Cancro della testa del pancreas

Carcinoma periampollare: si sviluppa spesso un tumore della testa del pancreas. Può originare dalla testa della ghiandola stessa (più spesso dall'epitelio dei dotti che dalle cellule dell'acino), dall'epitelio delle porzioni distali del dotto biliare comune, dall'ampolla di Vater e dalla papilla di Vater, e meno frequentemente dalla mucosa del duodeno. I tumori che si sviluppano da una qualsiasi di queste formazioni causano manifestazioni cliniche simili. Pertanto, vengono raggruppati in un unico gruppo sotto il nome generico di "tumore della testa del pancreas". Tuttavia, questi tumori differiscono significativamente nella loro prognosi. La resecabilità per il tumore dell'ampolla è dell'87%, per il tumore duodenale del 47% e per il tumore della testa del pancreas stesso del 22%.

Epidemiologia

Secondo le stime di GLOBOCAN del 2012, il cancro al pancreas uccide più di 331.000 persone all'anno ed è la settima causa di morte per cancro in entrambi i sessi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il cancro al pancreas a livello mondiale è stimato intorno al 5%.

I tassi di incidenza del cancro al pancreas per entrambi i sessi sono stati più alti in Nord America, Europa occidentale, Europa e Australia/Nuova Zelanda. I tassi più bassi sono stati registrati in Africa centrale e Asia centro-meridionale.

Esistono alcune differenze di genere a livello mondiale. Per gli uomini, il rischio più elevato di cancro al pancreas si registra in Armenia, Repubblica Ceca, Slovacchia, Ungheria, Giappone e Lituania. Il rischio più basso per gli uomini si registra in Pakistan e Guinea. Per le donne, i tassi più elevati si registrano in Nord America, Europa occidentale, Europa settentrionale e Australia/Nuova Zelanda. I tassi più bassi per le donne si registrano in Africa centrale e Polinesia.

I tassi di incidenza per entrambi i sessi aumentano con l'età e raggiungono il picco dopo i 70 anni. Circa il 90% di tutti i casi di cancro al pancreas si verifica in persone di età superiore ai 55 anni.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo del tumore possono includere fumo, dieta sbilanciata, anamnesi di resezione gastrica e diabete mellito. In alcuni casi, si riscontra una storia familiare aggravata, che consente di ipotizzare una possibile predisposizione ereditaria.

Altri fattori di rischio:

• Età superiore ai 55 anni
• Obesità
• Pancreatite cronica
• Cirrosi
• infezione da Helicobacter pylori
• Esposizione a sostanze chimiche durante il lavoro nell'industria chimica e metalmeccanica

Il 10% ha una causa genetica, come mutazioni genetiche o associazione con sindromi quali la sindrome di Lynch, la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome di von Hypohl Lindau, la MEN1 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1).

Tra i possibili fattori di rischio rientrano il consumo eccessivo di alcol, caffè, scarsa attività fisica, elevato consumo di carne rossa e due o più bevande analcoliche al giorno.

Patogenesi

In molti casi di cancro al pancreas, le mutazioni del gene K-ras, in particolare nel codone 12, vengono rilevate con una frequenza relativamente elevata rispetto ad altri tumori. La mutazione può essere rilevata mediante reazione a catena della polimerasi su sezioni di paraffina di tessuto fissate in formalina e su materiale ottenuto mediante agobiopsia. Nel 60% dei tumori al pancreas si osserva un'espressione insolitamente aumentata del gene p53, soprattutto nei tumori duttali. Queste alterazioni sono comuni in altri tumori e pertanto non hanno un significato specifico per la comprensione della carcinogenesi pancreatica. Il rilevamento delle mutazioni di K-ras nel materiale bioptico duttale pancreatico ottenuto mediante brushing può migliorare l'efficienza diagnostica, ma attualmente questo metodo è utilizzato principalmente per scopi di ricerca.

Quadro morfologico

Istologicamente, i tumori sono adenocarcinomi, indipendentemente dal fatto che abbiano origine nei dotti pancreatici, negli acini o nel dotto biliare. Sono papillari, morbidi, simili a polipi e spesso a basso grado di malignità. L'esame istologico mostra fibrosi. Al contrario, i carcinomi a cellule acinose sono solitamente grandi e densi e tendono a infiltrarsi.

