Nefropatia gottosa

Il termine nefropatia gottosa comprende varie forme di danno renale causato da disturbi nel metabolismo delle purine e altri cambiamenti metabolici e vascolari caratteristici della gotta.

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Epidemiologia

La gotta colpisce l'1-2% della popolazione, principalmente uomini, e il danno renale si sviluppa nel 30-50% dei pazienti affetti da gotta. Con un aumento persistente e asintomatico dei livelli di acido urico nel sangue superiori a 8 mg/dl, il rischio di sviluppare insufficienza renale cronica aumenta di 3-10 volte. Un paziente affetto da gotta su quattro sviluppa insufficienza renale cronica terminale.

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Patogenesi

I principali meccanismi patogenetici della nefropatia gottosa sono associati all'aumentata sintesi di acido urico nell'organismo, nonché allo sviluppo di uno squilibrio tra i processi di secrezione tubulare e riassorbimento degli urati. L'iperproduzione di acido urico è causata da una carenza di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi. Quest'ultima è controllata da geni localizzati nel cromosoma X, il che spiega perché la gotta colpisce prevalentemente i maschi. La carenza completa di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi porta alla sindrome di Lesch-Nyhan, caratterizzata da un decorso precoce e particolarmente grave della gotta. L'iperuricemia è anche causata da un'aumentata distruzione intracellulare di ATP, un difetto caratteristico della glicogenosi (tipi I, III, V), dell'intolleranza congenita al fruttosio e dell'alcolismo cronico.

Allo stesso tempo, alla maggior parte dei pazienti con gotta primaria viene diagnosticata una disfunzione tubulare renale: ridotta secrezione, aumento delle varie fasi di riassorbimento. Un ruolo importante nella patogenesi è svolto dal difetto dell'acidogenesi tubulare, che promuove la cristallizzazione degli urati nelle urine, portando alla formazione di urine con una reazione persistentemente acida (pH <5) nella gotta.

L'effetto dannoso renale dell'iperuricosuria porta a nefrolitiasi da urati con pielonefrite secondaria, danno da urati al tessuto interstiziale renale con sviluppo di nefrite tubulointerstiziale cronica (CTIN) e insufficienza renale acuta dovuta a ostruzione intratubulare da cristalli di acido urico (nefropatia urica acuta). L'iperuricemia, dovuta all'attivazione del RAAS renale e della cicloossigenasi-2, aumenta la produzione di renina, trombossano e fattore di proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Di conseguenza, si sviluppa un'arteriolopatia afferente con ipertensione renale e successiva glomerulosclerosi. L'obesità addominale, l'iperlipidemia con insulino-resistenza e l'iperfosfatemia caratteristica della gotta contribuiscono allo sviluppo di grave aterosclerosi delle arterie renali con ipertensione nefrovascolare, alla formazione di cisti renali midollari bilaterali e all'aggiunta di nefrolitiasi calcica da urati.

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Sintomi nefropatia gottosa

I sintomi della nefropatia gottosa includono lo sviluppo di artrite acuta sullo sfondo di chiari segni di sindrome metabolica. Clinicamente, la diagnosi di "nefropatia gottosa" è più probabile in presenza di segni di obesità alimentare di tipo addominale in combinazione con ipertensione volume-dipendente, iperlipidemia aterogenica, iperinsulinemia e microalbuminuria.

La nefrolitiasi da urati è solitamente caratterizzata da lesioni bilaterali, frequenti recidive di formazione di calcoli e talvolta nefrolitiasi corallina. I calcoli da urati sono radiotrasparenti e sono meglio visualizzati ecograficamente. Al di fuori di un attacco, le alterazioni dell'esame delle urine sono spesso assenti. Nella colica renale si riscontrano ematuria e cristalluria da urati. Nella colica renale prolungata, la nefrolitiasi porta talvolta a un attacco di pielonefrite secondaria, insufficienza renale acuta postrenale; a lungo termine, alla trasformazione idronefrosica del rene, pionefrosi.

