Sindrome da insufficienza epatocellulare: cause, stadi, diagnosi, trattamento e prognosi

La sindrome da insufficienza epatocellulare si sviluppa quando il fegato non è più in grado di svolgere le sue funzioni di base: sintetizzare le proteine plasmatiche, produrre fattori di coagulazione, detossificare le tossine, mantenere il metabolismo energetico e regolare la bilirubina. In pratica, ciò si manifesta come una combinazione di ittero, coagulopatia, ipoalbuminemia, encefalopatia, edema, ascite e complicazioni sistemiche. [1] [2]

Nella pratica clinica moderna, questa sindrome si manifesta più spesso in due scenari principali. Il primo è l'insufficienza epatica acuta in una persona senza cirrosi preesistente. Il secondo è la decompensazione della malattia epatica cronica, inclusa l'insufficienza epatica acuta su cronica, quando all'iniziale cirrosi si aggiungono infiammazione sistemica, disfunzione multiorgano e un forte aumento della mortalità a breve termine. [3] [4]

È importante comprendere che il vecchio termine russo "insufficienza epatocellulare" si sovrappone parzialmente ai concetti di "insufficienza epatica", "cirrosi scompensata" e "insufficienza epatica acuta su cronica". Pertanto, quando si legge la letteratura moderna, non bisogna concentrarsi su una singola frase obsoleta, ma sul contesto clinico specifico: se si tratta di encefalopatia, coagulopatia, danno epatico acuto, cirrosi, insufficienza renale, infezione o sanguinamento. [5] [6]

L'accuratezza in questo ambito ha un significato pratico diretto. L'insufficienza epatica acuta richiede una gestione immediata in un centro in grado di eseguire il trapianto di fegato e, nella cirrosi, il riconoscimento precoce dello scompenso e dell'insufficienza d'organo determina le possibilità di sopravvivenza non meno della terapia farmacologica stessa. [7] [8]

Un altro punto importante è che la sindrome da insufficienza epatocellulare non esiste quasi mai "isolata". È sempre la conseguenza di una causa sottostante: epatite virale, alcol, steatosi epatica metabolica, danno epatico indotto da farmaci, ischemia, infiammazione autoimmune, malattia di Wilson, gravidanza, sepsi, emorragia o altri fattori scatenanti. Pertanto, il trattamento moderno si basa su tre obiettivi: stabilizzare urgentemente il paziente, identificare rapidamente la causa e decidere tempestivamente sul trapianto di fegato. [9] [10]

Che cosa significa questo termine?	Significato pratico
sindrome da insufficienza epatocellulare	Grave riduzione della funzionalità degli epatociti
Insufficienza epatica acuta	Rapido sviluppo di disfunzione epatica in una persona senza cirrosi
cirrosi scompensata	Malattia epatica cronica con ascite, sanguinamento, encefalopatia o ittero
Insufficienza epatica acuta su cronica	Scompenso della malattia epatica cronica con insufficienza d'organo ed elevata mortalità a breve termine.
Il compito clinico principale	Determinare rapidamente la causa, la gravità e la necessità di un trapianto.

Fonti per la tabella. [11] [12] [13]

Codifica secondo ICD-10 e ICD-11

Nella Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione, la sindrome non viene solitamente codificata come entità separata e indipendente, ma attraverso le categorie di insufficienza epatica. L'Organizzazione Mondiale della Sanità specifica i codici K72.0 "Insufficienza epatica acuta e subacuta", K72.1 "Insufficienza epatica cronica" e K72.9 "Insufficienza epatica non specificata" per la Classificazione Internazionale delle Malattie, 10a revisione. [14]

Ciò significa che la stessa sindrome clinica può essere codificata in modo diverso a seconda della velocità di sviluppo e del contesto. Se un paziente ha una malattia epatica alcolica, un'epatite virale, un danno epatico tossico o una cirrosi, la causa sottostante viene codificata anche nella documentazione effettiva, poiché determina il percorso diagnostico, il trattamento e la prognosi. [15] [16]

Nella Classificazione Internazionale delle Malattie, 11a revisione, la logica è diventata ancora più strutturata. Il libro di riferimento ufficiale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità elenca DB91 "Insufficienza epatica acuta o subacuta", DB99.7 "Insufficienza epatica senza specificare se acuta o cronica", DB99.8 "Insufficienza epatica cronica" e DB99.5 "Encefalopatia epatica". [17] [18] [19]

Pertanto, non esiste un codice unico e universale per il termine "sindrome da insufficienza epatocellulare" che possa coprire completamente tutte le forme della malattia. Il codice dipende dal fatto che si parli di insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica cronica, cirrosi scompensata, encefalopatia epatica o insufficienza epatica acuta su cronica. [20] [21]

Per il medico praticante e per il redattore medico, ciò è importante per due motivi. In primo luogo, il codice dovrebbe riflettere la realtà clinica, non solo il titolo dell'articolo. In secondo luogo, quando si prepara un testo medico, è utile affermare chiaramente che "sindrome da insufficienza epatocellulare" è un termine clinico descrittivo e non sempre una categoria separata nella classificazione internazionale. [22] [23]

Sistema	Codice	Nome
Classificazione internazionale delle malattie, decima revisione	K72.0	Insufficienza epatica acuta e subacuta
Classificazione internazionale delle malattie, decima revisione	K72.1	Insufficienza epatica cronica
Classificazione internazionale delle malattie, decima revisione	K72.9	Insufficienza epatica non specificata
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	DB91	Insufficienza epatica acuta o subacuta
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	DB99.7	Insufficienza epatica senza specificare se acuta o cronica
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	DB99.8	Insufficienza epatica cronica
Classificazione internazionale delle malattie, 11ª revisione	DB99.5	encefalopatia epatica

Fonti per la tabella. [24] [25] [26]

Epidemiologia

A livello globale, l'insufficienza epatica grave rappresenta solo la punta dell'iceberg delle malattie epatiche croniche e acute. Secondo un'importante analisi del carico globale di malattia, la cirrosi e altre malattie epatiche croniche hanno causato 1.472.011 decessi in tutto il mondo nel 2019, con un carico totale di anni di vita persi a causa della disabilità superiore a 46 milioni. [27]

