Sindrome dell'ovaio policistico

La sindrome dell'ovaio policistico è una patologia multifattoriale eterogenea caratterizzata da irregolarità del ciclo mestruale, anovulazione cronica, iperandrogenia, alterazioni dell'ovaio cistico e infertilità. La sindrome dell'ovaio policistico è caratterizzata da obesità moderata, irregolare mensile o amenorrea e sintomi di eccesso di androgeni (irsutismo, acne). Di solito le ovaie contengono molte cisti. La diagnosi si basa su test di gravidanza, livelli ormonali e esame per escludere tumori virilizzanti. Il trattamento è sintomatico

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Epidemiologia

La frequenza della sindrome dell'ovaio policistico nelle donne in età riproduttiva è dell'8-15%, tra le cause di infertilità del 20-22%, tra le donne con infertilità endocrina - 50-60%.

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Le cause sindrome dell'ovaio policistico

La sindrome dell'ovaio policistico è una patologia endocrina comune del sistema riproduttivo, che si verifica nel 5-10% dei pazienti; caratterizzato dalla presenza di anovulazione e un eccesso di androgeni di un'eziologia poco chiara. Le ovaie possono essere di dimensioni normali o ingrandite, con una capsula liscia e ispessita. Di norma, le ovaie contengono molti piccoli pennelli follicolari da 26 mm; a volte ci sono grandi cisti contenenti cellule atretiche. Si nota un aumento dei livelli di estrogeni, che porta ad un aumento del rischio di iperplasia endometriale e, in definitiva, di cancro dell'endometrio. Spesso c'è un aumento dei livelli di androgeni, che aumenta il rischio di sindrome metabolica e irsutismo.

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Patogenesi

Le donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) hanno anomalie nel metabolismo degli androgeni e degli estrogeni, la sintesi rotta degli androgeni. La malattia è accompagnata da alte concentrazioni nel siero di ormoni androgeni, come il testosterone, l'androstenedione, il deidroepiandrosterone solfato e (DHEA-S). Tuttavia, a volte possono essere determinati livelli normali di androgeni.

PCOS è anche associato a insulino-resistenza, iperinsulinemia e obesità. L'iperinsulinemia può anche portare alla soppressione della sintesi di SHBG, che a sua volta può migliorare i segni dell'androgeno.

Inoltre, l'insulino-resistenza nella sindrome dell'ovaio policistico è associata all'adiponectina, un ormone secreto dagli adipociti, che regola il metabolismo dei lipidi e i livelli di glucosio nel sangue.

Elevati livelli di androgeni sono accompagnati da un aumento dell'effetto stimolante dell'ormone luteinizzante (LH), secreto dalla ghiandola pituitaria anteriore, che porta ad un aumento del flusso delle cellule ovariche. Queste cellule, a loro volta, aumentano la sintesi di androgeni (testosterone, androstenedione). A causa della riduzione del livello di follicolo stimolante (FSH) in relazione a LH, cellule granulosa ovarica non possono aromatizzare androgeni in estrogeni, che porta ad una riduzione dei livelli di estrogeni e conseguente anovulazione. 

Alcune evidenze suggeriscono che i pazienti hanno un disturbo funzionale del citocromo P450c17, 17-idrossilasi, che inibisce la biosintesi degli androgeni.

La sindrome dell'ovaio policistico è una sindrome geneticamente eterogenea. Gli studi sui membri della famiglia con PCOS dimostrano l'ereditarietà autosomica dominante. Un legame genetico tra PCOS e obesità è stato recentemente confermato. Variante gene FTO (rs9939609, che predispone all'obesità generale) è significativamente associata a suscettibilità a polimorfismi sviluppo SPKYa.Byli locus 2p16 identificati (2p16.3, 2p21 e 9q33.3), che sono associati con la sindrome dell'ovaio policistico, così come il gene che codifica per la recettore dell'ormone luteinizzante (LH) e della gonadotropina corionica (HG).