Ostruzione del dotto biliare comune

L'ostruzione del dotto biliare comune può essere conseguenza dell'invasione tumorale, della compressione circonferenziale da parte del tumore e della crescita tumorale nel lume del dotto. Inoltre, un conglomerato tumorale può comprimere il dotto.

A causa dell'ostruzione, i dotti biliari si dilatano e la cistifellea si dilata. La colangite ascendente è rara. Nel fegato si sviluppano alterazioni caratteristiche della colestasi.

Cambiamenti nel pancreas

L'ostruzione del dotto pancreatico principale può verificarsi direttamente nella zona di passaggio all'ampolla. I dotti e gli acini situati distalmente al sito di ostruzione si espandono, la cui rottura porta alla comparsa di focolai di pancreatite e necrosi adiposa. Successivamente, tutto il tessuto acinoso viene sostituito da tessuto fibroso. Raramente, soprattutto nel carcinoma a cellule acinose, necrosi adiposa e suppurazione possono svilupparsi non solo all'interno del pancreas, ma anche nei tessuti circostanti.

Spesso si sviluppa diabete mellito o ridotta tolleranza al glucosio. La causa, oltre alla distruzione delle cellule che producono insulina da parte del tumore, potrebbe essere la produzione di polipeptide amiloide nelle cellule insulari adiacenti al tumore.

Diffusione del tumore

A differenza del carcinoma ampollare, il carcinoma polmonare acinoso spesso infiltra la testa del pancreas e si diffonde lungo la parete del dotto biliare. È possibile l'invasione del tratto discendente del duodeno con ulcerazione della mucosa e sanguinamento secondario. Il tumore può crescere nelle vene splenica e porta, con conseguente trombosi delle stesse e sviluppo di splenomegalia.

In quasi un terzo dei casi, durante l'intervento chirurgico vengono rilevate metastasi ai linfonodi regionali. Il tumore spesso si diffonde lungo le vie linfatiche perineurali. L'invasione della vena splenica e della vena porta può essere fonte di metastasi ematogene al fegato e ai polmoni. Sono inoltre possibili metastasi al peritoneo e all'omento.

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Sintomi cancro della testa del pancreas

Negli uomini, il tumore alla testa del pancreas si verifica due volte più spesso. Colpisce principalmente persone di età compresa tra 50 e 69 anni.

I sintomi del cancro alla testa del pancreas consistono in sintomi di colestasi, insufficienza pancreatica e manifestazioni generali e locali del processo maligno.

L'ittero inizia gradualmente e aumenta gradualmente; in caso di tumori ampollari può essere moderato e intermittente. Il prurito si sviluppa frequentemente, ma non sempre, e compare dopo l'ittero. La colangite si sviluppa raramente.

Il dolore nel carcinoma pancreatico della testa non è sempre presente. Può comparire dolore alla schiena, in regione epigastrica, nel quadrante superiore destro dell'addome; di solito è costante, si intensifica di notte e talvolta si allevia piegandosi in avanti. Mangiare può intensificare il dolore.

La debolezza e la perdita di peso sono progressive e solitamente si manifestano almeno 3 mesi prima dell'ittero.

Sebbene la steatorrea conclamata si sviluppi raramente, i pazienti lamentano spesso disfunzioni intestinali (solitamente diarrea).

Quando il tumore si diffonde alla parte discendente del duodeno, possono verificarsi vomito e ostruzione intestinale. L'ulcerazione del duodeno può essere accompagnata da sanguinamento erosivo, spesso nascosto, e meno frequentemente si manifesta con vomito sanguinolento.

Spesso, le difficoltà nel formulare una diagnosi causano depressione nel paziente. Questo può essere motivo di sospetto di una malattia mentale o di una nevrosi.