Allo stesso tempo, il numero assoluto di decessi è in aumento, sebbene la mortalità standardizzata per età sia in calo in molte regioni. Ciò significa che l'assistenza sanitaria è più efficace nell'identificare e curare alcuni pazienti, ma il numero complessivo di persone con fattori di rischio rimane molto elevato, principalmente a causa dell'alcol, dell'epatite virale e della steatosi epatica metabolica. [28] [29]

Anche il modello delle cause è ben noto. Nella stessa analisi globale del 2019, l'epatite C ha rappresentato il 26,75% dei decessi per cirrosi e altre malattie epatiche croniche, l'alcol il 24,90%, l'epatite B il 22,36% e la steatoepatite non alcolica il 9,20%. Questo ci aiuta a capire che la sindrome da insufficienza epatocellulare è molto spesso la fine di un processo lungo e spesso prevenibile. [30]

L'insufficienza epatica acuta è meno comune ma comporta un rischio molto elevato. Negli Stati Uniti è una condizione rara, che colpisce circa 2.000 persone all'anno, e nei registri moderni, circa il 29% dei pazienti muore, circa il 22% viene sottoposto a trapianto di fegato e il resto guarisce senza. [31] [32]

L'insufficienza epatica acuta su cronica (AOLC) è significativamente più comune negli ospedali che nella popolazione generale. Una recente revisione del 2025 indica che questa condizione colpisce circa il 35% di tutti i pazienti ospedalizzati con cirrosi scompensata ed è associata a una mortalità a 28 giorni di circa il 45%, mentre le linee guida dell'Associazione europea per lo studio del fegato definiscono la presenza di questa sindrome come una situazione con un tasso di mortalità a 28 giorni di almeno il 20%. [33] [34]

Indicatore epidemiologico	Dati
Decessi per cirrosi e altre malattie croniche del fegato in tutto il mondo nel 2019	1.472.011
Anni di vita persi a causa di disabilità nel 2019	Oltre 46 milioni
Proporzione di decessi attribuibili all'epatite C	26,75%
Percentuale di decessi correlati all'alcol	24,90%
Proporzione di decessi attribuibili all'epatite B	22,36%
La rarità dell'insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti	Circa 2.000 casi all'anno
Frequenza di insufficienza epatica acuta su cronica tra i pazienti ospedalizzati con cirrosi scompensata	Circa il 35%

Fonti per la tabella. [35] [36] [37] [38]

Motivi

Le cause sottostanti dell'insufficienza epatocellulare cronica sono ben note. Queste includono il consumo prolungato di alcol, l'epatite virale cronica B e C, la steatosi epatica metabolica, le malattie epatiche autoimmuni e altre condizioni a lenta progressione che nel corso degli anni portano a fibrosi, cirrosi, ipertensione portale e perdita della funzione degli epatociti. [39] [40]

L'insufficienza epatica acuta ha un'eziologia diversa. Secondo le revisioni e le linee guida attuali, i principali fattori scatenanti rimangono il sovradosaggio di paracetamolo, il danno epatico indotto da farmaci, l'epatite virale, il danno epatico ischemico, l'epatite autoimmune, la malattia di Wilson, la sindrome di Budd-Chiari, la steatosi epatica acuta in gravidanza e l'emolisi con elevati livelli di enzimi epatici e diminuzione della conta piastrinica durante la gravidanza.[41] [42]

L'insufficienza epatica acuta e cronica spesso non si sviluppa "dal nulla", ma piuttosto in seguito a un evento scatenante. I fattori scatenanti più comuni sono infezioni batteriche, emorragie gastrointestinali, epatite alcolica, esacerbazione dell'epatite virale B, lesioni tossiche, grave stress sistemico e talvolta un fattore scatenante non identificato. [43] [44]

A volte la causa è una combinazione di diversi meccanismi. Ad esempio, un paziente con cirrosi può sviluppare un'infezione batterica dovuta al consumo di alcol, seguita da un deterioramento della funzione renale, encefalopatia e un forte aumento dell'ittero. In questa situazione, la sindrome da insufficienza epatocellulare non è più semplicemente un riflesso della malattia epatica cronica, ma anche una conseguenza di una cascata infiammatoria sistemica. [45] [46]

Per la pratica clinica, è particolarmente importante che lo stesso quadro esterno possa nascondere cause fondamentalmente diverse. Pertanto, un paziente con ittero ed encefalopatia non dovrebbe essere automaticamente diagnosticato con "cirrosi" o "danno tossico" senza un'indagine approfondita sulla causa: l'efficacia dell'acetilcisteina, della terapia antivirale, del trapianto urgente, del trattamento dell'infezione o della correzione emodinamica dipende da questo. [47] [48]

Gruppo di ragioni	Esempi
Cronico	Alcol, epatite virale B e C, steatosi epatica metabolica, malattie autoimmuni
Tossicità acuta	Sovradosaggio di paracetamolo, danno epatico indotto da farmaci, funghi, altre tossine
Malattie infettive acute	Epatite virale, in particolare A, E e B a seconda della regione
Vascolare e ischemica	Danno epatico ischemico, sindrome di Budd-Chiari
Metabolico e raro	Malattia di Wilson, forme associate alla gravidanza, infiltrazione massiva del fegato
Fattori scatenanti della cirrosi	Infezione, emorragia, epatite alcolica, riattivazione virale, danno tossico

Fonti per la tabella. [49] [50] [51] [52]

Fattori di rischio

Per l'insufficienza epatica cronica, il rischio principale è creato dall'esposizione a lungo termine a fattori dannosi. Questi includono, in primis, alcol, infezioni virali croniche, obesità, diabete di tipo 2, insulino-resistenza e steatoepatite progressiva. [53] [54]

La progressione della malattia epatica associata all'alcol varia da persona a persona. L'American Association for the Study of Liver Diseases sottolinea che il rischio di progressione dalla steatosi all'epatite e alla cirrosi è influenzato dal consumo eccessivo e continuato di alcol, dal sesso femminile, dalla predisposizione genetica, dalla dieta e dalla presenza di una malattia epatica preesistente. [55]

Per l'insufficienza epatica acuta, sono importanti fattori completamente diversi. Questi includono l'uso di farmaci potenzialmente epatotossici, il sovradosaggio non riconosciuto di paracetamolo, farmaci e integratori alternativi, infezioni virali, gravidanza, processi autoimmuni e il ritardo nella ricerca di assistenza medica dopo l'insorgenza di ittero o cambiamenti mentali. [56] [57]