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Sintomi sindrome dell'ovaio policistico

I sintomi della sindrome delle ovaie policistiche compaiono durante la pubertà, la loro manifestazione diminuisce con il tempo. La presenza di mestruazioni regolari per qualche tempo dopo il menarca esclude la diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico. Durante l'esame, di solito c'è abbondante muco cervicale (questo riflette alti livelli di estrogeni). La diagnosi di sindrome dell'ovaio policistico può essere sospettata se la donna ha almeno due sintomi tipici (obesità moderata, irsutismo, mestruale irregolare o amenorrea).

La combinazione più comune dei seguenti sintomi clinici:

• violazione del ciclo mestruale (oligomenorrea, sanguinamento uterino disfunzionale, amenorrea secondaria);
• anovulyatsiya;
• infertilità;
• girsutizm;
• violazione del metabolismo dei grassi (obesità e sindrome metabolica);
• diabete;
• sindrome da apnea ostruttiva del sonno.

Forme

Convenzionalmente, le seguenti forme della sindrome delle ovaie policistiche possono essere distinte:

• genesi centrale;
• origine surrenale;
• genesi ovarica.

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Diagnostica sindrome dell'ovaio policistico

La diagnosi si basa sull'esclusione della gravidanza (test di gravidanza), nonché sullo studio di estradiolo, FSH, TSH e prolattina nel siero. La diagnosi è confermata dall'ecografia, che rivela più di 10 follicoli nell'ovaio; I follicoli di solito si verificano alla periferia e assomigliano a una serie di perle. Se c'è una presenza di follicoli nelle ovaie e irsutismo, allora è necessario determinare i livelli di testosterone e DHEAS. I livelli patologici sono valutati come in amenorrea.

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Anamnesi ed esame fisico

Effettuando un'accurata raccolta di anamnesi, i fattori ereditari dello sviluppo della sindrome di ovaie policistiche sono rivelati. All'esame, l'indice di massa corporea e il rapporto tra circonferenza della vita e circonferenza dell'anca (nella norma ≤ 0,8) sono calcolati per la diagnosi di eccesso di peso corporeo e obesità.

La sindrome dell'ovaio policistico è caratterizzata da polimorfismo di segni clinici e di laboratorio.

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Metodi speciali per la diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico

Assicurarsi di effettuare ricerche sulle ormonale 3-5 giorni reazione menstrualnopodobnoe nel sangue determinare il livello di LH, FSH, prolattina, testosterone, androgeni surrenali - DHEAS, 17-oksiprogesterona. La sindrome dell'ovaio policistico è caratterizzata da un alto indice di LH / FSH -> 2.5-3 (a causa dell'aumento dei livelli di LH) e dell'iperandrogenismo.

Per chiarire la fonte di iperandrogenismo il test di stimolazione ACTH avviene per la diagnosi differenziale con iperandrogenismo causata dalla mutazione del gene che codifica per l'enzima 21-idrossilasi nelle ghiandole surrenali (diagnosi cancellati e forme latenti sindrome adrenogenitale). Tecnica di: a 09:00 prodotti prelievo di sangue dalla vena cubitale, quindi intramuscolare iniettato 1 mg del farmaco depot sinakten dopo 9 ore - ripetuto prelievo di sangue. In entrambe le porzioni, la concentrazione di cortisolo nel sangue e 17 oksiprogesterona ulteriore speciale formula valore coefficiente calcolato che non deve superare 0.069. In questi casi, il campione è negativo e femmina (o maschio) non è una mutazione del gene 21-idrossilasi nativo.

Un campione con difenina viene utilizzato per rilevare forme centrali dell'ovaio policistico e la possibilità di trattamento con farmaci di neurotrasmettitore. Tecnica di campionamento: la concentrazione iniziale di LH e testosterone viene determinata nel sangue, quindi si prende 1 compressa 3 volte al giorno per 3 giorni, dopodiché la concentrazione di questi stessi ormoni viene ripetutamente determinata nel sangue. Il campione è considerato positivo se il livello di LH e il testosterone diminuiscono.

