Istiocitosi X polmonare: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

L'istiocitosi X polmonare (granulomatosi istiocitaria polmonare, granuloma eosinofilo, granulomatosi X polmonare, istiocitosi X) è una malattia del sistema reticoloistiocitario a eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla proliferazione degli istiociti (cellule X) e dalla formazione di granulomi istiocitari nei polmoni e in altri organi e tessuti.

La granulomatosi polmonare a cellule di Langerhans è una proliferazione monoclonale di queste cellule nell'interstizio e negli spazi aerei del polmone. La causa dell'istiocitosi polmonare a X è sconosciuta, ma il fumo è di primaria importanza. Le manifestazioni sono dispnea, tosse, affaticamento e/o dolore toracico pleurico. La diagnosi si basa sull'anamnesi, sugli studi di imaging, sul liquido di lavaggio broncoalveolare e sulla biopsia. Il trattamento dell'istiocitosi polmonare a X prevede la cessazione del fumo. In molti casi vengono utilizzati i glucocorticoidi, ma la loro efficacia è sconosciuta. Il trapianto di polmone è efficace se associato alla cessazione del fumo. La prognosi è generalmente buona, sebbene i pazienti presentino un aumentato rischio di neoplasie.

L'istiocitosi X polmonare si verifica con una frequenza di 5 casi ogni milione di abitanti. Uomini e donne ne sono colpiti in egual misura. Nelle donne, la malattia si sviluppa più tardi, ma eventuali differenze nella tempistica di insorgenza della malattia tra i diversi sessi possono riflettere differenze nell'atteggiamento nei confronti del fumo.

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Quali sono le cause dell'istiocitosi X dei polmoni?

Le cause della malattia sono sconosciute. La patogenesi è stata studiata in modo insufficiente. Il ruolo dei meccanismi autoimmuni nello sviluppo dell'istiocitosi X non è escluso. La granulomatosi polmonare a cellule di Langerhans è una malattia in cui cellule di Langerhans monoclonali CD1a-positive (un sottotipo di istiociti) infiltrano i bronchioli e l'interstizio alveolare, dove si trovano in combinazione con linfociti, plasmacellule, neutrofili ed eosinofili. La granulomatosi polmonare a cellule di Langerhans è una delle manifestazioni dell'istiocitosi a cellule di Langerhans, che può colpire organi isolati (il più delle volte polmoni, cute, ossa, ipofisi e linfonodi) o contemporaneamente. La granulomatosi polmonare a cellule di Langerhans si verifica isolatamente in oltre l'85% dei casi.

Una caratteristica patomorfologica caratteristica della malattia è la formazione di granulomi peculiari e la natura sistemica del danno d'organo e tissutale. I granulomi si riscontrano più spesso nei polmoni e nelle ossa, ma possono essere localizzati anche nella cute, nei tessuti molli, nel fegato, nei reni, nel tratto gastrointestinale, nella milza e nei linfonodi. Le cellule principali del granuloma sono gli istiociti che originano dal midollo osseo.

Si distingue tra la forma acuta dell'istiocitosi X (malattia di Abt-Leggerer-Siwe) e la forma cronica primaria (malattia di Höfda-Schüller-Christian).

La forma acuta è caratterizzata da un aumento del volume polmonare, dalla formazione di cisti multiple fino a 1 cm di diametro; l'esame microscopico rivela granulomi di istiociti, eosinofili e plasmacellule.

Nell'istiocitosi X cronica, sulla superficie polmonare si possono osservare numerosi piccoli noduli, depositi pleurici, rigonfiamenti enfisematosi simili a cisti e, al taglio, i polmoni presentano una struttura a nido d'ape. L'esame microscopico dei polmoni nelle fasi iniziali rivela granulomi costituiti da istiociti, plasmacellule, eosinofili e linfociti. Successivamente, si formano precocemente formazioni cistiche e bolle enfisematose a parete sottile. È caratteristico anche lo sviluppo di tessuto fibroso.