Nei pazienti con cirrosi, il rischio di progressione verso un'insufficienza epatica grave è aumentato non solo dalle cause sottostanti della malattia epatica, ma anche da fattori di fragilità: infezioni, ascite, encefalopatia, iponatriemia, disfunzione renale, bassa pressione sanguigna e sindrome generale di fragilità. L'ascite stessa è associata a una prognosi sfavorevole e la fragilità aumenta il rischio di ospedalizzazione e morte. [58] [59]

Da un punto di vista pratico, il rischio è sempre multifattoriale. Un paziente con obesità e diabete che consuma anche alcol ha un rischio maggiore di scompenso rapido rispetto a un paziente con un solo fattore. Allo stesso modo, un paziente con cirrosi e infezione ha un rischio molto maggiore di insufficienza d'organo rispetto a un paziente con cirrosi compensata senza un fattore scatenante acuto. [60] [61]

Fattore di rischio	Perché è pericoloso?
Sinonimo	Accelera l'infiammazione, la fibrosi e la progressione verso la cirrosi
epatite virale	Favorire l'infiammazione cronica e la morte degli epatociti
Obesità e diabete	Accelerare la steatoepatite e la fibrosi
Farmaci e tossine	Può causare la morte massiva acuta degli epatociti
Infezioni nella cirrosi	Spesso innesca un'insufficienza epatica da acuta a cronica.
Ascite, iponatriemia, disfunzione renale	Peggiorano la prognosi e accelerano la decompensazione
Fragilità del corpo	Aumenta il rischio di morte, ricovero ospedaliero e perdita di autonomia.

Fonti per la tabella. [62] [63] [64] [65]

Patogenesi

La sindrome si basa sulla perdita di massa epatocitaria funzionale e sulla disorganizzazione dell'architettura intraorgano del fegato. Nella fase acuta, si tratta il più delle volte di necrosi massiva o di grave danno acuto alle cellule epatiche, mentre nella fase cronica si manifesta con fibrosi, rimodellamento nodulare, resistenza vascolare intraepatica e graduale perdita delle riserve dell'organo. [66] [67]

Quando il numero e l'attività funzionale degli epatociti diventano criticamente insufficienti, la sintesi dei fattori della coagulazione e dell'albumina viene interrotta, i livelli di bilirubina aumentano, la gluconeogenesi si deteriora e la capacità del fegato di detossificare ammoniaca, farmaci e prodotti infiammatori si riduce. Per questo motivo il paziente manifesta contemporaneamente ittero, sanguinamento, edema, ascite, debolezza e disturbi neuropsichiatrici. [68] [69]

L'ammoniaca svolge un ruolo particolarmente importante nell'insufficienza epatica acuta. I dati attuali dell'American Association for the Study of Liver Diseases indicano che un forte aumento dell'ammoniaca provoca gonfiore degli astrociti e contribuisce allo sviluppo dell'edema cerebrale, e nell'encefalopatia epatica di stadio 4, l'edema cerebrale si osserva in circa l'80% dei pazienti. [70]

Nella cirrosi scompensata, la patogenesi è più ampia di un semplice "fegato debole". Sono coinvolti ipertensione portale, vasodilatazione sistemica, riduzione del volume ematico arterioso efficace, attivazione dei sistemi neuro-umorali, ritenzione di sodio e acqua, traslocazione batterica e infiammazione sistemica. Questi meccanismi sono alla base dell'ascite, della sindrome epatorenale e della disfunzione multiorgano. [71] [72]

L'insufficienza epatica acuta su cronica è considerata una sindrome sistemica distinta proprio perché la disfunzione epatica si estende rapidamente oltre il fegato. Sullo sfondo dell'evento scatenante, si attiva una grave infiammazione, seguita dallo sviluppo di insufficienza renale, cerebrale, circolatoria, respiratoria e della coagulazione. Pertanto, l'epatologia moderna considera questa sindrome come una forma di crisi multiorgano nei pazienti con malattia epatica cronica. [73] [74]

Collegamento patogenetico	Indagine clinica
Perdita di epatociti	Aumento della bilirubina, diminuzione della funzione sintetica
Diminuzione della sintesi di albumina	Edema, ascite, diminuzione della pressione oncotica
Carenza di fattori della coagulazione	Sanguinamento, prolungamento dei test di coagulazione
Accumulo di ammoniaca	Encefalopatia, edema cerebrale in forme acute
ipertensione portale	Ascite, sanguinamento da varici
infiammazione sistemica	Insufficienza d'organo in forma acuta e cronica
Disturbo della perfusione renale	Sindrome epatorenale, peggioramento della prognosi

Fonti per la tabella. [75] [76] [77] [78]

Sintomi

Le manifestazioni iniziali possono essere aspecifiche. Nella fase acuta, spesso includono debolezza, nausea, vomito, perdita di appetito, malessere, seguiti da ittero in rapido aumento e alterazione dello stato di coscienza. Nella fase cronica, i sintomi possono accumularsi più lentamente: ridotta tolleranza all'esercizio, perdita di peso, debolezza muscolare, prurito, ittero ed edema periferico. [79] [80]

I segni classici della cirrosi scompensata sono ben noti: ascite, sanguinamento gastrointestinale, encefalopatia epatica e ittero. Una volta che uno qualsiasi di questi segni compare, la malattia in genere progredisce più rapidamente e più spesso richiede di prendere in considerazione il trapianto di fegato.[81][82]

Le manifestazioni neurologiche sono molto variabili. L'encefalopatia epatica può iniziare con letargia, sonnolenza diurna, inversione del sonno, dimenticanza, diminuzione della concentrazione e irritabilità e, nei casi gravi, progredire fino a disorientamento, confusione e coma. L'Associazione europea per lo studio del fegato sottolinea che in una percentuale significativa di pazienti con alterazione acuta della coscienza dovuta a malattia epatica, la causa potrebbe non essere esclusivamente correlata al fegato, quindi qualsiasi deterioramento della coscienza richiede una valutazione approfondita. [83] [84]

In alcuni pazienti predominano i sintomi vascolari: distensione addominale dovuta ad ascite, sensazione di distensione, diminuzione della minzione, debolezza, vertigini e tendenza all'ipotensione. In altri, i sintomi principali sono ittero, sanguinamento delle gengive, ematomi, epistassi, melena o ematemesi. Il quadro clinico dipende in gran parte dal fatto che prevalga la disfunzione sintetica epatica, l'ipertensione portale o l'infiammazione sistemica. [85] [86]

