Sindrome di Goodpasture e danno renale

La sindrome di Goodpasture, causata dalla presenza di anticorpi specifici contro la membrana basale dei capillari glomerulari e/o degli alveoli, si manifesta con emorragie polmonari e glomerulonefrite rapidamente progressiva.

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Epidemiologia

La sindrome di Goodpasture fu descritta per la prima volta nel 1919 da E.W. Goodpasture in un ragazzo di 18 anni con grave emorragia polmonare e insufficienza renale acuta, deceduto durante un'epidemia di influenza.

L'incidenza della sindrome di Goodpasture in Europa non supera 1 caso ogni 2.000.000 di abitanti. La quota della sindrome di Goodpasture tra tutti i tipi di glomerulonefrite è dell'1-5% e, nella struttura delle cause di glomerulonefrite extracapillare a semiluna, del 10-20%. Sebbene la malattia sia diffusa, si sviluppa più spesso nei rappresentanti della razza caucasica. La sindrome di Goodpasture può manifestarsi in persone di qualsiasi età. Il primo picco della malattia si osserva tra i 20 e i 30 anni e colpisce principalmente gli uomini, che presentano segni di danno sia renale che polmonare. La seconda ondata della malattia si verifica tra i 50 e i 60 anni e uomini e donne si ammalano con la stessa frequenza.

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Le cause Sindrome di Goodpasture

Le cause della sindrome di Goodpasture sono sconosciute.

• Lo sviluppo della sindrome di Goodpasture è associato a un'infezione virale, in particolare al virus dell'influenza A2.
• I fattori ambientali svolgono probabilmente un ruolo come fattori scatenanti nello sviluppo della malattia: sono stati segnalati casi di sindrome di Goodpasture in seguito al contatto con benzina, solventi organici e all'uso di alcuni farmaci (penicillamina). Indipendentemente dal ruolo dei fattori ambientali nello sviluppo del processo autoimmune, essi sono importanti anche per l'insorgenza del danno polmonare: è noto che le emorragie polmonari si sviluppano principalmente nei fumatori.
• Negli ultimi 10 anni sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome di Goodpasture dopo litotrissia ad onde d'urto e ostruzione ureterale.
• I meccanismi di produzione degli anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari sono sconosciuti, ma la predisposizione genetica potrebbe contribuire. È stata stabilita una correlazione tra lo sviluppo della sindrome di Goodpasture e gli antigeni HLA di classe DR (HLA-DR15 e HLA-DR4).

La sindrome di Goodpasture è un classico esempio di malattia autoimmune con meccanismo di sviluppo anticorpale. Gli anticorpi diretti contro la membrana basale dei capillari glomerulari svolgono un ruolo chiave nella patogenesi.

• Il bersaglio di questi anticorpi è il dominio non collagenico della terza catena del collagene di tipo IV della membrana basale glomerulare (antigene di Goodpasture, NCI 3IV).
  • Il collagene di tipo IV si trova solo nelle membrane basali. È noto che è costituito da 6 tipi di catene: α1-α6. Nella maggior parte delle membrane basali di diversi organi, predominano le catene α1 e α2, mentre nella membrana basale dei glomeruli _{sono presenti le catene α3,} α4 _e α5. Ogni catena di collagene di tipo IV è costituita da un dominio collagenico centrale, una regione collagenica N-terminale (dominio 7S) e un dominio C-terminale non collagenico (dominio NCI). Tre catene α di collagene di tipo IV formano una struttura monomerica che si lega ai rispettivi domini NC1 tramite ponti disolfuro.
  • Nella sindrome di Goodpasture, gli AT della membrana basale dei capillari glomerulari sono diretti contro il dominio NC1 della catena _α3 del collagene di tipo IV (NCI 3IV-AT). Oltre alle membrane basali renali e polmonari, questo antigene è presente in altre membrane basali: capillari retinici, coclea e plesso corioideo cerebrale.
• Il legame degli anticorpi alla membrana basale dei capillari glomerulari con i loro bersagli nelle membrane glomerulari e alveolari è accompagnato dall'attivazione del complemento e provoca gravi danni ai tessuti.
• Recentemente, nella patogenesi della nefrite associata ad anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari, un ruolo significativo è stato attribuito anche all'attivazione dei meccanismi immunitari cellulari.