I meccanismi patofisiologici possono includere l'ingrossamento e la proliferazione delle cellule di Langerhans in risposta alle citochine e ai fattori di crescita rilasciati dai macrofagi alveolari in risposta al fumo di sigaretta.

Sintomi dell'istiocitosi X dei polmoni

I sintomi tipici dell'istiocitosi polmonare a forma di X sono dispnea, tosse secca, affaticamento e/o dolore toracico pleurico, con improvviso pneumotorace spontaneo che si sviluppa nel 10-25% dei pazienti. Circa il 15% dei pazienti rimane asintomatico e viene scoperto incidentalmente durante una radiografia del torace eseguita per altri motivi. Dolore osseo dovuto a cisti (18%), eruzioni cutanee (13%) e poliuria dovuta a diabete insipido (5%) sono le manifestazioni extrapolmonari più comuni, che si verificano nel 15% dei pazienti, ma raramente sono i sintomi di presentazione dell'istiocitosi polmonare a forma di X. I sintomi dell'istiocitosi polmonare a forma di X sono scarsi; i reperti dell'esame obiettivo sono generalmente normali.

La malattia di Abt-Letterer-Siwe (istiocitosi X acuta) si manifesta prevalentemente nei bambini di età inferiore ai 3 anni e presenta le seguenti manifestazioni principali:

• esordio acuto della malattia con temperatura corporea elevata, brividi, tosse forte (solitamente secca e dolorosa), mancanza di respiro;
• rapida generalizzazione del processo patologico con comparsa di segni clinici di danni alle ossa, ai reni, alla pelle e al sistema nervoso centrale (sindrome meningea, encefalopatia grave);
• è possibile lo sviluppo di otite purulenta.

La morte può sopraggiungere entro pochi mesi.

La forma cronica primaria di istiocitosi X (malattia di Heth-Schüller-Christchen) si manifesta prevalentemente nei giovani, di solito di età compresa tra 15 e 35 anni.

I pazienti lamentano sintomi di istiocitosi polmonare a X come: mancanza di respiro, tosse secca, debolezza generale. In alcuni pazienti, la malattia inizia con un improvviso dolore acuto al torace, causato dallo sviluppo di pneumotorace spontaneo. È possibile un esordio completamente asintomatico della malattia e solo un esame fluorografico o radiografico accidentale rivela alterazioni polmonari. A causa del danno al sistema scheletrico causato dal processo granulomatoso, può comparire dolore alle ossa, più spesso a carico del cranio, del bacino e delle costole. È anche possibile la distruzione della sella turcica. In questo caso, l'area ipotalamo-ipofisaria viene danneggiata, la secrezione dell'ormone antidiuretico viene interrotta e si manifesta il quadro clinico del diabete insipido: grave secchezza delle fauci, sete, minzione frequente e abbondante, con escrezione di urina chiara a bassa densità relativa (1,001-1,002 kg/l).

All'esame obiettivo dei pazienti si riscontrano acrocianosi, ispessimento delle falangi terminali a forma di "bacchette di tamburo" e unghie a forma di "occhiali da orologio". Questi sintomi di istiocitosi del decimo polmone sono particolarmente evidenti in caso di persistenza prolungata della malattia e grave insufficienza respiratoria. Molti pazienti presentano xantelasmi (macchie lipidiche gialle nella zona delle palpebre, solitamente quelle superiori). Se è interessata la colonna vertebrale, è possibile rilevarne la curvatura. La percussione delle ossa del cranio, delle costole, del bacino e della colonna vertebrale rivela punti dolorosi. L'infiltrazione istiocitaria dell'orbita causa esoftalmo in alcuni pazienti. È opportuno tenere presente che è possibile un esoftalmo monolaterale.

La percussione dei polmoni rivela un normale suono polmonare chiaro, con sviluppo di enfisema (un suono a scatola) e comparsa di pneumotorace (un suono timpanico). L'auscultazione dei polmoni rivela un indebolimento della respirazione vescicolare, meno frequentemente respiro sibilante secco, molto raramente crepitio nelle sezioni inferiori. Con lo sviluppo del pneumotorace, la respirazione nella sua proiezione è assente.

