Crioglobulinemia mista e danno renale

La crioglobulinemia mista è un tipo speciale di vasculite sistemica dei piccoli vasi, caratterizzata dal deposito di crioglobuline nella parete dei vasi e che si manifesta più spesso con lesioni cutanee sotto forma di porpora e glomeruli renali.

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Le cause crioglobulinemia mista

Attualmente, il termine "crioglobulinemia essenziale" dovrebbe essere considerato condizionale, poiché la causa della crioglobulinemia mista è chiaramente stabilita: si tratta di infezioni virali. Nella stragrande maggioranza dei casi, la crioglobulinemia è associata all'HCV e il ruolo di altri virus (virus di Epstein-Barr, epatite A e B) è meno significativo. Nei pazienti infetti da HCV, la frequenza di rilevamento della crioglobulinemia varia dal 34 al 54%. Nella crioglobulinemia mista, i marcatori dell'infezione da HCV vengono rilevati nel sangue nel 63-76% dei casi e nei crioprecipitati nel 75-99% dei casi.

Si ritiene che l'HCV stimoli la proliferazione di uno specifico clone di linfociti B che produce il fattore reumatoide policlonale (IgM) o monoclonale (IgMic). Il legame di quest'ultimo nel sangue o in situ alle IgG (nell'infezione da HCV, le IgG mostrano le proprietà degli anticorpi contro l'HCV) porta alla formazione di crioglobuline di tipo II, la cui deposizione nella parete dei piccoli vasi, inclusi i capillari glomerulari, è accompagnata dal consumo di componenti del complemento, inducendo danno alla parete vascolare e sviluppo di infiammazione.

Si è scoperto che il fattore reumatoide monoclonale IgMic delle crioglobuline miste ha la capacità di legarsi alla fibronectina della matrice mesangiale dei glomeruli, il che spiega l'elevata nefritogenicità delle crioglobuline di tipo II. Il danno renale è osservato in entrambi i tipi di crioglobulinemia mista, ma nel tipo II è 3 volte più frequente.

A differenza del tipo III, in cui le manifestazioni renali sono aspecifiche, il tipo II con IgMic monoclonale sviluppa una glomerulonefrite con caratteristiche morfologiche particolari, che consentono di considerarla una variante distinta della glomerulonefrite crioglobulinemica.

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Patogenesi

Morfologicamente, la glomerulonefrite crioglobulinemica è una variante della glomerulonefrite mesangiocapillare associata quasi esclusivamente alla crioglobulinemia mista di tipo II e caratterizzata da caratteristiche che la distinguono sia dalla glomerulonefrite mesangiocapillare idiopatica di tipo I che dalla nefrite lupica proliferativa diffusa. Tra queste:

• Massiccia infiltrazione dei glomeruli da parte dei leucociti, prevalentemente monociti/macrofagi, che provoca una marcata proliferazione endocapillare.
• La presenza di cosiddetti trombi "intraluminali" nei capillari glomerulari: depositi amorfi eosinofili PAS-positivi di varie dimensioni, adiacenti alla superficie interna della parete capillare e spesso ostruenti completamente il lume capillare. Il metodo dell'immunofluorescenza ha rivelato la presenza di crioglobuline identiche a quelle circolanti nella composizione di questi depositi intracapillari. La microscopia elettronica rivela una struttura fibrillare o microtubulare di questi depositi, identica a quella del crioprecipitato ottenuto dallo stesso paziente in vitro.
• Membrana basale glomerulare a doppia parete dovuta all'interposizione di monociti/macrofagi tra la membrana basale glomerulare e le cellule endoteliali o materiale neoformato simile a una membrana. La membrana basale glomerulare a doppia parete è più pronunciata nella glomerulonefrite crioglobulinemica che nella glomerulonefrite mesangiocapillare, dove deriva dall'interposizione di cellule mesangiali. Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite crioglobulinemica presenta caratteristiche di vasculite delle arterie di piccolo e medio calibro, caratterizzata da necrosi fibrinoide e infiltrazione monocitaria della parete vasale. La vasculite renale può verificarsi in assenza di coinvolgimento glomerulare e spesso è correlata alla gravità della porpora o della vasculite delle arterie mesenteriche.

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Sintomi crioglobulinemia mista

I sintomi della crioglobulinemia mista includono lo sviluppo di vasculite crioglobulinemica, che si osserva nel 50-67% dei pazienti, in media dopo 15 anni dall'infezione da HCV. La vasculite crioglobulinemica si sviluppa più spesso nelle donne, nella maggior parte dei casi all'età di 40-50 anni. I sintomi della vasculite crioglobulinemica sono caratterizzati da un polimorfismo significativo. I più comuni sono porpora palpabile sulla pelle degli arti inferiori, talvolta con ulcerazione, artralgia, sindrome di Raynaud e polineuropatia periferica. Sono caratteristiche anche la sindrome dolorosa addominale (che in alcuni casi porta a interventi chirurgici) e l'epatosplenomegalia. La sindrome di Sjögren e la linfoadenopatia si osservano meno frequentemente.