Il paziente è itterico e sono visibili segni di rapida perdita di peso. Teoricamente, la cistifellea dovrebbe essere ingrossata e palpabile (sintomo di Courvoisier). In realtà, è palpabile solo nella metà dei casi, sebbene successivamente, durante la laparotomia, si riscontri una cistifellea ingrossata in tre quarti dei pazienti. Il fegato è ingrossato, con margini netti, lisci e densi. Le metastasi epatiche sono raramente rilevate. Un tumore al pancreas di solito non può essere palpato.

La milza viene palpata in caso di trombosi della vena splenica dovuta a invasione tumorale. La diffusione del tumore al peritoneo provoca ascite.

Le metastasi ai linfonodi nel carcinoma pancreatico sono più frequenti rispetto al carcinoma cranico. Tuttavia, a volte si osserva un aumento dei linfonodi ascellari, cervicali e inguinali, nonché sopraclaveari sinistri (ghiandola di Virchow).

Occasionalmente (la trombosi venosa è diffusa e assomiglia alla tromboflebite migrante).

Fasi

• Stadio I: il tumore è nel pancreas e non si è diffuso altrove.
• Stadio II: il tumore infiltra il dotto biliare e altre strutture vicine, ma i linfonodi sono negativi.
• Stadio III: tutti i linfonodi positivi.
• Stadio IVA: metastasi agli organi vicini come stomaco, fegato, diaframma, ghiandole surrenali.
• Stadio IVB: il tumore si è diffuso a organi distanti.

Complicazioni e conseguenze

Le complicazioni postoperatorie successive all'intervento includono fistola pancreatica, svuotamento gastrico ritardato, perdita anastomotica, sanguinamento e infezione.

Diagnostica cancro della testa del pancreas

Esami di laboratorio per il cancro alla testa del pancreas

Nel 15-20% dei casi di tumore alla testa del pancreas si sviluppa glicosuria; diminuisce anche la tolleranza al glucosio.

Esame del sangue biochimico. L'attività della fosfatasi alcalina è significativamente elevata. Nel carcinoma ampollare, l'attività di amilasi e lipasi è talvolta persistentemente elevata. È possibile un'ipoproteinemia, che porta successivamente a edema periferico.

Non esistono marcatori tumorali sierici con sufficiente specificità per l'uso pratico. La sensibilità del test del marcatore tumorale CA242 è leggermente superiore a quella del CA19/9, ma nelle fasi iniziali dello sviluppo tumorale i risultati sono positivi solo nella metà dei casi.

Alterazioni ematologiche. L'anemia non è presente o è debolmente espressa. Il numero dei leucociti può essere normale o leggermente aumentato, si nota neutrofilia relativa. La VES è solitamente aumentata.

Metodi diagnostici visivi

L'ecografia (US) e la tomografia computerizzata (TC) possono rilevare una formazione volumetrica fino a 2 cm di diametro nel pancreas, così come la dilatazione dei dotti biliari e del dotto pancreatico, metastasi epatiche e diffusione extraepatica del tumore primario. Sebbene l'ecografia sia più accessibile e il suo costo sia inferiore, l'esame può essere difficoltoso a causa dell'aumentata formazione di gas nell'intestino. La TC è spesso preferibile e le sue moderne varianti - TC spirale e TC dinamica ad alta risoluzione - consentono di stabilire una diagnosi in oltre il 95% dei casi. Attualmente, non sono stati identificati vantaggi della risonanza magnetica.

La biopsia mirata di una lesione pancreatica volumetrica sotto controllo ecografico o TC è sicura e consente la diagnosi nel 57-96% dei pazienti. Il rischio di metastasi tumorali attraverso il canale di puntura è basso.

La colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) solitamente consente la visualizzazione del dotto pancreatico e dei dotti biliari, la biopsia dell'ampolla, il prelievo di bile o succo pancreatico e la biopsia con spazzolamento del sito della stenosi per l'esame citologico.

Il rilevamento di una stenosi del dotto biliare o pancreatico suggerisce fortemente una neoplasia maligna, ma a volte i risultati dell'ERCP possono essere imprecisi, richiedendo un esame morfologico per stabilire una diagnosi. È particolarmente importante individuare tumori atipici, come il linfoma, poiché rispondono ai trattamenti tradizionali.

Nei pazienti che vomitano, uno studio con bario può valutare il grado di invasione e ostruzione del duodeno.