• Con gli ultrasuoni degli organi genitali, le ovaie ingrossate (10 cm ³ o più), vengono determinati un numero di follicoli fino a 9 mm di diametro, consolidamento dello stroma ovarico e ispessimento delle capsule.

• Inoltre, se si sospetta resistenza all'insulina, viene eseguito un test di tolleranza al glucosio per determinare il livello di insulina e glucosio prima e dopo il carico.
• Se si sospetta una genesi surrenalica della sindrome dell'ovaio policistico, si raccomandano consulenza genetica e genotipizzazione HLA.
• Isterosalpingografia.
• Laparoscopia.
• Valutazione della fertilità dello sperma del coniuge.

Nel mese di novembre 2015, l'American Association of Clinical Endocrinologi (Aase), l'American College of Endocrinology (ACE) e la Società per lo Studio di eccesso di androgeni, e la sindrome dell'ovaio policistico (AES) rilasciato nuove raccomandazioni per la diagnosi di PCOS. Queste raccomandazioni sono:

1. I criteri diagnostici della PCOS dovrebbero includere uno dei seguenti tre criteri: anovulazione cronica, iperandrogenismo clinico e policistico dell'ovaio policistico.
2. Oltre ai risultati clinici, per la diagnosi di PCOS deve essere determinato il livello di 17-idrossiprogesterone e l'antimulero nel siero.
3. L'analisi del livello di testosterone libero è più sensibile alla determinazione di un eccesso di androgeni rispetto al livello di testosterone totale.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale include altre malattie che si osservano anche disturbi mestruali, infertilità e iperandrogenismo: sindrome adrenogenitale, tumori surrenalici e ovarici, la sindrome di Cushing.

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Trattamento sindrome dell'ovaio policistico

Donne che hanno osservato cicli mestruali anovulatori (o storia senza mestruazioni irregolari e senza segni di produzione di progesterone) in assenza di irsutismo e riluttanza gravidanza, somministrati progestinico intermittente (ad esempio medrossiprogesterone 5-10 mg per via orale una volta al giorno per 10 14 giorni di ogni mese per 12 mesi) o contraccettivi orali per ridurre il rischio di iperplasia endometriale e cancro, e ridurre il livello di androgeni circolanti.

Donne che hanno cicli policistico sindrome anovulatori ovarici, con la presenza di irsutismo o gravidanza pianificazione, il trattamento ha lo scopo di ridurre l'irsutismo e regolano i livelli di testosterone e DHEAS sierico. Le donne che vogliono rimanere incinta vengono curate per l'infertilità.

Il trattamento di sterilità nella sindrome di ovaie polycystic è effettuato in 2 stadi:

• 1a tappa: preparatoria;
• Il secondo stadio è la stimolazione dell'ovulazione.

La terapia nella fase preparatoria dipende dalla forma clinica e patogenetica della sindrome dell'ovaio policistico.

• Nella sindrome delle ovaie policistiche e dell'obesità è indicata la nomina di farmaci che contribuiscono a ridurre l'insulino-resistenza: il farmaco di scelta, la metformina, viene somministrato per via orale 500 mg 3 volte al giorno per 3-6 mesi.
• Quando forma ovarica della sindrome dell'ovaio policistico e alti livelli di LH utilizzando farmaci che riducono la sensibilità del sistema ipotalamo-ipofisi a completa soppressione della funzione ovarica (livelli di estradiolo nel siero <70 pmol / L):
  • Spray di Buserelin, 150 mcg in ciascuna narice 3 volte al giorno dal 21 ° o 2 ° giorno del ciclo mestruale, il corso è di 1-3 mesi, oppure
  • Deposito Buserelin in / m 3,75 mg una volta ogni 28 giorni dal 21 ° o 2 ° giorno del ciclo mestruale, il corso è di 1-3 mesi, oppure
  • leuprorelin n / c 3,75 mg una volta ogni 28 giorni dal 21 ° o 2 ° giorno del ciclo mestruale, il corso è di 1-3 mesi, oppure
  • tryptorelin n / k 3,75 mg una volta in 28 giorni o 0,1 mg una volta al giorno dal 21 ° o 2 ° giorno del ciclo mestruale, il corso 1-3 mesi.