Quando il fegato è coinvolto nel processo patologico, si osservano ingrossamento e lieve dolorabilità. È possibile l'ingrossamento della milza e dei linfonodi.

Il danno renale si manifesta con una diminuzione della quantità di urina ed è possibile lo sviluppo di un'insufficienza renale acuta.

Diagnosi di istiocitosi X dei polmoni

L'istiocitosi X dei polmoni si sospetta in base all'anamnesi, all'esame fisico e alla radiografia del torace; la conferma si ottiene mediante TC ad alta risoluzione (HRCT), broncoscopia con biopsia e lavaggio broncoalveolare.

La radiografia del torace mostra classici infiltrati focali bilaterali simmetrici nei campi polmonari medi e superiori con alterazioni cistiche in presenza di volumi polmonari normali o aumentati. Gli arti inferiori sono spesso risparmiati. L'esordio della malattia può essere simile a quello della BPCO o della linfangioleiomiomatosi. La conferma TC ad alta risoluzione di cisti nei lobi medi e superiori (spesso bizzarre) e/o lesioni focali con ispessimento interstiziale è considerata patognomonica per istiocitosi di tipo X. Gli studi funzionali possono essere normali o restrittivi, ostruttivi o misti, a seconda dello stadio della malattia al momento dell'esecuzione. La capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLC0) è spesso ridotta, il che riduce la tolleranza all'esercizio.

La broncoscopia e la biopsia vengono eseguite quando i metodi radiologici e i test di funzionalità polmonare non sono informativi. Il rilevamento di cellule CDIa nel liquido di lavaggio broncoalveolare, che costituiscono oltre il 5% del numero totale di cellule, ha un'elevata specificità per questa malattia. L'esame istologico del materiale bioptico rivela la proliferazione delle cellule di Langerhans con la formazione di un piccolo numero di cluster di eosinofili (strutture precedentemente definite come granuloma eosinofilo) al centro dei linfonodi fibrosi cellulari, che possono avere una configurazione stellata. La colorazione immunoistochimica è positiva per le cellule CDIa, la proteina S-100 e gli antigeni HLA-DR.

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Diagnostica di laboratorio dell'istiocitosi X dei polmoni

1. Emocromo completo: nella forma acuta della malattia, sono caratteristici anemia, leucocitosi, trombocitopenia e aumento della VES. Nella forma cronica della malattia, non si osservano alterazioni significative, ma molti pazienti presentano un aumento della VES.
2. Analisi generale delle urine: nella forma acuta della malattia, così come in caso di danno renale durante il decorso cronico, vengono rilevate proteinuria, cilindruria e microematuria.
3. Esame del sangue biochimico: nella forma acuta della malattia, si manifesta una sindrome infiammatoria biochimica (aumento dei livelli di sieromucoide, acido sialico, α1, α2 e γ-globuline); possono aumentare colesterolo e rame e, nel decorso maligno della malattia, aumenta l'attività dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Il danno epatico è accompagnato da un aumento dei livelli di bilirubina e alanina aminotransferasi e, con lo sviluppo di insufficienza renale acuta, aumenta il contenuto di creatinina e urea.
4. Studi immunologici. Di solito non si osservano alterazioni specifiche. Si possono osservare aumenti dei livelli di immunoglobuline, immunocomplessi circolanti, e una riduzione dei livelli di T-soppressori e di NK.
5. L'esame del liquido di lavaggio bronchiale rivela linfocitosi e un aumento del numero di soppressori del testosterone.

Diagnostica strumentale dell'istiocitosi X polmonare

• Esame radiografico dei polmoni. Solitamente, si distinguono 3 stadi radiologici della malattia.

Il primo stadio è tipico della fase iniziale dell'istiocitosi X. Le sue principali manifestazioni sono la presenza di piccoli oscuramenti focali bilaterali su uno sfondo di aumentata estensione polmonare. I piccoli oscuramenti focali corrispondono alla proliferazione degli istiociti e alla formazione di granulomi. Non si osserva alcun ingrossamento dei linfonodi intratoracici.