Definizione di cancro alla testa del pancreas

La stadiazione del tumore è importante per valutare la resecabilità. L'evidenza indubbia di metastasi può essere dimostrata dall'esame clinico, dalla radiografia del torace, dalla TC o dall'ecografia. La TC dinamica con mezzo di contrasto può stabilire l'inoperabilità di un tumore, ma non fornisce una valutazione definitiva della resecabilità. La TC dinamica può rilevare l'invasione vascolare, ma è meno utile per valutare l'invasione dei tessuti sottostanti e le metastasi locali o a distanza. L'angiografia è efficace quanto la TC dinamica nel determinare la resecabilità; tuttavia, l'occlusione di grandi vasi, soprattutto quando strettamente occlusi dal tumore, è una controindicazione all'intervento chirurgico. Sebbene la necessità dell'angiografia sia diminuita in alcuni centri specializzati a causa dell'uso diffuso della TC, il suo utilizzo prima dell'intervento chirurgico è spesso utile per chiarire l'anatomia vascolare, poiché le anomalie vascolari si verificano in circa un terzo dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico.

La laparoscopia consente di individuare piccole metastasi nel fegato, nonché di disseminare il peritoneo e l'omento, ed eseguire una biopsia. Se le metastasi non vengono rilevate da laparoscopia, TC e angiografia, un esito favorevole dell'intervento è possibile nel 78% dei pazienti.

La portografia TC consente anche di individuare metastasi epatiche, ma è poco utile per valutare i cambiamenti locali causati dal tumore pancreatico stesso.

L'ecografia endoscopica è stata proposta di recente. Permette di utilizzare un endoscopio con un sensore a ultrasuoni all'estremità per visualizzare il pancreas e i tessuti circostanti attraverso la parete dello stomaco e del duodeno. In mani esperte, l'accuratezza nella valutazione dello stadio del tumore (T) raggiunge l'85%, quella nell'individuazione dell'invasione vascolare l'87% e quella del danno ai linfonodi regionali (N) il 74%. L'esperienza nell'utilizzo di questa metodica è ancora limitata. I risultati dello studio dipendono in larga misura dalle qualifiche del medico e l'esecuzione dello studio stesso richiede molto tempo, pertanto la metodica non è ancora entrata nella pratica clinica quotidiana.

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Diagnosi differenziale

La malattia deve essere esclusa in tutti i pazienti di età superiore ai 40 anni affetti da colestasi progressiva o anche intermittente. Dolore addominale persistente, spesso senza causa evidente, debolezza e perdita di peso, diarrea, glicosuria, sangue occulto nelle feci, epatomegalia, milza palpabile o tromboflebite migratoria indicano la presenza di un tumore.

Trattamento cancro della testa del pancreas

La decisione di eseguire la resezione pancreatoduodenale viene presa in base ai risultati dell'esame clinico del paziente e alle tecniche di imaging che consentono di determinare lo stadio del tumore. L'operazione è complicata dall'accesso limitato al pancreas, situato sulla parete posteriore della cavità addominale, vicino agli organi vitali. Solo una piccola percentuale di pazienti è operabile.

La versione classica della resezione pancreaticoduodenale è l'intervento di Whipple, che viene eseguito in un'unica fase, rimuovendo i linfonodi regionali, l'intero duodeno e il terzo distale dello stomaco. [ 11 ] Nel 1978, questo intervento è stato modificato per preservare la funzione del piloro e dell'antro dello stomaco (resezione pancreaticoduodenale con conservazione del piloro). Grazie a ciò, le manifestazioni cliniche della sindrome post-gastrectomia e la frequenza delle ulcere sono ridotte e la digestione è migliorata. La sopravvivenza non è diversa da quella dopo l'intervento classico. Per ripristinare il passaggio della bile, il dotto biliare comune viene anastomizzato con il digiuno. Anche il dotto della parte rimanente del pancreas viene anastomizzato con il digiuno. La pervietà intestinale viene ripristinata mediante duodenodigiunostomia.

È fondamentale condurre uno studio delle sezioni congelate dei margini degli organi resecati.