Non è di fondamentale importanza per quale (il 21 o il 2) giorno del ciclo mestruale nominare agonisti del GnRH, tuttavia, è preferibile l'appuntamento dal 21 ° giorno, poiché in questo caso non si formano le cisti ovariche. Quando somministrato dal 2 ° giorno del ciclo, la fase di attivazione che precede la fase di soppressione nel meccanismo di azione dell'agonista del GnRH coincide con la fase follicolare del ciclo e può causare la formazione di cisti ovariche.

Preparazioni alternative:

• etinilestradiolo / dienogest per via intraperitoneale 30 μg / 2 mg una volta al giorno dal 5 ° al 25 ° giorno del ciclo mestruale, corso 3-6 mesi o
• etinilestradiolo / ciproterone acetato in 35 μg / 2 mg una volta al giorno dal 5 ° al 25 ° giorno del ciclo mestruale, il corso 3-6 mesi.
• Con la forma surrenale della sindrome delle ovaie policistiche, la nomina di farmaci glucocorticoidi è indicata:
  • Desametasone in 0,25-1 mg una volta al giorno, corso 3-6 mesi, o
  • metilprednisolone in 2-8 mg una volta al giorno, corso 3-6 mesi, o
  • prednisolone 2,5-10 mg una volta al giorno, il corso di 3-6 mesi.
• Con la forma centrale della sindrome delle ovaie policistiche si usano anticonvulsivi:
  • di difenina 1 compressa 1-2 volte al giorno;
  • carbamazepina per via orale di 100 mg 2 volte al giorno, il corso 3-6 mesi.

Al secondo stadio, l'ovulazione viene stimolata.

La scelta dei preparati e i regimi per la loro somministrazione sono determinati tenendo conto dei dati clinici e di laboratorio. Durante l'induzione dell'ovulazione, viene eseguita un'ecografia completa e il monitoraggio ormonale del ciclo stimolato.

È inaccettabile condurre l'induzione dell'ovulazione con qualsiasi farmaco senza il monitoraggio ecografico. Non è appropriato iniziare l'induzione dell'ovulazione con formazioni cistiche nelle ovaie> 15 mm di diametro e lo spessore dell'endometrio> 5 mm.

Induzione dell'ovulazione con clomifene viene brevemente illustrato la storia della malattia in donne giovani con sufficienti livelli di estrogeni (estradiolo sierico <150 pmol / L) e bassi livelli di LH (> 15 UI / L).

Clomiphene viene somministrato per via orale 100 mg una volta al giorno dal 5 ° al 9 ° giorno del ciclo mestruale alla stessa ora del giorno.

L'ecografia di controllo viene eseguita il 10 ° giorno del ciclo, vengono valutati il diametro del follicolo dominante e lo spessore dell'endometrio. Gli esami vengono effettuati a giorni alterni, nel periodo del periodo, ogni giorno. Non importa il giorno del ciclo, ma la dimensione del follicolo principale: se il suo diametro è superiore a 16 mm, è necessario effettuare un'ecografia giornaliera fino a raggiungere una dimensione di 20 mm.

Regimi di trattamento alternativi (con pronunciato effetto antiestrogenico):

Schema 1:

• clomifene all'interno di 100 mg una volta al giorno dal 5 ° al 9 ° giorno del ciclo mestruale alla stessa ora del giorno +
• etinilestradiolo (EE) oralmente 50 μg due volte al giorno dal 10 ° al 15 ° giorno del ciclo mestruale o
• Estradiolo all'interno di 2 mg due volte al giorno dal 10 ° al 15 ° giorno del ciclo mestruale.

