Linfangioleiomiomatosi (leiomiomatosi): cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La linfangioleiomiomatosi (leiomiomatosi) è una proliferazione benigna di cellule muscolari lisce in tutte le parti del polmone, compresi i vasi sanguigni e linfatici polmonari e la pleura. La linfangioleiomiomatosi (leiomiomatosi) è una malattia rara che si manifesta esclusivamente nelle giovani donne. La causa è sconosciuta. Si manifesta con dispnea, tosse, dolore toracico ed emottisi; spesso si sviluppa pneumotorace spontaneo.

La malattia viene sospettata in base alle manifestazioni cliniche e ai risultati della radiografia del torace, ed è confermata dalla TC ad alta risoluzione. La prognosi è sconosciuta, ma la malattia progredisce lentamente e spesso porta a insufficienza respiratoria e morte nell'arco di diversi anni. Il trattamento radicale per la linfangioleiomiomatosi è il trapianto polmonare.

Linfangioleiomiomatosi (leiomiomatosi) disseminata: processo patologico caratterizzato dalla proliferazione tumorale delle fibre muscolari lisce lungo i bronchioli, i bronchioli e le pareti dei vasi sanguigni e linfatici dei polmoni, seguita da trasformazione microcistica del tessuto polmonare. La malattia colpisce solo le donne di età compresa tra 18 e 50 anni.

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Quali sono le cause della linfangioleiomiomatosi?

La linfangioleiomiomatosi è una malattia polmonare che colpisce esclusivamente le donne, prevalentemente tra i 20 e i 40 anni. I caucasici sono a più alto rischio. La linfangioleiomiomatosi si verifica con un'incidenza inferiore a 1 su 1 milione di persone ed è caratterizzata dalla proliferazione benigna di cellule muscolari lisce atipiche nel torace, inclusi il parenchima polmonare, i vasi sanguigni e linfatici e la pleura, che porta ad alterazioni dell'architettura polmonare, enfisema cistico e progressivo declino della funzionalità polmonare. Questo disturbo è incluso in questo capitolo perché i pazienti con linfangioleiomiomatosi vengono talvolta diagnosticati erroneamente come affetti da IBLAR.

La causa della linfangioleiomiomatosi è sconosciuta. L'attraente ipotesi che gli ormoni sessuali femminili svolgano un ruolo nella patogenesi della malattia rimane non dimostrata. La linfangioleiomiomatosi si verifica solitamente spontaneamente e presenta molte somiglianze con la sclerosi tuberosa. La linfangioleiomiomatosi si riscontra anche in alcuni pazienti con sindrome di Tourette; pertanto, è stato suggerito che si tratti di una forma speciale di sindrome di Tourette. Mutazioni nel complesso genico della sclerosi tuberosa-2 (TSC-2) sono state descritte nelle cellule di linfangioleiomiomatosi e negli angiomiolipomi. Questi dati suggeriscono una delle due possibilità:

1. Il mosaicismo somatico delle mutazioni TSC-2 nei polmoni e nei reni porta alla comparsa di focolai di malattia tra le cellule normali di questi tessuti (mentre ci si potrebbe aspettare la comparsa di aree isolate di malattia);
2. La linfangioleiomiomatosi è l'estensione del tessuto angiomiolipoma al polmone, simile a quella osservata nella sindrome da leiomioma metastatico benigno.

I seguenti segni patomorfologici della malattia sono caratteristici:

• notevole densità dei polmoni, numerosi piccoli noduli di 0,3-0,7 cm di diametro, biancastri, pieni di liquido, situati in sede sottopleurica;
• la presenza di grandi cavità aeree in alcune zone dei polmoni;
• iperplasia linfonodale;
• proliferazione diffusa delle fibre muscolari lisce nell'interstizio polmonare (interalveolare, perivascolare, peribronchiale, sottopleurico, lungo i vasi linfatici);
• cambiamenti distruttivi nelle pareti dei vasi sanguigni e linfatici, nelle pareti dei bronchi e degli alveoli;
• formazione di polmone microcistico "a nido d'ape";
• sviluppo di pneumoemochilothrox dovuto alla distruzione delle pareti dei vasi sanguigni e linfatici dei polmoni e alla rottura delle cisti sottopleuriche.

Le manifestazioni patomorfologiche indicate sono caratteristiche della forma diffusa della malattia.

La forma focale (leiomiomatosi) è caratterizzata dallo sviluppo di formazioni simil-tumorali nel parenchima polmonare: i leiomiomi.

