di Alzheimer questo svolge un ruolo secondario o è un indicatore della risposta immunitaria.

• Caratteristiche genetiche del morbo di Alzheimer.

Sono stati identificati tre geni responsabili dello sviluppo precoce della malattia di Alzheimer (prima dei 65 anni). Il ruolo chiave è attribuito all'APOE, sebbene non tutti i casi della malattia siano associati a questo gene.

Meno del 10% delle malattie a esordio precoce è correlato a mutazioni familiari. Sono state riscontrate alterazioni nei geni APP, PSEN1 e PSEN2, che accelerano principalmente il rilascio di una piccola proteina chiamata abeta42, il principale componente dei depositi di amiloide.

I geni rilevati non indicano una predisposizione, ma ne aumentano parzialmente il rischio. Il fattore genetico più comune è considerato l'allele familiare E4, correlato al gene APOE. Quasi il 50% dei casi di sviluppo della malattia è associato a questo allele.

Gli scienziati ritengono unanimemente che altri geni, con diversi gradi di probabilità, siano correlati allo sviluppo della malattia di Alzheimer. Attualmente, gli specialisti hanno analizzato circa quattrocento geni. Ad esempio, una delle varianti di RELN scoperte è coinvolta nello sviluppo della malattia di Alzheimer nelle pazienti di sesso femminile.