Nell'insufficienza epatica acuta e cronica, i sintomi spesso peggiorano rapidamente. Infezioni, deterioramento della funzione renale, encefalopatia, insufficienza respiratoria o grave instabilità emodinamica compaiono improvvisamente in aggiunta alla cirrosi preesistente. È questa dinamica che rende la condizione particolarmente pericolosa e richiede un trattamento ospedaliero piuttosto che il monitoraggio domiciliare. [87] [88]

Il sintomo principale	Che cosa indica di solito?
Ittero	Alterazione progressiva del metabolismo della bilirubina
Ascite	Ipertensione portale e ritenzione di sodio e acqua
Sonnolenza, letargia, confusione	Encefalopatia epatica o altra lesione cerebrale acuta
Vomito ematico, melena	Sanguinamento varicoso o di altro tipo a livello gastrointestinale
Diminuzione della minzione	Disfunzione renale, inclusa la sindrome epatorenale
Gonfiore e debolezza	Riduzione della funzione sintetica e scompenso sistemico

Fonti per la tabella. [89] [90] [91]

Classificazione, forme e fasi

Nelle forme acute, la classificazione temporale è spesso utilizzata in base alla velocità di sviluppo dell'encefalopatia dopo l'insorgenza dell'ittero. Le linee guida europee distinguono la forma iperacuta, quando l'encefalopatia si sviluppa entro 7 giorni, la forma acuta, quando l'encefalopatia si sviluppa entro 8-28 giorni, e la forma subacuta, quando l'encefalopatia si sviluppa entro 5-12 settimane. Questa classificazione è importante perché le diverse forme presentano diversi rischi di edema cerebrale e diverse prognosi senza trapianto. [92] [93]

Per le malattie epatiche croniche, una distinzione clinica più utile è quella tra cirrosi compensata e scompensata. Si parla di scompenso quando compaiono ascite, sanguinamento, encefalopatia o ittero. Dopo questo punto, la malattia in genere progredisce in modo più grave e più spesso richiede una valutazione per il trapianto di fegato. [94] [95]

L'insufficienza epatica acuta e cronica sono stratificate separatamente in base al numero di organi coinvolti. L'American Association for the Study of Liver Diseases (AASL) nel 2025 ha osservato che lo stadio 1 è associato a una mortalità a 28 giorni di circa il 22%, mentre lo stadio 3 è associato a una mortalità di circa il 76%, dimostrando quanto rapidamente la prognosi peggiori con il coinvolgimento di altri organi. [96]

Nella pratica quotidiana, ciò significa che la gravità dell'insufficienza epatica non può essere valutata unicamente in base alla bilirubina o a un singolo profilo di coagulazione. Il livello di coscienza, la funzione renale, l'emodinamica, la respirazione, la presenza di infezione, la gravità dell'ascite e i parametri di laboratorio sono tutti importanti. Per questo motivo i centri moderni utilizzano non un solo parametro, ma scale complete di gravità e prognosi. [97] [98]

In termini semplici, le forme della sindrome possono essere descritte come acute, croniche e acute su croniche. Nella tradizione clinica di lingua russa, gli stadi sono spesso descritti da una crescente disfunzione sintetica, encefalopatia e complicanze d'organo, ma le linee guida internazionali enfatizzano gli eventi clinici e l'insufficienza d'organo, piuttosto che una "stadiazione" astratta senza riferimento alla malattia sottostante. [99] [100]

Approccio di classificazione	Opzioni principali
In base al tasso di sviluppo	Acuto, subacuto, cronico
Secondo il contesto clinico	Insufficienza epatica acuta, cirrosi scompensata, insufficienza epatica acuta su cronica
Per eventi di scompenso	Ascite, emorragia, encefalopatia, ittero
In base al numero di insufficienze d'organo	1°, 2° e 3° grado di insufficienza epatica acuta e cronica
In base alla gravità delle manifestazioni neurologiche	Da lieve letargia al coma

Fonti per la tabella. [101] [102] [103] [104]

Complicazioni e conseguenze

La complicanza più pericolosa dell'insufficienza epatica acuta è l'edema cerebrale con ipertensione intracranica e rischio di erniazione. I dati attuali dell'American Association for the Study of Liver Diseases indicano che l'edema cerebrale si verifica in circa l'80% dei pazienti con encefalopatia epatica di stadio 4 e rimane una delle principali cause di morte nella forma acuta della malattia. [105]

Nella cirrosi scompensata, le principali complicanze includono ascite, peritonite batterica spontanea, sindrome epatorenale, sanguinamento da varici, iponatriemia ed encefalopatia epatica. La presenza di ascite stessa è associata a una prognosi infausta: la mortalità a 1 anno è di circa il 40% e la mortalità a 2 anni è di circa il 50%. [106]

Nei pazienti con insufficienza epatica acuta e cronica, le complicanze si estendono in genere oltre il fegato. Queste includono insufficienza renale, disfunzione respiratoria, collasso circolatorio, infezioni, coagulopatia e mortalità in rapido aumento. Questa condizione è quindi considerata una sindrome da insufficienza multiorgano nei pazienti con malattia epatica cronica. [107] [108]

Anche se un paziente sopravvive a un episodio acuto, le conseguenze possono essere di lunga durata. Dopo una grave decompensazione, la massa muscolare, la resistenza fisica, la funzione cognitiva e la capacità di prendersi cura di sé spesso diminuiscono. La sindrome di fragilità stessa peggiora la prognosi ed è associata a un rischio maggiore di ospedalizzazione e morte. [109]

Dal punto di vista clinico, le complicanze sono pericolose anche perché si rafforzano a vicenda. Il sanguinamento può scatenare l'encefalopatia, l'infezione può scatenare l'insufficienza renale e l'insufficienza renale può ulteriormente peggiorare l'encefalopatia e la sopravvivenza complessiva. Pertanto, nelle gravi patologie epatiche, l'intera cascata di complicanze viene trattata simultaneamente, non solo un singolo sintomo. [110] [111]