La prognosi è determinata dalle dimensioni del tumore, dall'invasione vascolare rilevata istologicamente e dalle condizioni dei linfonodi. Il quadro istologico è fondamentale nell'esame dei linfonodi. In assenza di metastasi, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 40-50%, mentre in caso di metastasi rilevate è dell'8%. La prognosi dipende anche dai segni istologici di invasione vascolare (se rilevati, l'aspettativa di vita media è di 11 mesi, in assenza di metastasi è di 39 mesi).

Anche per il carcinoma ampollare, la resezione pancreatoduodenale è il metodo di scelta. In alcuni casi, in questi pazienti viene eseguita l'escissione locale del tumore (ampulectomia). Nei pazienti inoperabili, è talvolta possibile ottenere la remissione o una riduzione delle dimensioni del carcinoma ampollare mediante fotochemioterapia endoscopica. Questo metodo prevede l'irradiazione endoscopica del tumore, sensibilizzato mediante somministrazione endovenosa di ematoporfirina, con luce rossa (lunghezza d'onda di 630 nm).

• Cure postoperatorie e riabilitative

Per i pazienti con carcinoma pancreatico metastatico in stadio IV, è fondamentale discutere il trattamento con il paziente. È possibile effettuare la chemioterapia. Tuttavia, l'estensione della vita sarà al massimo di mesi, ma questo influirà sulla tossicità e sugli effetti della chemioterapia. È importante che l'alimentazione sia al centro dell'attenzione del paziente, poiché può influenzare la guarigione delle ferite.

Interventi palliativi per il cancro della testa del pancreas

Gli interventi palliativi includono la creazione di anastomosi di bypass e l'inserimento di endoprotesi transepatiche endoscopiche o percutanee (stenting).

Se il vomito si verifica in concomitanza con ittero dovuto a ostruzione duodenale, si eseguono una coledocodigiunostomia e una gastroenterostomia. In caso di ostruzione isolata del dotto biliare, alcuni autori raccomandano l'applicazione profilattica di una gastroenteroanastomosi durante l'imposizione di un'anastomosi biliodigestiva. Tuttavia, la maggior parte dei chirurghi decide in merito in base alle dimensioni del tumore e alla pervietà del duodeno durante la revisione intraoperatoria.

La scelta tra trattamento chirurgico e non chirurgico dipende dalle condizioni del paziente e dall'esperienza del chirurgo.

Lo stent endoscopico ha successo nel 95% dei casi (60% al primo tentativo); il tasso di mortalità a 30 giorni è inferiore rispetto all'anastomosi biliodigestiva. In caso di insuccesso della procedura endoscopica, è possibile eseguire lo stent percutaneo o combinato percutaneo ed endoscopico.

I risultati dell'impianto di stent percutaneo, i tassi di mortalità e le complicanze sono simili a quelli degli interventi chirurgici palliativi; il tempo medio di sopravvivenza dei pazienti dopo questi interventi è rispettivamente di 19 e 15 settimane. Le complicanze dell'impianto di stent includono sanguinamento e perdita di bile. L'endoprotesi endoscopica ha una minore probabilità di causare complicanze e decesso rispetto all'endoprotesi percutanea.

Nel 20-30% dei pazienti, gli stent in plastica devono essere sostituiti entro 3 mesi dall'impianto a causa dell'ostruzione causata da coaguli biliari. Gli stent espandibili in rete metallica vengono inseriti sia per via endoscopica che percutanea. Questi stent rimangono pervi più a lungo di quelli in plastica (in media, rispettivamente, 273 e 126 giorni). Tuttavia, dato l'elevato costo di questi stent, vengono installati principalmente in pazienti con carcinoma periampollare non resecabile, nei quali si osserva una lenta crescita tumorale durante la sostituzione di uno stent in plastica a causa dell'ostruzione e si presume un'aspettativa di vita relativamente più lunga.

L'inserimento di uno stent nei dotti biliari senza incisione addominale è particolarmente indicato nei pazienti anziani appartenenti a gruppi ad alto rischio con un tumore pancreatico di grandi dimensioni non resecabile o metastasi estese. Nei pazienti più giovani con tumori non resecabili, che si prevede abbiano un'aspettativa di vita più lunga, è possibile ricorrere all'anastomosi biliodigestiva.