Sintomi della linfangioleiomiomatosi

Le manifestazioni iniziali includono dispnea e, meno comunemente, tosse, dolore toracico ed emottisi. In generale, le manifestazioni sono solitamente lievi, ma alcuni pazienti possono presentare respiro sibilante o rantoli. Lo pneumotorace spontaneo è comune. Possono anche verificarsi manifestazioni di ostruzione dei dotti linfatici, tra cui chilotorace, ascite chilosa e chiluria. Si ritiene che un peggioramento si verifichi durante la gravidanza e, eventualmente, con i viaggi aerei; quest'ultimo è particolarmente controindicato in caso di nuove o peggiorate manifestazioni respiratorie; anamnesi di pneumotorace o emottisi; e evidenza di estese alterazioni bollose o cistiche sottopleuriche alla TC ad alta risoluzione. Gli angiomiolipomi renali (amartomi composti da muscolatura liscia, vasi sanguigni e tessuto adiposo) si verificano nel 50% dei pazienti e, sebbene solitamente asintomatici, possono causare sanguinamento che, con il progredire, si presenta solitamente con ematuria o dolore al fianco.

Per lungo tempo la malattia è asintomatica. Nella fase avanzata, i sintomi caratteristici della linfangioleiomiomatosi sono:

• mancanza di respiro, inizialmente fastidiosa solo durante lo sforzo fisico, poi diventa costante;
• dolore al petto che peggiora durante la respirazione;
• emottisi (un sintomo intermittente);
• pneumotorace spontaneo ricorrente - osservato in 1/3-1/2 dei pazienti, manifestato da un dolore intenso e improvviso al petto, mancanza di respiro, assenza di respirazione vescicolare e un tono timpanico di suono di percussione sul lato interessato;
• Chilotorace - accumulo di liquido chiloso nella cavità pleurica (su uno o entrambi i lati). Con lo sviluppo del chilotorace, la dispnea aumenta, un suono sordo intenso compare alla percussione sull'area del versamento, non c'è respiro in quest'area; il liquido chiloso si accumula nuovamente dopo la sua rimozione. È caratteristico che lo sviluppo di pneumotorace e chilotorace coincida con le mestruazioni;
• Con il progredire della malattia si sviluppano chilopericardite e ascite chilosa, la cui comparsa coincide anche con le mestruazioni;
• sviluppo di cardiopatia polmonare cronica (per i sintomi, vedere “Ipertensione polmonare”).

La forma focale della malattia è asintomatica e viene diagnosticata radiologicamente. In alcuni casi, la malattia diventa sistemica: i leiomiomi si sviluppano nella cavità addominale, nello spazio retroperitoneale, nell'utero, nell'intestino e nei reni.

La gravidanza, il parto e l'assunzione di contraccettivi contribuiscono all'attivazione della malattia.

Diagnosi di linfangioleiomiomatosi

La linfangioleiomiomatosi è sospettata nelle giovani donne con dispnea, alterazioni interstiziali, capacità polmonare normale o aumentata alla radiografia del torace, pneumotorace spontaneo e/o versamento chiloso. La conferma della diagnosi è possibile mediante biopsia, ma la TC ad alta risoluzione (HRCT) deve sempre essere eseguita prima. Il riscontro di cisti multiple di piccole dimensioni e diffuse è patognomonico per la linfangioleiomiomatosi.

La biopsia viene eseguita solo in caso di dubbio sui risultati della TC ad alta risoluzione (HRCT). Il riscontro istologico di una proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce (cellule linfangioleiomiomatose) associata ad alterazioni cistiche conferma la presenza della malattia.

I risultati dei test di funzionalità polmonare supportano anche la diagnosi e sono particolarmente utili nel monitoraggio della dinamica del processo. Le alterazioni tipiche includono la comparsa di disturbi di tipo ostruttivo o misto (ostruttivo e restrittivo). I polmoni sono solitamente iperaerati, con un aumento della capacità polmonare totale (CPT) e dell'aerazione toracica. Si osserva solitamente ritenzione aerea (un aumento del volume residuo (VR) e del rapporto VR/CPT). Anche la PaO2 e la capacità di diffusione del monossido di carbonio sono solitamente ridotte _. La maggior parte dei pazienti mostra anche una diminuzione delle prestazioni.