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Patogenesi

Il danno renale nella sindrome di Goodpasture è rappresentato morfologicamente da un quadro di glomerulonefrite necrotizzante focale segmentale.

• Già in una fase precoce della malattia si riscontrano nei glomeruli necrosi segmentale dei circuiti vascolari, massiva infiltrazione leucocitaria e rotture della membrana basale glomerulare.
• Segue la formazione intensiva di semilune costituite da cellule epiteliali della capsula e macrofagi. Un'importante caratteristica distintiva della nefrite associata ad anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari nella sindrome di Goodpasture è che tutte le semilune si trovano simultaneamente nello stesso stadio evolutivo (epiteliale), a differenza di altre varianti di glomerulonefrite rapidamente progressiva, in cui le semilune epiteliali nelle biopsie si combinano con quelle fibrose.
• Con il progredire della malattia, tutti i glomeruli possono essere coinvolti nel processo patologico (glomerulonefrite diffusa) con necrosi totale delle anse capillari, che porta rapidamente a nefrosclerosi diffusa e insufficienza renale terminale.

Le alterazioni interstiziali sono solitamente associate a quelle glomerulari e sono rappresentate da un'infiltrazione infiammatoria dell'interstizio, che può svilupparsi a seguito dell'effetto dannoso degli anticorpi diretti contro la membrana basale tubulare. Successivamente, si sviluppa fibrosi interstiziale. La microscopia a immunofluorescenza rivela una luminescenza lineare delle IgG sulla membrana basale glomerulare in combinazione con una luminescenza lineare della componente C3 del complemento nel 60-70% dei pazienti. La nefrite associata ad anticorpi diretti contro la membrana basale capillare glomerulare nella sindrome di Goodpasture è classificata come glomerulonefrite rapidamente progressiva di tipo I secondo la classificazione di R. Glassock (1997).

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Sintomi Sindrome di Goodpasture

La sindrome di Goodpasture può esordire con la comparsa di sintomi aspecifici (debolezza generalizzata, malessere, febbre, artralgia, perdita di peso), meno pronunciati rispetto a sintomi simili nella vasculite sistemica. Già all'esordio della malattia, sono possibili segni di anemia anche in assenza di emottisi. Tuttavia, i sintomi principali della sindrome di Goodpasture sono l'insufficienza renale progressiva dovuta alla rapida progressione della glomerulonefrite e l'emorragia polmonare.

Danni ai polmoni

L'emottisi è il primo sintomo della sindrome di Goodpasture in quasi il 70% dei pazienti e di solito si manifesta diversi mesi prima della comparsa dei segni di danno renale. Attualmente, si registra una lieve diminuzione dell'incidenza di emorragia polmonare, che si ritiene sia una conseguenza della riduzione della prevalenza del fumo. Oltre all'emottisi, i pazienti lamentano respiro corto e tosse.

La gravità dell'emottisi nella sindrome di Goodpasture non è correlata all'intensità dell'emorragia polmonare, che può svilupparsi improvvisamente e portare alla morte del paziente entro poche ore. In caso di emorragia polmonare, si osserva un rapido sviluppo di insufficienza respiratoria con crescente dispnea e cianosi. Durante l'auscultazione dei polmoni, si udiranno crepitii nelle sezioni basali, a volte con respiro bronchiale. Sia l'emottisi persistente che l'emorragia polmonare portano allo sviluppo di anemia sideropenica postemorragica. Una rapida diminuzione del contenuto di emoglobina nel sangue, anche con emottisi di lieve entità, consente la diagnosi di emorragia polmonare. L'esame radiografico rivela infiltrati focali o diffusi nelle sezioni basali e centrali di entrambi i polmoni, solitamente localizzati simmetricamente. Gli infiltrati di solito scompaiono entro 48 ore, ma il danno polmonare è spesso complicato dallo sviluppo di edema polmonare o infezione secondaria, che si riflette nel quadro radiografico. Una volta terminato l'episodio acuto, solitamente non si sviluppa fibrosi polmonare interstiziale.