Schema 2:

• clomifene all'interno di 100 mg una volta al giorno dal 3 ° al 7 ° giorno del ciclo mestruale alla stessa ora del giorno +
• menotropin in / m 75-150 UI una volta al giorno alla stessa ora dal 7 ° all'8 ° giorno del ciclo mestruale o
• follitropina alfa IM 75-150 UI una volta al giorno alla stessa ora dal 7 ° all'8 ° giorno del ciclo mestruale.

L'induzione dell'ovulazione del clomifene da parte del citrato non è indicata nelle seguenti situazioni:

• quando ipoestrogenia (livello di estradiolo sierico <150 pmol / l);
• dopo preparazione preliminare da agonisti del GnRH (ipoestrogenia si sviluppa a seguito della diminuzione della sensibilità del sistema ipotalamo-ipofisi-ovarico);
• nelle donne di maggiore età riproduttiva, con una lunga storia della malattia e un alto livello di LH nel siero del sangue (> 15 IU / L). Non è consigliabile aumentare la dose di clomifene a 150 mg / die con cicli ripetuti di stimolazione, poiché l'effetto antiestrogenico periferico negativo si intensifica.

Non raccomandare più di 3 cicli di stimolazione con clomifene; Se il trattamento è inefficace, devono essere usate le gonadotropine.

La stimolazione dell'ovulazione da parte delle gonadotropine è indicata in assenza di follicologenesi adeguata dopo stimolazione con clomifene, in presenza di marcato effetto anti-estrogenico periferico, insufficiente saturazione di estrogeni. Può essere eseguito in pazienti giovani, così come in età riproduttiva avanzata.

Droghe di scelta:

• menotropin in / m 150-225 UI una volta al giorno dal 3-5 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo, il corso è di 7-15 giorni o
• urofollitropina in / m 150-225 UI una volta al giorno dal 3-5 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo, il corso dura 7-15 giorni.

Farmaci alternativi (ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica):

• follitropina alfa / m 100-150 IU 1 volta al giorno con un ciclo mestruale 3-5 giorni nello stesso tempo, il tasso di 7-15 sut.Induktsiya dell'ovulazione con gonadotropine utilizzando analoghi del GnRH è mostrato in presenza di sindrome dell'ovaio policistico con alta livello di LH nel siero del sangue (> 15 IU / l).

Droghe di scelta:

• Buserelin sotto forma di uno spruzzo di 150 mcg in ciascuna narice 3 volte al giorno a partire dal 21 ° giorno del ciclo mestruale o
• deposito di buserelin in / m 3,75 mg una volta il 21 ° giorno del ciclo mestruale;
• leuprorelina n / k 3,75 mg una volta il 21 ° giorno del ciclo mestruale;
• tryptorelin n / k 3,75 mg una volta il 21 ° giorno del ciclo mestruale o 0,1 mg una volta al giorno a partire dal 21 ° giorno del ciclo mestruale +
• Menotropin m / m 225-300 UI una volta al giorno dal 2-3 ° giorno del ciclo mestruale successivo allo stesso tempo.

Farmaci alternativi (ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica):

• menotropin in / m 150-225 UI una volta al giorno dal 2-3 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo o
• follitropina alfa v / m 150-225 UI una volta al giorno dal 2 ° al 3 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo +
• ganirelix n / k 0,25 mg una volta al giorno, a partire dal 5 ° -7 ° giorno delle gonadotropine (quando si raggiunge la dimensione del follicolo dominante di 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg una volta al giorno, a partire dal 5-7 ° giorno di uso della gonadotropina (quando si raggiunge la dimensione del follicolo dominante di 13-14 mm).

Induzione dell'ovulazione in pazienti di età riproduttiva tardiva (con una debole risposta ovarica a farmaci gonadotropici).

Droghe di scelta:

• menotropin in / m 225 UI una volta al giorno dal 3-5 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo +
• tryptorelin n / k 0,1 mg una volta al giorno a partire dal 2 ° giorno del ciclo mestruale.