Complicazione	Che cosa è pericoloso?
Edema cerebrale	Può causare occlusione intestinale e morte.
encefalopatia epatica	Aumenta il rischio di coma, aspirazione, lesioni e riospedalizzazione.
Ascite	Indicatore di scompenso e prognosi infausta
peritonite batterica spontanea	Accelera il deterioramento del fegato, dei reni e dell'emodinamica
Sindrome epatorenale	Peggiora nettamente la prognosi a breve termine
Sanguinamento varicoso	Può portare rapidamente a shock e morte.
Insufficienza multiorgano	Il principale fattore responsabile dell'elevata mortalità precoce nelle forme acute e croniche

Fonti per la tabella. [112] [113] [114] [115]

Quando consultare un medico

Se si verificano ittero, grave debolezza, urine scure, rapido ingrossamento addominale, gonfiore alle gambe, sanguinamento o sonnolenza insolita, consultare un medico il prima possibile, anche se non è stata precedentemente diagnosticata una malattia epatica. Questi sintomi potrebbero non essere più compatibili con una "semplice epatite", ma piuttosto con l'insorgenza di insufficienza epatica funzionale. [116] [117]

È necessario un intervento urgente in caso di confusione, disorientamento, letargia improvvisa, vomito ripetuto, vomito ematico, feci nere, improvvisa diminuzione della produzione di urina, mancanza di respiro o rapido peggioramento dell'ittero. Nell'insufficienza epatica acuta, il tempo stringe e il trasferimento tempestivo in un centro specializzato può determinare la sopravvivenza. [118] [119]

Un paziente con cirrosi nota non dovrebbe essere tenuto a casa se si manifestano per la prima volta ascite, febbre, encefalopatia, sanguinamento, sete intensa accompagnata da debolezza o una notevole diminuzione della produzione di urina. Questi eventi indicano più spesso uno scompenso o lo sviluppo di un'insufficienza epatica acuta o cronica. [120] [121] [122]

Occorre sottolineare che qualsiasi disturbo acuto della coscienza in un paziente con malattia epatica non può essere automaticamente attribuito all'encefalopatia. Le linee guida europee ci ricordano che in circa il 22% di questi pazienti la causa può essere extraepatica, quindi è necessario un esame medico urgente e una diagnosi differenziale completa. [123]

È meglio chiedere aiuto prima piuttosto che dopo. Un trattamento precoce può ancora eliminare rapidamente il fattore scatenante, stabilizzare l'emodinamica, iniziare la somministrazione di acetilcisteina, antibiotici e il trattamento per l'ascite o l'encefalopatia, e consentire un tempestivo invio per la valutazione del trapianto. Un trattamento tardivo riduce significativamente la finestra di opportunità. [124] [125]

Situazione	Urgenza
Ittero e debolezza senza alterazione dello stato di coscienza	Ho bisogno di una visita medica rapida
Prima ascite o aumento dell'edema	È necessaria un'ispezione al più presto.
Confusione, sonnolenza, disorientamento	Cure urgenti
Vomito sanguinolento o feci nere	Assistenza di emergenza
Una drastica diminuzione della diuresi, grave debolezza, ipotensione	Assistenza di emergenza
Un paziente con cirrosi e febbre	Esame urgente a causa del rischio di infezione

Fonti per la tabella. [126] [127] [128]

Diagnostica

La diagnosi inizia rispondendo a tre domande. Primo: si tratta di insufficienza epatica acuta o di scompenso di una malattia epatica cronica preesistente? Secondo: qual è la causa? Terzo: sono già presenti complicazioni d'organo che richiedono il trasferimento immediato in terapia intensiva o in un centro trapianti? Questo è l'approccio raccomandato dalle attuali linee guida dell'American Association for the Study of Liver Diseases e dell'American College of Gastroenterology. [129] [130]

La fase di laboratorio deve essere sempre completa. Vengono valutati bilirubina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi, albumina, rapporto internazionale normalizzato, emocromo completo, creatinina, urea, sodio, potassio, glucosio, equilibrio acido-base, lattato e, se necessario, ammoniaca. Contemporaneamente, si ricerca l'eziologia: sierologia per epatite virale, marcatori autoimmuni, livelli di paracetamolo, tossicologia e, se indicato, indicatori della malattia di Wilson e condizioni associate alla gravidanza. [131] [132]

La diagnostica strumentale di solito inizia con un esame ecografico del fegato e dei vasi sanguigni mediante ecografia Doppler. Questo aiuta a valutare la struttura del fegato, la presenza di ascite, il diametro della vena porta, il flusso sanguigno, i segni di ipertensione portale ed escludere cause vascolari, come la sindrome di Budd-Chiari. In caso di dubbio, si ricorre alla tomografia computerizzata o alla risonanza magnetica. [133] [134]

In presenza di ascite in un paziente ospedalizzato con cirrosi, la paracentesi diagnostica è obbligatoria, poiché la peritonite batterica spontanea può essere occulta e manifestarsi solo come encefalopatia o disfunzione renale. Questo è uno dei principi più importanti per la diagnosi di scompenso, che viene regolarmente sottolineato nelle moderne linee guida di epatologia. [135] [136]

La gravità della condizione viene valutata separatamente. Nella cirrosi, l'insufficienza renale acuta viene diagnosticata utilizzando criteri adattati, vengono valutati il numero di insufficienze d'organo, la gravità dell'encefalopatia e la necessità di cure intensive. Nell'insufficienza epatica acuta, si decide immediatamente se indirizzare precocemente il paziente a un centro trapianti, poiché ciò influenza l'esito non meno di qualsiasi esame di laboratorio. [137] [138] [139]

Fase diagnostica	Perché è necessario?
Anamnesi ed esame	Distinguere tra forme acute e croniche, identificare farmaci, alcol e infezioni
Biochimica e coagulazione	Confermare la disfunzione epatica e la sua gravità
Trovare la causa	Determinare la natura virale, tossica, autoimmune, metabolica o vascolare
Ecografia con Doppler	Escludere cause vascolari e valutare l'ipertensione portale.
Paracentesi diagnostica per ascite	Escludere la peritonite batterica spontanea
valutazione dell'insufficienza d'organo	Determinare il rischio di morte e la necessità di cure intensive.
Invio a un centro trapianti	Non perdere tempo con un processo potenzialmente reversibile ma mortale

Fonti per la tabella. [140] [141] [142] [143]