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Danni renali

Il danno renale nella sindrome di Goodpasture può essere isolato, ma più spesso è associato a emorragia polmonare. In quest'ultimo caso, i sintomi della glomerulonefrite compaiono diverse settimane dopo l'esordio polmonare della malattia. La glomerulonefrite si manifesta con microematuria con proteinuria moderata non superiore a 2-3 g/die, oppure con sindrome nefritica acuta. La sindrome nefrosica e l'ipertensione arteriosa nella sindrome di Goodpasture si sviluppano raramente. Nella maggior parte dei casi, la malattia acquisisce immediatamente un decorso rapidamente progressivo con lo sviluppo di insufficienza renale oligurica entro poche settimane dalla comparsa dei primi sintomi di glomerulonefrite. L'oliguria nella sindrome di Goodpasture è un segno prognostico sfavorevole. La progressione dell'insufficienza renale in questi pazienti è causata anche da emorragia polmonare con ipossia, anemia, iperidratazione e dall'aggiunta di un'infezione secondaria.

Diagnostica Sindrome di Goodpasture

Diagnostica di laboratorio della sindrome di Goodpasture

I sintomi di laboratorio più caratteristici della sindrome di Goodpasture sono l'anemia sideropenica e la presenza di siderofagi nell'espettorato. Gli esami di laboratorio rivelano anche leucocitosi e un aumento della VES.

Il segno diagnostico della sindrome di Goodpasture è il rilevamento di anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari nel sangue mediante immunoanalisi enzimatica.

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Diagnosi differenziale

La sindrome di Goodpasture deve essere sospettata principalmente clinicamente: la combinazione di coinvolgimento polmonare e renale in un soggetto giovane senza segni di malattia sistemica rende questa diagnosi molto probabile. Difficoltà nel formulare la diagnosi di "sindrome di Goodpasture" possono sorgere quando il coinvolgimento renale precede quello polmonare. Tuttavia, anche in assenza di sintomi di emorragia polmonare, la presenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva senza segni di malattia sistemica indica molto probabilmente la sindrome di Goodpasture. Questa diagnosi è confermata dagli anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari nel sangue e dalla fluorescenza lineare delle IgG, spesso in combinazione con la componente C3 del complemento sulla membrana basale glomerulare in una biopsia renale.

La diagnosi differenziale della sindrome di Goodpasture viene effettuata principalmente con le vasculiti sistemiche, nel cui quadro clinico la sindrome pneumo-renale occupa un posto centrale. La gravità delle emorragie polmonari in presenza di glomerulonefrite in rapida progressione avvicina in particolare il quadro clinico della sindrome di Goodpasture a quello della poliangioite microscopica. Le difficoltà di diagnosi differenziale in queste situazioni sono aggravate dal fatto che quasi il 10% dei pazienti con vasculiti ANCA-associate, la maggior parte dei quali presenta beta-ANCA (anticorpi contro la mieloperossidasi), presenta anche anticorpi circolanti contro la membrana basale dei capillari glomerulari nel siero. In questi pazienti, il decorso della malattia ricorda più una vasculite che una malattia associata alla presenza di anticorpi contro la membrana basale dei capillari glomerulari, con una migliore risposta al trattamento.

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Trattamento Sindrome di Goodpasture

Il trattamento della sindrome di Goodpasture richiede l'uso di glucocorticoidi e farmaci citostatici in combinazione con sedute di plasmaferesi.