La nefrite tubulointerstiziale cronica è caratterizzata da sindrome urinaria persistente, spesso associata a ipertensione arteriosa. Una proteinuria non superiore a 2 g/l è accompagnata da microematuria in più della metà dei pazienti. La calcolosi renale di solito non viene rilevata, ma si osservano episodi di macroematuria con oliguria e azotemia transitorie, provocate da disidratazione e malattie respiratorie. Cisti midollari bilaterali (0,5-3 cm di diametro) vengono rilevate in 1/3 dei pazienti. Tipica è l'aggiunta precoce di ipostenuria e nicturia, nonché di ipertensione con glomerulosclerosi. L'ipertensione arteriosa è generalmente controllata. Lo sviluppo di ipertensione difficilmente controllabile indica la progressione della glomerulosclerosi e della nefroangiosclerosi o la formazione di stenosi aterosclerotica dell'arteria renale.

La nefropatia acuta da acido urico si manifesta improvvisamente con oliguria, dolore sordo nella parte bassa della schiena con disuria e macroematuria, spesso associato a un attacco di artrite gottosa, crisi ipertensiva e colica renale. L'oliguria è accompagnata dalla secrezione di urina rosso-bruna (cristalluria da urati). Allo stesso tempo, la capacità di concentrazione dei reni è relativamente preservata, l'escrezione di sodio con l'urina non aumenta. Successivamente, l'oliguria si trasforma rapidamente in anuria. Con l'aggravarsi dell'ostruzione intratubulare dovuta alla formazione di numerosi calcoli di urato nelle vie urinarie e nella vescica, l'azotemia aumenta a un ritmo particolarmente elevato, il che rende questa variante una forma urgente di nefropatia gottosa improvvisa.

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Forme

La nefropatia gottosa si divide nelle seguenti forme cliniche:

• nefrolitiasi da urati;
• nefrite tubulointerstiziale cronica;
• nefropatia acuta da acido urico.

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Diagnostica nefropatia gottosa

Spesso i pazienti affetti da gotta soffrono di obesità addominale.

Diagnostica di laboratorio della nefropatia gottosa

La diagnosi di laboratorio della nefropatia gottosa si basa sulla diagnosi dei disturbi del metabolismo dell'acido urico: rilevamento di iperuricemia (>7 mg/dl), iperuricosuria (>1100 mg/die), cristalli intracellulari di acido urico nel liquido sinoviale.

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Diagnostica strumentale della nefropatia gottosa

I cristalli di acido urico vengono rilevati nel contenuto dei tofi mediante microscopia a polarizzazione.

Diagnosi differenziale della nefropatia gottosa

È necessario distinguere tra gotta e iperuricemia secondaria. Sono note le seguenti patologie, spesso accompagnate da disturbi del metabolismo delle purine:

• intossicazione cronica da piombo (nefropatia da piombo);
• abuso cronico di alcol;
• nefropatia analgesica;
• psoriasi diffusa;
• sarcoidosi;
• berilliosi;
• ipotiroidismo;
• malattie mieloproliferative;
• malattia policistica;
• cistinosi.

Anche l'iperuricemia secondaria indotta da farmaci deve essere differenziata dalla gotta primaria. I farmaci che trattengono l'acido urico nei reni includono:

• diuretici tiazidici e dell'ansa;
• salicilati;
• FANS;
• acido nicotinico;
• etambutolo;
• ciclosporina;
• citostatici;
• antibiotici.

Particolare importanza è attribuita alla diagnosi di insufficienza renale cronica (la “maschera” gottosa dell’uremia), che interrompe drasticamente l’eliminazione renale dell’acido urico.