Diagnosi differenziale

Innanzitutto, è necessario distinguere tre condizioni: grave danno epatico acuto senza encefalopatia, insufficienza epatica acuta e insufficienza epatica acuta su cronica. Nell'insufficienza epatica acuta, l'encefalopatia e la coagulopatia si verificano in un paziente senza cirrosi nota, mentre nell'insufficienza epatica acuta su cronica, tutto si sviluppa sullo sfondo di una malattia epatica cronica preesistente. [144] [145]

Il principio successivo è quello di non sopravvalutare il ruolo dell'encefalopatia epatica. Le linee guida europee sottolineano che in circa il 22% dei pazienti con malattia epatica e alterazione acuta della coscienza, la causa è extraepatica. Questa può includere sepsi, uremia, ipoglicemia, ipossia, intossicazione da farmaci, ictus, emorragia intracranica o disturbi post-critici. [146]

Anche l'ittero non può essere interpretato in modo semplice. Deve essere distinto dall'ostruzione biliare, dalla colestasi associata a sepsi, dai tumori epatici, dall'epatite ischemica e dal danno colestatico indotto da farmaci. In questo caso, è utile una combinazione di esami di laboratorio, ecografia, ecografia Doppler e contesto clinico. [147] [148]

In un paziente con ascite e deterioramento della funzione renale, è necessario differenziare tra ipovolemia, danno tubulare acuto, sindrome epatorenale e malattia renale settica. Questa non è una sottigliezza accademica, ma un principio terapeutico fondamentale, perché meccanismi diversi richiederanno soluzioni diverse: sospensione dei diuretici, albumina, vasocostrittori, antibiotici o terapia sostitutiva renale. [149] [150]

Ecco perché la moderna diagnosi differenziale della sindrome da insufficienza epatocellulare non si basa su un singolo "sintomo principale", bensì sull'eliminazione sequenziale di alternative pericolose. Quanto più grave è la condizione del paziente, tanto più estesa deve essere la ricerca. Errori come "è solo un'encefalopatia" o "è solo cirrosi" sono particolarmente pericolosi nelle prime ore. [151] [152]

Cosa va distinto	Qual è la differenza tra
Insufficienza epatica acuta	Da grave danno epatico acuto senza encefalopatia e dalla forma acuta a quella cronica
encefalopatia epatica	Per ictus, sepsi, ipoglicemia, uremia, intossicazione
Ittero epatico	Da ostruttivo, settico e tumorale
Sindrome epatorenale	Per ipovolemia, sepsi e danno tubulare acuto
Scompenso della cirrosi	Da altre cause di ascite, sanguinamento e alterazione dello stato di coscienza

Fonti per la tabella. [153] [154] [155]

Trattamento

Il trattamento inizia sempre con una valutazione immediata del livello di assistenza. I pazienti con insufficienza epatica acuta, encefalopatia a rapida progressione, coagulopatia grave o disfunzione multiorgano devono essere trattati in terapia intensiva o in un centro specializzato in grado di eseguire il trapianto di fegato. Insieme alla terapia di supporto, si avvia immediatamente la ricerca della causa sottostante. [156] [157] [158]

Il trattamento eziologico dovrebbe essere iniziato il prima possibile. Tutti i farmaci e gli integratori potenzialmente epatotossici dovrebbero essere interrotti immediatamente, si dovrebbe indagare su un possibile sovradosaggio di paracetamolo e si dovrebbero prendere in considerazione l'epatite virale, i processi autoimmuni, i fattori ischemici e le cause rare. Per il danno indotto da paracetamolo, l'acetilcisteina rimane lo standard e negli adulti con insufficienza epatica acuta non indotta da paracetamolo, l'acetilcisteina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza senza trapianto, in particolare nelle fasi iniziali dell'encefalopatia.[159] [160] [161]

Nell'insufficienza epatica acuta, si presta particolare attenzione alla prevenzione e al trattamento dell'edema cerebrale. Si esegue uno stretto monitoraggio neurologico, si controlla l'ammoniaca, si garantisce la protezione delle vie aeree, si corregge l'ipoglicemia e l'iponatriemia e, se sono presenti segni di ipertensione intracranica, si utilizzano metodi osmotici, tra cui soluzione salina ipertonica e mannitolo, come indicato in un contesto di terapia intensiva. [162] [163]

Se l'encefalopatia epatica nella cirrosi diventa il problema principale, il trattamento si concentra sull'identificazione del fattore scatenante e sulla riduzione della produzione di ammoniaca nell'intestino. Il lattulosio rimane la terapia di prima linea per l'encefalopatia epatica manifesta episodica e la rifaximina viene utilizzata come coadiuvante efficace per prevenire le recidive. Vengono inoltre affrontati la stitichezza, il sanguinamento, l'infezione, la disidratazione, l'ipokaliemia e l'eccesso di sedativi. [164] [165]

L'ascite viene trattata con più dei semplici diuretici. La restrizione dietetica del sodio rimane la base, seguita dalla selezione individuale di un antagonista dell'aldosterone e di un diuretico dell'ansa. Per l'ascite tesa o refrattaria, la paracentesi di grandi volumi è considerata un metodo efficace e sicuro e, dopo la rimozione di grandi volumi di liquido, si raccomanda l'albumina per via endovenosa. [166] [167] [168] [169]

Nella peritonite batterica spontanea, il trattamento inizia immediatamente. Le linee guida raccomandano una terapia iniziale con una cefalosporina di terza generazione, una valutazione di follow-up del liquido ascitico e la supplementazione di albumina, in quanto riduce il rischio di insufficienza renale e morte. L'infezione spesso funge da punto di svolta, dopo il quale la cirrosi compensata o relativamente stabile progredisce rapidamente verso un'insufficienza grave. [170] [171]

Per la sindrome epatorenale, lo standard attuale per la maggior parte degli adulti si basa su una combinazione di vasocostrittore e albumina. Le linee guida epatologiche americane sottolineano specificamente l'uso della terlipressina in combinazione con l'albumina e, se il suo utilizzo non è fattibile nell'unità di terapia intensiva, possono essere prese in considerazione altre strategie vasocostrittrici. Contemporaneamente, i farmaci nefrotossici vengono sospesi, l'ipovolemia viene corretta e il paziente viene valutato per il trapianto di fegato. [172] [173] [174]