• Se la concentrazione di creatinina nel sangue è inferiore a 600 μmol/l, il prednisolone viene prescritto per via orale alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo al giorno e la ciclofosfamide alla dose di 2-3 mg/kg di peso corporeo al giorno. Al raggiungimento di un effetto clinico stabile, la dose di prednisolone viene gradualmente ridotta nelle successive 12 settimane e la ciclofosfamide viene completamente interrotta dopo 10 settimane di trattamento. La terapia con farmaci immunosoppressori è associata a plasmaferesi intensiva, che viene eseguita quotidianamente. In caso di rischio di emorragia polmonare, parte del plasma rimosso viene sostituita con plasma fresco congelato. Un effetto stabile si sviluppa dopo 10-14 sedute di plasmaferesi. Questo regime terapeutico per la sindrome di Goodpasture consente un miglioramento della funzionalità renale in quasi l'80% dei pazienti, con una riduzione dell'azotemia che inizia entro pochi giorni dall'inizio della plasmaferesi.
• Quando il contenuto di creatinina nel sangue è superiore a 600 μmol/l, la terapia aggressiva è inefficace e il miglioramento della funzionalità renale è possibile solo in un numero limitato di pazienti con una storia recente di malattia, una rapida progressione (entro 1-2 settimane) e la presenza di alterazioni potenzialmente reversibili alla biopsia renale. In queste situazioni, la terapia principale viene eseguita in combinazione con sedute di emodialisi.

In caso di esacerbazione della sindrome di Goodpasture, viene utilizzato lo stesso regime terapeutico utilizzato all'esordio della malattia.

Esistono pochi dati sul trapianto di rene in pazienti con sindrome di Goodpasture. Considerando che dopo il trapianto la produzione di anticorpi contro la membrana basale glomerulare può aumentare, si raccomanda di eseguirlo nella sindrome di Goodpasture non prima di 6 mesi dalla scomparsa degli anticorpi dal circolo. Tutti i pazienti con trapianto di rene devono essere sottoposti a un attento monitoraggio, che include, oltre al monitoraggio dell'ematuria e della creatinina, la determinazione del titolo anticorpale anti-membrana basale glomerulare in dinamica. La recidiva di nefrite associata ad anticorpi contro la membrana basale glomerulare nel trapianto si osserva nell'1-12% dei casi.

Previsione

Se la sindrome di Goodpasture non viene diagnosticata tempestivamente, con conseguente ritardo nel trattamento, la prognosi per i pazienti con sindrome di Goodpasture è sfavorevole. In questi casi, i pazienti muoiono per emorragia polmonare fulminante o per uremia a rapida evoluzione.

Il trattamento precoce della sindrome di Goodpasture, volto a rimuovere dal sangue gli anticorpi diretti contro la membrana basale dei capillari glomerulari e a sopprimerne la produzione (utilizzando la plasmaferesi in combinazione con glucocorticoidi e citostatici), può portare ad alleviare l'episodio acuto della malattia. Tuttavia, una concentrazione di creatinina nel sangue superiore a 600 μmol/l al momento della diagnosi è un fattore sfavorevole in termini di prognosi renale, anche in assenza di emorragia polmonare. Tali pazienti, di norma, sviluppano un'insufficienza renale cronica irreversibile, nonostante la terapia immunosoppressiva attiva.

Nella sindrome di Goodpasture, sono possibili recidive precoci della sindrome nefro-polmonare, che si sviluppano nei casi in cui i principali segni clinici della malattia sono già stati soppressi con glucocorticoidi e farmaci immunosoppressori e il titolo anticorpale contro la membrana basale dei capillari glomerulari nel sangue non si è ancora normalizzato. In questi pazienti, la sospensione delle sedute di plasmaferesi o, più spesso, l'aggiunta di un'infezione intercorrente può provocare un nuovo aumento del titolo anticorpale contro la membrana basale dei capillari glomerulari e lo sviluppo di sintomi clinici. Sono state descritte riacutizzazioni della sindrome di Goodpasture dopo un adeguato trattamento del primo episodio, ma si sviluppano estremamente raramente e si verificano molti anni dopo l'insorgenza della malattia, spontaneamente o in seguito a un'infezione. Poiché in questi casi la diagnosi di "sindrome di Goodpasture" non causa difficoltà, il trattamento viene iniziato prima e la prognosi è migliore rispetto al primo episodio della malattia.

Nonostante l'attuale utilizzo di una terapia immunosoppressiva aggressiva, la mortalità nella fase acuta della sindrome di Goodpasture varia dal 10 al 40%.

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