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Trattamento nefropatia gottosa

Il trattamento della nefropatia gottosa (forma acuta) viene effettuato secondo i principi del trattamento dell'insufficienza renale acuta causata da ostruzione intratubulare acuta (vedere insufficienza renale acuta ). In assenza di anuria e segni di ostruzione ureterale da urati (insufficienza renale acuta postrenale), si utilizza un trattamento conservativo. Viene utilizzata una terapia infusionale intensiva continua (400-600 ml/h), che include:

• soluzione isotonica di cloruro di sodio;
• soluzione di bicarbonato di sodio al 4%;
• soluzione di destrosio al 5%;
• soluzione di mannitolo al 10% (3-5 ml/kg/h);
• furosemide (fino a 1,5-2 g/giorno, in dosi frazionate).

In questo caso, è necessario mantenere la diuresi a un livello di 100-200 ml/h e un pH urinario superiore a 6,5, che garantisca la dissoluzione degli urati e l'escrezione dell'acido urico. Contemporaneamente, si prescrive allopurinolo al dosaggio di 8 mg/kg al giorno. Se la terapia indicata non produce alcun effetto entro 60 ore, il paziente viene sottoposto a emodialisi acuta.

Il trattamento della nefropatia gottosa (forma cronica) è complesso e prevede la risoluzione dei seguenti problemi:

• correzione dei disturbi del metabolismo delle purine;
• correzione dell'acidosi metabolica e del pH urinario;
• normalizzazione della pressione sanguigna;
• correzione dell'iperlipidemia e dell'iperfosfatemia;
• trattamento delle complicanze (principalmente pielonefrite cronica).

La dieta è povera di purine e ipocalorica; dovrebbe essere abbinata a abbondanti bevande alcaline. L'aderenza a lungo termine a tale dieta riduce il livello di acido urico nel sangue del 10% (uricosuria - di 200-400 mg/die), aiutando a normalizzare il peso corporeo, i livelli di lipidi e fosfati nel sangue, nonché l'acidosi metabolica. Nella nefropatia gottosa in fase di insufficienza renale cronica, si consiglia una dieta ipoproteica.

L'allopurinolo riduce la produzione di urati e i livelli di acido urico nel sangue inibendo l'enzima xantina ossidasi. Promuove la dissoluzione degli urati. Oltre a controllare il metabolismo delle purine, la xantina ossidasi porta alla formazione di radicali liberi che danneggiano l'endotelio vascolare. L'effetto ipouricemico dell'allopurinolo è correlato al suo effetto nefroprotettivo associato a una riduzione della proteinuria, della produzione di renina e dei radicali liberi, nonché a un rallentamento della glomerulosclerosi e della nefroangiosclerosi.

Indicazioni per l'uso dell'allopurinolo:

• iperuricemia asintomatica associata a iperuricosuria superiore a 1100 mg/die;
• nefrite tubulointerstiziale cronica gottosa;
• nefrolitiasi da urati;
• Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico nei pazienti oncologici e suo trattamento.

La dose giornaliera di allopurinolo (da 200 a 600 mg/die) dipende dalla gravità dell'iperuricemia. Data la possibilità di esacerbazione dell'artrite gottosa, è consigliabile iniziare il trattamento con allopurinolo in ospedale e associarlo a FANS o colchicina (1,5 mg/die) per 7-10 giorni. Nelle prime settimane di trattamento della nefrolitiasi da urati con allopurinolo, è consigliabile associarlo a farmaci che aumentano la solubilità degli urati nelle urine (magurlite, citrato di sodio e potassio, bicarbonato di potassio, acetazolamide). Nella nefrite tubulointerstiziale cronica, la dose di allopurinolo viene ridotta con la riduzione della FC ed è controindicata in caso di grave insufficienza renale cronica. L'allopurinolo potenzia l'effetto degli anticoagulanti indiretti.