Danno renale nella crioglobulinemia mista

La glomerulonefrite è la viscerite più comune, osservata nel 35-50% dei pazienti con crioglobulinemia mista. I sintomi della crioglobulinemia mista e del danno renale compaiono solitamente diversi mesi o anni dopo i primi segni della malattia (porpora, artralgia), ma in alcuni pazienti la glomerulonefrite si associa a sintomi extrarenali già all'esordio della crioglobulinemia. In rari casi, lo sviluppo della glomerulonefrite precede altre manifestazioni della crioglobulinemia mista (maschera nefritica). Il processo renale si manifesta come sindrome nefritica acuta in circa un quarto dei pazienti, come sindrome nefrosica nel 20% e in oltre il 50% con sindrome urinaria moderata, caratterizzata da proteinuria ed eritrocituria. In meno del 5% dei pazienti, la glomerulonefrite, fin dall'inizio, assume un decorso rapidamente progressivo o esordisce come insufficienza renale acuta oligurica. I pazienti affetti da glomerulonefrite crioglobulinemica sviluppano precocemente e, nella maggior parte dei casi, grave ipertensione arteriosa, le cui complicanze (infarto miocardico acuto, ictus) possono causare la morte dei pazienti.

Il decorso della glomerulonefrite nella crioglobulinemia mista è variabile. Quasi un terzo dei pazienti, soprattutto in presenza di sindrome nefritica acuta, raggiunge la remissione del processo renale entro un periodo che va da diversi giorni a diverse settimane. Nella maggior parte dei casi, si osserva un decorso stabile della nefrite con sindrome urinaria minima e funzione renale normale. Nel 20% dei pazienti, la glomerulonefrite assume un decorso a onda con frequenti ricadute di sindrome nefritica acuta, che coincidono, di norma, con un'esacerbazione della vasculite e una ricaduta di sintomi extrarenali. La progressione della glomerulonefrite crioglobulinemica con lo sviluppo di insufficienza renale terminale è raramente osservata (10% dei casi), di norma, nei pazienti con crioglobulinemia costantemente elevata o in aumento. Si ritiene che la gravità del danno renale nella vasculite crioglobulinemica di solito non sia correlata al livello di crioglobulinemia, tuttavia, nello studio della NA. Mukhina, LV Kozlovskaya ha riscontrato un'elevata frequenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva e sindrome nefrosica con un livello elevato di crioglobuline di tipo II (superiore a 1 mg/ml).

Forme

Le crioglobuline sono immunoglobuline sieriche che hanno la proprietà di precipitare a freddo in modo reversibile. A seconda della composizione, esistono 3 tipi di crioglobuline.

• Le crioglobuline di tipo I sono immunoglobuline monoclonali, prevalentemente della classe IgM; questo tipo di crioglobulina, presente nel mieloma multiplo o nella malattia di Waldenström, raramente causa danni renali.
• Le crioglobuline di tipo II e III sono miste, poiché sono costituite da almeno due immunoglobuline, una delle quali (IgG policlonale) agisce come antigene, e l'altra, che è un anticorpo, è un'immunoglobulina ad essa legata (anti-IgG), solitamente della classe IgM, che ha attività di fattore reumatoide. La composizione delle crioglobuline di tipo II include IgM monoclonali (contenenti principalmente un tipo di catene leggere - k), mentre nel tipo III include IgM policlonali (contenenti catene leggere k e X).

La crioglobulinemia mista di tipo II e III può svilupparsi in diverse malattie infettive e autoimmuni, e in questo caso viene definita crioglobulinemia mista secondaria. Fino a poco tempo fa, in circa il 30% dei pazienti, non era possibile stabilire una correlazione tra la crioglobulinemia e un'altra patologia, il che ha portato alla nascita del termine "crioglobulinemia essenziale". La crioglobulinemia essenziale è stata descritta da M. Meltzer nel 1966 come una sindrome che include debolezza generalizzata, porpora e artralgia (triade di Meltzer) in combinazione con la crioglobulinemia di tipo II.

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Diagnostica crioglobulinemia mista

Diagnostica di laboratorio della crioglobulinemia mista

La diagnosi di crioglobulinemia mista prevede il rilevamento di crioglobuline nel siero (livello di criocrito superiore all'1%). Il fattore reumatoide IgM è spesso rilevato ad alto titolo. La vasculite crioglobulinemica è caratterizzata da una diminuzione dell'attività emolitica totale delle componenti del complemento CH50, C4 e Clq, con un contenuto normale di C3, una diminuzione tipica della glomerulonefrite mesangiocapillare non crioglobulinemica.