Preparazioni alternative:

• tryptorelin n / k 0,1 mg una volta al giorno a partire dal 2 ° giorno del ciclo mestruale +
• follitropina alfa v / m 200-225 UI una volta al giorno dal 3-5 ° giorno del ciclo mestruale allo stesso tempo.

In tutti gli schemi con l'uso di gonadotropine, l'adeguatezza della dose di quest'ultimo è stimata dalla dinamica della crescita follicolare (ad una velocità di 2 mm / giorno). Con una crescita lenta dei follicoli, la dose viene aumentata di 75 UI, con una crescita troppo rapida diminuisce di 75 UI.

In tutti gli schemi, in presenza di un follicolo maturo di 18-20 mm, lo spessore dell'endometrio non è inferiore a 8 mm, la terapia viene interrotta e la gonadotropina corionica IM viene somministrata 10.000 unità una volta.

Dopo aver stabilito l'ovulazione, viene supportata la fase luteale del ciclo.

Droghe di scelta:

• Dydrogesterone per via orale 10 mg 1-3 volte al giorno, corso 10-12 giorni o
• progesterone all'interno da 100 mg 2-3 volte al giorno, o nella vagina 100 mg 2-3 volte al giorno, o in / m 250 mg una volta al giorno, il corso 10-12 giorni. Farmaco alternativo (in assenza di sintomi di iperstimolazione ovarica):
• gonadotropina corionica in / m 1500-2500 unità 1 volta al giorno per 3,5 e 7 giorni della fase luteale.

Altri farmaci usati nel trattamento della PCOS:

• Antiandrogeni (ad esempio, spironolattone, leuprolide, finasteride).
• Farmaci che riducono lo zucchero (ad esempio metformina, insulina).
• Modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (es. Clomifene citrato).
• Farmaci per il trattamento dell'acne (per esempio: benzoil perossido, crema tretinoina (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / soluzione (0,05%), crema adattalene (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / soluzione (0,1%), eritromicina 2%, clindamicina 1%, sodio solfametammide 10%).

Effetti collaterali del trattamento

Nell'applicazione del clomifene maggior parte dei pazienti sviluppano periferico effetto anti-estrogenico, che è in ritardo rispetto alla crescita dell'endometrio dalla crescita del follicolo e riducendo il numero di muco cervicale. Alla uso di gonadotropine, gonadotropina menopausale umana in particolare (menotropiny) può sviluppare la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), con l'utilizzo di FSH ricombinante (follitropina alfa), il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica meno. Quando si utilizzano sistemi che coinvolgono agonista del GnRH (triptorelina, buserelin, leuprorelina), il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica è aumentata, e l'uso di agonisti del GnRH può causare sintomi da carenza estrogenica - vampate di calore, secchezza della pelle e delle mucose.

Previsione

L'efficacia del trattamento della sterilità nella sindrome dell'ovaio policistico dipende dalle caratteristiche cliniche ed ormonali della malattia, età della donna, l'adeguatezza del trattamento di preparazione, la corretta selezione dello schema di induzione dell'ovulazione.

Nel 30% delle giovani donne con una breve storia della malattia, è possibile ottenere una gravidanza dopo il pre-trattamento senza induzione dell'ovulazione.

L'efficacia della stimolazione dell'ovulazione con clomifene non supera il 30% per donna, il 40% dei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico sono resistenti al clomifene.

L'uso di menotropine e urofollitropina consente di raggiungere la gravidanza nel 45-50% delle donne, ma questi farmaci aumentano il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.

Gli schemi più efficaci sono l'uso di agonisti del GnRH, che permettono di evitare picchi LH "parassiti": fino al 60% delle gravidanze per 1 donna. Tuttavia, quando si usano questi farmaci, si nota il più alto rischio di complicanze - forme gravi di sindrome da iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple. L'uso di antagonisti del GnRH non è meno efficace, ma non è associato ad un alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.

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