I farmaci uricosurici correggono l'iperuricemia aumentando l'escrezione di acido urico nelle urine. Sono utilizzati per l'iperuricemia asintomatica e la nefrite tubulointerstiziale cronica gottosa. Questi farmaci sono controindicati in caso di iperuricosuria, nefrolitiasi da urati e insufficienza renale cronica. I farmaci più comunemente utilizzati sono probenecid (dose iniziale 0,5 g/die), sulfinpirazone (0,1 g/die) e benzobromarone (0,1 g/die). È possibile una combinazione di allopurinolo con benzobromarone o sulfinpirazone. Anche il losartan ha un effetto uricosurico.

Le miscele di citrato (citrato di potassio, sodio e idrogeno, magurlit, blemaren) correggono l'acidosi metabolica, aumentano il pH urinario a 6,5-7 e quindi dissolvono i piccoli calcoli di urati. Sono indicate per la nefrolitiasi da urati. Il citrato di potassio, sodio e idrogeno o il magurlit vengono assunti prima dei pasti 3-4 volte al giorno (dose giornaliera 6-18 g). Durante il trattamento, è necessario un monitoraggio costante del pH urinario, poiché la sua forte alcalinizzazione può portare alla cristallizzazione dei fosfati. Le miscele di citrato sono controindicate nell'insufficienza renale cronica, nella pielonefrite attiva e devono essere usate con cautela nell'ipertensione (contengono molto sodio). Le miscele di citrato sono inefficaci per i calcoli di grandi dimensioni, quando è indicata la litotrissia a distanza o la pielolitotomia.

Farmaci antipertensivi

Gli obiettivi della terapia ipotensiva nella nefropatia gottosa includono la garanzia di un effetto nefroprotettivo e cardioprotettivo. Nel trattamento, non si dovrebbero utilizzare farmaci che trattengono l'acido urico (tiazidici e diuretici dell'ansa) e aggravano l'iperlipidemia (beta-bloccanti non selettivi). I farmaci di scelta sono gli ACE-inibitori, i bloccanti del recettore dell'angiotensina II e i calcio-antagonisti.

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Farmaci ipolipemizzanti

Le statine (lovastatina, fluvastatina, pravastatina) sono utilizzate nei pazienti con gotta e livelli di LDL > 130 mg/dl. Quando le statine vengono associate agli ACE-inibitori, l'effetto ipolipemizzante e ipotensivo è potenziato e il rischio di mortalità per infarto miocardico acuto è ridotto, riducendo la concentrazione di proteina C-reattiva nel sangue e rallentando l'ipertrofia ventricolare sinistra. L'effetto nefroprotettivo delle statine aumenta anche in associazione agli ACE-inibitori, riducendo la proteinuria e stabilizzando la fibrosi cistica.

Previsione

La nefrolitiasi da urati e la nefrite tubulointerstiziale cronica gottosa si verificano solitamente in una delle fasi di un decorso prolungato di gotta tofacea cronica con attacchi di artrite gottosa e sono caratterizzate da un decorso prolungato. Nel 30-40% dei casi, la nefropatia è il primo segno della "maschera" renale della gotta o si sviluppa sullo sfondo di una sindrome articolare atipica per la gotta (lesioni delle grandi articolazioni, poliartrite, artralgia). La nefrolitiasi da urati è spesso caratterizzata da un decorso ricorrente con ripetuti episodi di insufficienza renale acuta postrenale. La nefropatia acuta da acido urico è caratterizzata da un decorso ciclico reversibile, tipico dell'insufficienza renale acuta causata da ostruzione intratubulare acuta. La nefrite tubulointerstiziale cronica gottosa è tipicamente latente o subclinica. I fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale cronica nella gotta includono:

• ipertensione arteriosa persistente;
• proteinuria superiore a 1 g/l;
• aggiunta di pielonefrite cronica;
• età avanzata di un paziente affetto da gotta.

La nefropatia gottosa spesso evolve in insufficienza renale cronica. Il periodo medio di questa transizione è di 12 anni.

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