Secondo i moderni approcci al trattamento del tumore alla testa del pancreas, il paziente non dovrebbe morire a causa di un ittero irrisolto o di un prurito insopportabile.

Trattamenti adiuvanti per il cancro alla testa del pancreas

I risultati della chemioterapia e della radioterapia preoperatorie sono deludenti. In alcuni casi, è possibile ottenere un miglioramento utilizzando la radioterapia e la chemioterapia combinate dopo la resezione radicale. Nel caso di tumori non resecabili, nessun regime di radioterapia o chemioterapia ha prodotto risultati positivi.

Il blocco del plesso celiaco (percutaneo sotto controllo radiografico o intraoperatorio) può ridurre il dolore per diversi mesi, ma in più della metà dei casi esso ricompare.

La maggior parte dei pazienti considerati potenzialmente resecabili per cancro al pancreas dovrebbe ricevere chemioterapia neoadiuvante. I due principali regimi utilizzati sono FOLFIRINOX e gemcitabina più paclitaxel legato alle proteine.[ 12 ] A molti pazienti più giovani e sani con comorbilità minime viene offerto FOLFIRINOX (una combinazione di 5-fluorouracile, oxaliplatino e irinotecan). Questo regime è altamente tossico ed è adatto solo ai pazienti più giovani. Per i pazienti più anziani e/o meno sani, possono essere offerti gemcitabina e paclitaxel legato alle proteine. Il paclitaxel legato alle proteine è un taxano coniugato all'albumina e presenta un profilo di rischio inferiore rispetto a FOLFIRINOX. È opportuno notare che questi due regimi erano originariamente destinati all'uso postoperatorio. Tuttavia, questi regimi vengono ora presi in considerazione in fase pre e postoperatoria. La durata tipica di ciascun regime è di 4-6 mesi.[ 13 ]

Il sollievo dal dolore è estremamente importante. Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più dolorose. Oppioidi, farmaci antiepilettici e corticosteroidi sono efficaci nel ridurre il dolore.

Previsione

La prognosi del cancro al pancreas è sfavorevole. Dopo l'imposizione di un'anastomosi biliodigestiva, la sopravvivenza media è di circa 6 mesi. La prognosi del carcinoma a cellule acinose è peggiore rispetto al carcinoma duttale, poiché i linfonodi regionali vengono colpiti più precocemente. Il tumore è resecabile solo nel 5-20% dei pazienti.

Il tasso di mortalità dopo un intervento chirurgico radicale è del 15-20%, ma recentemente in centri specializzati, dove vengono eseguiti molti più interventi e i chirurghi hanno maggiore esperienza, è stato possibile ridurlo al 5%. In un recente rapporto di un centro specializzato, non si sono verificati decessi dopo 145 resezioni pancreatico-duodenali. Tuttavia, si tratta di un caso eccezionale.

Parallelamente alla riduzione della mortalità postoperatoria, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è aumentato al 20%. Ciò potrebbe riflettere una diagnosi più precoce grazie all'uso di moderne metodiche di imaging o potrebbe essere una conseguenza della selezione di pazienti con lesioni meno diffuse per l'intervento chirurgico. Tuttavia, il problema della lotta alla recidiva tumorale rimane irrisolto. La pancreasectomia totale non offre un'aspettativa di vita maggiore rispetto alla resezione pancreatoduodenale di Whipple, di dimensioni inferiori, e causa insufficienza pancreatica esocrina e diabete grave.

Nel complesso, le prospettive per il cancro al pancreas sono scarse: in uno studio su 912 pazienti, 23 erano vivi dopo 3 anni e solo 2 pazienti potevano essere considerati guariti.

La prognosi per il cancro dell'ampolla è più favorevole: il tasso di sopravvivenza a cinque anni dopo l'intervento chirurgico radicale per un tumore che non si estende oltre lo sfintere di Oddi è dell'85%, mentre per un'invasione più grave è dell'11-25%. Il metodo di scelta è la resezione pancreatoduodenale. In alcuni casi, è possibile eseguire l'escissione locale del tumore.

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