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Diagnostica di laboratorio della linfangioleiomiomatosi

1. Analisi del sangue generale: nessuna variazione significativa. Alcuni pazienti presentano eosinofilia, la VES spesso aumenta, soprattutto con lo sviluppo di pneumochilotorace.
2. Analisi generale delle urine: si può osservare una lieve proteinuria (il sintomo è aspecifico e incostante);
3. Esame biochimico del sangue: a volte si osserva ipercolesterolemia, probabilmente un aumento del livello di alfa2- e gamma-globuline, aminotransferasi, lattato deidrogenasi totale, enzima di conversione dell'angiotensina.
4. Esame del liquido pleurico. Il chilotorace è estremamente caratteristico della linfangioleiomiomatosi. Il liquido pleurico presenta le seguenti caratteristiche:
   • colore bianco latte;
   • la torbidità del liquido rimane dopo la centrifugazione;
   • contenuto di trigliceridi superiore a 110 mg%;
   • contiene chilomicroni, che vengono rilevati mediante elettroforesi delle lipoproteine nel gel di poliacrilammide.

Diagnostica strumentale della linfangioleiomiomatosi

1. Esame radiografico dei polmoni. Nella forma diffusa della malattia, i segni radiografici caratteristici sono un aumento del quadro polmonare dovuto allo sviluppo di fibrosi interstiziale e un oscuramento diffuso e multiplo di piccole focali (miliari). Successivamente, a causa della formazione di molteplici piccole cisti, appare un quadro di "polmone a nido d'ape".

La forma focale è caratterizzata da aree scure di diametro compreso tra 0,5 e 1,5 cm con confini netti.

Con lo sviluppo del pneumotorace si determina un polmone collassato e compresso dall'aria; con lo sviluppo del chilotorace si determina un'ombra intensa e omogenea (dovuta all'effusione) con margine superiore obliquo.

2. La tomografia computerizzata dei polmoni rivela le stesse alterazioni, ma molto prima, tra cui formazioni cistiche e bollose.
3. Studio della capacità ventilatoria polmonare. Tipicamente, il volume residuo polmonare aumenta a causa della formazione di cisti multiple. La maggior parte dei pazienti presenta anche un'insufficienza respiratoria di tipo ostruttivo (riduzione del FEV1). Con il progredire della malattia, si verifica anche un'insufficienza respiratoria restrittiva (riduzione della CV).
4. Emogasanalisi. Con l'insorgenza di insufficienza respiratoria, si manifesta ipossiemia arteriosa e la tensione parziale di ossigeno diminuisce, soprattutto dopo uno sforzo fisico.
5. ECG. Con il progredire della malattia, si evidenziano segni di ipertrofia miocardica dell'atrio destro e del ventricolo destro (vedere "Ipertensione polmonare").
6. Biopsia polmonare. Una biopsia del tessuto polmonare viene eseguita per confermare la diagnosi. Solo una biopsia polmonare aperta è informativa. La biopsia rivela una proliferazione diffusa delle fibre muscolari lisce nell'interstizio polmonare.

Programma di screening per la linfangioleiomiomatosi

1. Esami generali del sangue e delle urine.
2. Esame biochimico del sangue: determinazione di colesterolo, trigliceridi, proteine totali, frazioni proteiche, bilirubina, transaminasi.
3. Esame radiografico dei polmoni.
4. Esame del liquido pleurico: valutazione del colore, trasparenza, densità, citologia, analisi biochimica (determinazione di colesterolo, trigliceridi, glucosio).
5. Elettrocardiogramma.
6. Ecografia degli organi addominali e dei reni.
7. Biopsia polmonare aperta seguita da esame istologico dei campioni bioptici.

Trattamento della linfangioleiomiomatosi

Il trattamento standard per la linfangioleiomiomatosi è il trapianto polmonare, ma la malattia può recidivare nell'organo trapiantato. Trattamenti alternativi, come la terapia ormonale progestinica, il tamoxifene e l'ovariectomia, sono generalmente inefficaci. Anche lo pneumotorace può essere problematico perché può recidivare frequentemente, essere bilaterale e resistente alla terapia standard. I pneumotoraci ricorrenti richiedono la decorticazione polmonare, la pleurodesi (con talco o altre sostanze) o la pleurectomia. Negli Stati Uniti, i pazienti possono ricevere supporto psicologico dalla Lymphangioleiomyomatosis Foundation.

Qual è la prognosi della linfangioleiomiomatosi?

La linfangioleiomiomatosi ha una prognosi incerta a causa dell'estrema rarità della malattia e della significativa variabilità dello stato clinico dei pazienti affetti. In generale, la malattia progredisce lentamente, portando infine a insufficienza respiratoria e morte, ma l'aspettativa di vita varia ampiamente a seconda delle fonti. I pazienti devono essere consapevoli che la progressione della malattia può accelerare durante la gravidanza. La sopravvivenza mediana è di circa 8 anni dalla diagnosi.