La seconda fase è caratterizzata dallo sviluppo di fibrosi interstiziale, che si manifesta con un quadro polmonare finemente reticolato (a piccole cellule).

Il terzo stadio (finale) si manifesta con formazioni cistico-bollose ad aspetto “a nido d’ape”, con marcate manifestazioni fibro-sclerotiche.

• Biopsia polmonare transbronchiale o a cielo aperto: viene eseguita per la verifica definitiva della diagnosi. I campioni bioptici rivelano un segno caratteristico della malattia: un granuloma costituito da istiociti proliferanti. Negli stadi 2 e 3 della malattia, la biopsia non viene eseguita, poiché di solito non è più possibile rilevare i granulomi.
• Esame della funzionalità respiratoria esterna. Disturbi della ventilazione sono rilevati nell'80-90% dei pazienti. Tipica è l'insufficienza respiratoria di tipo restrittivo (riduzione della CV, aumento del volume residuo polmonare). Sono inoltre rilevati disturbi della pervietà bronchiale, come indicato da una riduzione del FEV1 e dell'indice di Tiffno (rapporto FEV1/VC), e da una riduzione del flusso volumetrico massimo del 25, 50 e 75% della CV (MVF 25, 50, 75).
• Analisi dei gas nel sangue. È caratteristica una diminuzione della tensione parziale dell'ossigeno.
• Broncoscopia a fibre ottiche. Non si osservano alterazioni specifiche o significative nei bronchi.
• Scintigrafia perfusionale polmonare. Caratteristica è una netta alterazione della microcircolazione, con aree di flusso sanguigno nettamente ridotto.
• Tomografia computerizzata dei polmoni. Vengono individuate formazioni cistiche-bollose a parete sottile di varie dimensioni, localizzate in tutte le parti dei polmoni.
• ECG. Con lo sviluppo dell'enfisema polmonare, si può osservare una deviazione dell'asse elettrico del cuore verso destra, una rotazione in senso orario del cuore attorno all'asse longitudinale (onde S profonde in quasi tutte le derivazioni toraciche).

Criteri diagnostici per l'istiocitosi X dei polmoni

I principali criteri diagnostici per la forma cronica primaria di istiocitosi X possono essere considerati:

• pneumotorace ricorrente;
• disturbi della ventilazione restrittivi e ostruttivi;
• la possibilità di danni sistemici agli organi e ai tessuti;
• formazione di un "polmone a nido d'ape" (rilevato radiologicamente);
• rilevamento di granuloma istiocitario nelle biopsie del tessuto polmonare.

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Trattamento dell'istiocitosi X dei polmoni

Il cardine del trattamento è la cessazione del fumo, che porta alla risoluzione dei sintomi in circa un terzo dei pazienti. Come in altri IBLAR, l'uso empirico di glucocorticoidi e agenti citotossici è pratica comune, sebbene la loro efficacia non sia dimostrata. Il trapianto di polmone è il trattamento di scelta nei pazienti sani con insufficienza respiratoria progressiva, ma la malattia può recidivare nell'organo trapiantato se il paziente continua a fumare.

La risoluzione spontanea dei sintomi si verifica in alcuni pazienti con manifestazioni minime della malattia; la sopravvivenza a 5 anni è di circa il 75%, la sopravvivenza mediana dei pazienti è di 12 anni. Tuttavia, alcuni pazienti sviluppano una malattia a lenta progressione, per la quale fattori prognostici clinicamente significativi sono la durata del fumo, l'età, la presenza di coinvolgimento multiorgano, sintomi persistenti di istiocitosi X polmonare indicativi di generalizzazione del processo, cisti multiple alla radiografia del torace, riduzione della DL, basso rapporto FEV1/FVC (< 66%), elevato rapporto volume residuo (VR)/capacità polmonare totale (TLC) (> 33%) e la necessità di terapia con glucocorticoidi a lungo termine. La causa di morte è l'insufficienza respiratoria o lo sviluppo di tumori maligni. Un aumento del rischio di cancro al polmone è dovuto al fumo.