Di grande valore diagnostico è la rilevazione dei marcatori dell'epatite C nel siero sanguigno: anticorpi anti-HCV e RNA dell'HCV.

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Trattamento crioglobulinemia mista

Per il trattamento della glomerulonefrite crioglobulinemica attiva (sindrome nefritica e/o nefrosica acuta con rapido sviluppo di insufficienza renale) devono essere prescritte una terapia immunosoppressiva (una combinazione di glucocorticoidi e citostatici) e la plasmaferesi (crioferesi).

• Il trattamento della crioglobulinemia mista con glucocorticoidi inizia con la somministrazione endovenosa di dosi elevatissime (1 g di metilprednisolone) per 3 giorni, seguita da un passaggio alla somministrazione orale di prednisolone a 1 mg/kg di peso corporeo al giorno per 4 settimane, dopodiché la dose del farmaco viene gradualmente ridotta fino a una dose di mantenimento, che viene mantenuta per diversi mesi. La ciclofosfamide viene prescritta a una dose di 2 mg/kg di peso corporeo al giorno per almeno 4 mesi o come terapia pulsata a 800-1000 mg per via endovenosa a intervalli di 3-4 settimane fino alla risoluzione delle sindromi nefritiche o nefrosiche acute. La dose di ciclofosfamide dipende dallo stato della funzionalità renale: se il contenuto di creatinina nel sangue è superiore a 450 μmol/l, viene ridotta del 50%.
• La plasmaferesi o la crioaferesi vengono eseguite 3 volte a settimana per 2-3 settimane solo in combinazione con una terapia immunosoppressiva attiva, il che aiuta a evitare lo sviluppo della sindrome da rebound, possibile dopo la conclusione delle procedure a causa di un aumento del criocrito.

Attualmente, l'approccio al trattamento della vasculite crioglobulinemica, inclusa la glomerulonefrite, è cambiato, facilitato dall'identificazione di un legame tra crioglobulinemia e infezione da HCV. Si ritiene che il trattamento eziotropico della crioglobulinemia mista, finalizzato all'eradicazione del virus, porterà alla scomparsa della crioglobulinemia e delle manifestazioni cliniche della vasculite da essa causate. A tal fine, si raccomanda di prescrivere farmaci a base di interferone alfa in monoterapia o in combinazione con ribavirina. Preferibilmente, un trattamento a lungo termine (per 12 mesi) con farmaci a base di interferone alfa alla dose di 5 milioni UI al giorno in combinazione con ribavirina (1000-1200 mg/die).

Numerosi studi sull'efficacia dei farmaci antivirali nella vasculite crioglobulinemica associata all'HCV hanno dimostrato che essi migliorano il decorso del processo cutaneo, portano all'eliminazione dei marcatori dell'HCV, a una diminuzione del livello di criocrito e a un aumento del CH-50, ma non influenzano l'attività della glomerulonefrite e non ne impediscono la progressione.

Inoltre, l'effetto positivo è stato di breve durata. L'interruzione della terapia ha comportato ricadute di viremia ed è stata accompagnata da un'elevata frequenza di esacerbazioni della vasculite crioglobulinemica nei successivi 3-6 mesi. A tale proposito, la terapia antivirale è raccomandata per i pazienti con nefrite crioglobulinemica associata a HCV con sindrome urinaria grave senza disfunzione renale o con segni iniziali di insufficienza renale. I pazienti con nefrite crioglobulinemica associata a HCV attiva, che si manifesta con sindromi nefritiche o nefrosiche acute e insufficienza renale in rapido peggioramento, sono indicati per glucocorticoidi e farmaci citostatici in combinazione con plasmaferesi.

Previsione

Esistono due gruppi di criteri prognostici per la glomerulonefrite crioglobulinemica associata al virus dell'epatite C: clinici e morfologici.

• I fattori clinici di prognosi sfavorevole della crioglobulinemia mista includono età superiore a 50 anni, sesso maschile, combinazione di infezione da HBV e HCV, segni di replicazione virale, cirrosi epatica, porpora cutanea ricorrente, ipertensione arteriosa, concentrazione di creatinina nel sangue superiore a 130 μmol/l all'esordio della malattia, ipocomplementemia, livello di criocrito superiore al 10%.
• I segni morfologici della nefrite, quali trombi intracapillari, grave infiltrazione monocitaria dei glomeruli e vasculite acuta delle arterie intrarenali, sono associati a una prognosi sfavorevole della crioglobulinemia mista.

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