Se un paziente sviluppa un'emorragia acuta da varici, il trattamento deve essere aggressivo e precoce. Le linee guida attuali raccomandano una combinazione di terapia vasoattiva, antibiotici per via endovenosa, endoscopia urgente ed emostasi endoscopica. Se l'emorragia è confermata, la terapia vasoattiva viene continuata per 2-5 giorni e, se le misure standard falliscono, si prende in considerazione uno shunt portosistemico intraepatico precoce. [175] [176] [177]

Nell'insufficienza epatica acuta e cronica, il trattamento con soli farmaci epatoprotettivi non è sufficiente. Il principio chiave è identificare e trattare il fattore scatenante il più rapidamente possibile, nonché supportare gli organi in insufficienza. Ciò può includere terapia antibatterica, trasfusioni di sangue quando indicate, ventilazione meccanica, vasopressori, terapia sostitutiva renale e discussione del trasferimento a un centro trapianti entro le prime ore. [178] [179] [180]

Il trapianto di fegato rimane l'unica opzione terapeutica definitiva per alcuni pazienti con insufficienza epatica acuta progressiva e scompenso avanzato della cirrosi. Il supporto epatico extracorporeo e la plasmaferesi terapeutica sono considerati un ponte verso il trapianto o il ripristino della funzione epatica, ma i dati sulla sopravvivenza sono contrastanti: alcune revisioni mostrano un possibile beneficio, mentre recenti studi di coorte in condizioni di vita reale non sempre confermano un beneficio complessivo in termini di sopravvivenza. Pertanto, tali approcci non sostituiscono ancora il trapianto né il trattamento intensivo di base. [181] [182] [183] [184]

Direzione del trattamento	Il significato chiave
Terapia intensiva e trasferimento in un centro specializzato	Guadagna tempo e non perdere l'occasione per il trapianto.
Trattamento eziologico	Eliminare la causa, non solo i sintomi.
Acetilcisteina	Essenziale per il paracetamolo, utile anche per alcune forme acute non correlate al paracetamolo.
Lattulosio e rifaximina	Principali farmaci per l'encefalopatia epatica associata alla cirrosi
Restrizione del sodio, diuretici, paracentesi, albumina	Le basi del trattamento dell'ascite
Antibiotici e albumina nella peritonite batterica spontanea	Ridurre il rischio di insufficienza renale e di morte
Terlipressina con albumina	Approccio di base alla sindrome epatorenale
Farmaci vasoattivi, antibiotici, endoscopia	Standard per il sanguinamento da varici
Supporto agli organi nelle forme acute e croniche	Necessario in caso di insufficienza multiorgano
Trapianto di fegato	L'unico metodo definitivo per alcuni pazienti

Fonti per la tabella. [185] [186] [187] [188] [189] [190] [191]

Prevenzione

La prevenzione della sindrome da insufficienza epatocellulare inizia molto prima dell'insorgenza di ascite o encefalopatia. Le misure più importanti sono la completa astinenza dall'alcol nelle malattie epatiche alcol-correlate, il trattamento dell'epatite virale, il controllo del peso corporeo, del diabete e dei fattori metabolici, e la cautela nell'uso di farmaci e integratori potenzialmente epatotossici. [192] [193]

Nei pazienti con cirrosi, l'obiettivo della prevenzione cambia: è necessario non solo rallentare la progressione della malattia, ma anche prevenire la prima decompensazione. I materiali americani sulla gestione della cirrosi sottolineano l'importanza dei beta-bloccanti non selettivi, preferibilmente carvedilolo, nei pazienti con ipertensione portale clinicamente significativa per ridurre il rischio di decompensazione. [194] [195]

A seguito di un episodio di encefalopatia, ascite o infezione, la prevenzione diventa secondaria. Sono importanti l'osservazione regolare, il monitoraggio nutrizionale, la prevenzione della stitichezza e della disidratazione, la rifaximina con lattulosio per prevenire la recidiva di encefalopatia nei pazienti che ne hanno bisogno e la profilassi antibatterica della peritonite batterica spontanea nei gruppi ad alto rischio. [196] [197]

La prevenzione include anche il riconoscimento precoce del peggioramento. Il paziente e la famiglia devono essere consapevoli che la distensione addominale, il nuovo gonfiore, la diminuzione della produzione di urina, la sonnolenza, i tremori alle mani, il sangue nel vomito o nelle feci, la febbre e l'itterizia in rapido peggioramento richiedono di cercare aiuto piuttosto che rimanere a casa. Questa componente educativa del trattamento riduce efficacemente il rischio di presentazione tardiva. [198] [199]

In senso clinico, la migliore prevenzione dell'insufficienza epatica non è un singolo "farmaco protettivo", bensì un approccio sistematico per affrontare la causa e le complicanze. Per questo motivo, le linee guida moderne stanno spostando sempre più la loro attenzione dal trattamento tardivo dell'insufficienza terminale all'intervento precoce nelle fasi di steatoepatite, danno epatico alcolico, epatite virale, ipertensione portale e scompenso iniziale. [200] [201]

misura preventiva	A cosa serve?
Rinunciare all'alcol	Rallenta o arresta la progressione della malattia epatica associata all'alcol
Controllo del peso e del diabete	Riduce il rischio di progressione della steatosi epatica metabolica
Trattamento dell'epatite virale	Previene la fibrosi, la cirrosi e lo scompenso
Fai attenzione con farmaci e integratori.	Riduce il rischio di danni tossici al fegato
Prevenzione dell'ipertensione portale	Riduce il rischio di prima decompensazione
Prevenzione delle recidive di encefalopatia e infezione	Riduce i ricoveri ospedalieri e il peggioramento delle condizioni di salute.

Fonti per la tabella. [202] [203] [204] [205]

Previsione

La prognosi dipende fortemente dal quadro clinico. Nella cirrosi scompensata, la sola presenza di ascite indica un peggioramento del decorso della malattia: la mortalità a 1 anno è di circa il 40%, e quella a 2 anni è di circa il 50%. Pertanto, l'ascite non può essere considerata "solo liquido"; è un indicatore prognostico di grave insufficienza epatica. [206]

Nell'insufficienza epatica acuta e cronica, la prognosi è determinata principalmente dal numero di insufficienze d'organo. Secondo l'American Association for the Study of Liver Diseases, la mortalità a 28 giorni aumenta da circa il 22% nello stadio 1 al 76% nello stadio 3, rendendo vitale una stratificazione precoce del rischio. [207]

L'insufficienza epatica acuta rimane estremamente pericolosa, ma i suoi esiti sono migliorati. I dati attuali dell'American Association for the Study of Liver Diseases indicano che la sopravvivenza è aumentata a oltre il 60% negli ultimi decenni grazie alla terapia intensiva e al trapianto, mentre i dati del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases negli Stati Uniti indicano che circa il 29% dei pazienti muore, il 22% riceve un trapianto e il restante guarisce. [208] [209]

La prognosi è influenzata non solo dai parametri di laboratorio, ma anche dall'età, dalla fragilità, dalla presenza di infezione, dalla funzionalità renale, dalla rapidità del trasferimento a un centro specializzato e dalla possibilità di eliminare la causa sottostante. In generale, un paziente con un trattamento precoce della causa sottostante e una valutazione tempestiva per il trapianto ha quasi sempre maggiori probabilità di successo rispetto a un paziente con ricovero tardivo e che ha già sviluppato insufficienza multiorgano. [210] [211]

Pertanto, la prognosi della sindrome da insufficienza epatocellulare non può essere riassunta con un singolo numero. Non si tratta di una singola malattia, ma di un insieme di diverse patologie. In alcuni pazienti è reversibile con un trattamento tempestivo della causa sottostante, in altri richiede un trapianto di fegato e in altri ancora diventa lo stadio terminale di una malattia epatica cronica. Quanto prima viene riconosciuta la sindrome, tanto maggiori sono le possibilità di modificarne l'esito. [212] [213]

situazione clinica	Previsioni generali
malattia epatica cronica compensata	Meglio che dopo la prima decompensazione
Cirrosi scompensata con ascite	I tassi di mortalità a 1 e 2 anni sono significativamente peggiori.
Insufficienza epatica acuta	È una malattia molto pericolosa, ma alcuni pazienti guariscono con un trattamento tempestivo.
Insufficienza epatica acuta su cronica di grado 1	Rischio elevato, ma migliore dei gradi 2 e 3.
Insufficienza epatica acuta su cronica di grado 3	Rischio di morte a breve termine estremamente elevato
Possibilità di trapianto di fegato	Uno dei fattori più importanti per migliorare il risultato

Fonti per la tabella. [214] [215] [216] [217]

FAQ

La sindrome da insufficienza epatocellulare e l'insufficienza epatica sono la stessa cosa?
Non proprio. Nella pratica moderna, il termine "sindrome da insufficienza epatocellulare" è più spesso usato come descrizione clinica di una grave riduzione della funzione epatica, mentre le linee guida internazionali utilizzano termini più precisi: insufficienza epatica acuta, insufficienza epatica cronica, cirrosi scompensata e insufficienza epatica acuta su cronica. [218] [219]

È possibile curare questa condizione senza un trapianto di fegato?
A volte sì. Se la causa è reversibile e si risolve rapidamente, come l'esposizione a sostanze tossiche, alcune infezioni o l'insufficienza epatica acuta in fase iniziale, una soluzione senza trapianto può essere possibile. Tuttavia, per alcuni pazienti, il trapianto rimane l'unico trattamento definitivo. [220] [221]

L'ittero indica sempre insufficienza epatica?
No. L'ittero può verificarsi in caso di colestasi, epatite virale senza insufficienza epatica ed emolisi. L'insufficienza epatica viene diagnosticata quando l'ittero è accompagnato da segni di disfunzione epatica, principalmente coagulopatia, encefalopatia, ipoalbuminemia, ascite o disfunzione renale. [222] [223]

Perché le infezioni sono così pericolose nella cirrosi?
Perché l'infezione spesso innesca insufficienza epatica acuta e cronica. In seguito all'infezione, la funzione renale, lo stato di coscienza, l'emodinamica e la prognosi generale possono deteriorarsi rapidamente. [224] [225]

Perché i pazienti con insufficienza epatica subiscono danni cerebrali e renali?
Perché il fegato è un organo metabolico centrale. Con una grave disfunzione, si accumulano ammoniaca e altre tossine, si sviluppa un'infiammazione sistemica, la circolazione è compromessa, il volume arterioso effettivo diminuisce e, di conseguenza, sia il cervello che i reni ne risentono. [226] [227]

È possibile trattare l'ascite e l'encefalopatia a casa?
No, non se la condizione peggiora. Le forme lievi e stabili vengono gestite in regime ambulatoriale secondo il piano del medico, ma la comparsa di nuova ascite, distensione addominale, sonnolenza, disorientamento, febbre, sanguinamento o diminuzione della produzione di urina richiedono una revisione urgente della gestione e spesso il ricovero ospedaliero. [228] [229]

Punti chiave secondo gli esperti

William M. Lee, MD, epatologo e ricercatore sull'insufficienza epatica acuta, University of Texas Southwestern Medical Center, fondatore dell'Acute Liver Failure Study Group.
Messaggio chiave: L'insufficienza epatica acuta è una condizione rara ma estremamente pericolosa in cui l'esito è determinato dalla velocità di riconoscimento della causa, dalla terapia intensiva e dalla tempestiva valutazione per il trapianto. L'intera evoluzione moderna della sopravvivenza in questa sindrome è associata al miglioramento della terapia intensiva e all'intervento precoce. [230] [231] [232]

Paolo Angeli, Professore Ordinario di Medicina Interna, Direttore dell'Unità di Medicina Interna ed Epatologia, Università di Padova, Presidente del Consorzio EASL-CLIF.
Punto chiave: la gravità dell'insufficienza epatica nella cirrosi non può essere valutata solo con i test di funzionalità epatica. L'ipertensione portale, la funzionalità renale, l'infiammazione sistemica, l'ascite e l'incidenza di insufficienza d'organo sono cruciali, quindi la gestione moderna dovrebbe essere multisistemica piuttosto che strettamente epatologica. [233] [234] [235]

Alexandra Shingina, MD, M.Sc., coautrice delle Linee guida cliniche dell'American College of Gastroenterology sull'insufficienza epatica acuta.
Messaggio chiave: l'insufficienza epatica acuta rimane una condizione rara ma potenzialmente reversibile se la causa viene identificata rapidamente, si inizia una terapia eziotropica e intensiva e non si trascurano le esigenze del paziente per il trapianto di fegato. Il valore pratico delle linee guida moderne risiede proprio nell'integrazione della diagnosi della causa, della neuroterapia intensiva e della logica del trapianto in un unico approccio. [236] [237]