Crioglobulinemia mista e danno renale

La crioglobulinemia mista è un tipo speciale di vasculite sistemica di piccoli vasi, caratterizzata dalla deposizione di crioglobuline nella parete del vaso e più spesso manifestata da lesioni cutanee sotto forma di porpora e glomeruli dei reni.

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Le cause crioglobulinemia mista

Allo stato attuale, il termine "crioglobulinemia essenziale" deve essere considerato condizionale, poiché la causa della crioglobulinemia mista è chiaramente stabilita - si tratta di infezioni virali. Nella stragrande maggioranza dei casi, la crioglobulinemia è associata all'HCV e il ruolo di altri virus (Epstein-Barr, epatite A e B) è meno significativo. Nei pazienti infetti da HCV, l'incidenza della crioglobulinemia varia dal 34 al 54%. Con i marcatori di crioglobulinemia misti di infezione da HCV nel sangue vengono rilevati nel 63-76% dei casi e in crioprecipitato - nel 75-99% dei casi.

HCV, si crede di stimolare la proliferazione di un particolare clone di linfociti B che producono un anticorpo policlonale (IgM) o monoclonale (IgMic) fattore reumatoide. Quest'ultimo nel sangue legatura o in situ con IgG (con infezione da HCV IgG mostra le proprietà di anticorpi anti-HCV) porta alla formazione di cryoglobulins II tipo di deposizione nella parete dei piccoli vasi, tra capillari di glomeruli, accompagnato dal consumo di componenti del complemento induce danno vascolare muri e lo sviluppo dell'infiammazione.

Si è riscontrato che monoclonali fattore reumatoide IgMic crioglobuline miste ha la capacità di legarsi alla fibronectina glomerulare matrice mesangiale, il che spiega l'alto nefritogennost crioglobuline II tipo. Il danno renale è notato in entrambi i tipi di crioglobulinemia mista, ma nel tipo II - 3 volte più spesso.

Al contrario, tipo III, in cui le manifestazioni renali non specifico, con il tipo II monoclonale IgMic sviluppa glomerulonefrite con specifiche caratteristiche morfologiche che permettono di considerare come glomerulonefrite realizzazione separata - cryoglobulinaemic.

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Patogenesi

Morfologicamente cryoglobulinaemic realizzazione glomerulonefrite mesangiocapillare è glomerulonefrite associata quasi esclusivamente di tipo II crioglobulinemia mista e avente caratteristiche che lo distinguono da entrambi idiopatica tipo glomerulonefrite mesangiocapillare I, e sulla diffusa lupus nefrite proliferativa. Questi includono:

• Massiccia infiltrazione di glomeruli da parte dei leucociti, principalmente monociti / macrofagi, che causano una pronunciata proliferazione endocapillare.
• La presenza del cosiddetto trombi "intraluminale" nei capillari glomerulari - amorfe eosinofili PAS-positivi depositi di varie dimensioni adiacenti alla superficie interna della parete capillare, e lumen spesso completamente occlusivi dei capillari. Il metodo di immunofluorescenza ha rivelato la presenza di crioglobuline, identiche a quelle circolanti, nella composizione di questi depositi intracapillari. La microscopia elettronica rivela la struttura fibrillare o microtubulare di questi depositi, identica a quella del crioprecipitato ottenuto dallo stesso paziente in vitro.
• Il doppio contorno della membrana basale glomerulare dovuto all'interposizione di monociti / macrofagi tra la membrana glomerulare dello zoccolo e le cellule endoteliali o materiale simile a membrana appena formato. Dvukonturnost membrana basale glomerulare a glomerulonefrite crioglobulinemica più pronunciato rispetto a glomerulonefrite mesangiocapillare, dove appare come risultato di interposizione delle cellule mesangiali. Circa il 30% dei pazienti con glomerulonefrite crioglobulinemica presenta segni di vasculite delle arterie di piccole e medie dimensioni caratterizzate da necrosi fibrinoide e infiltrazione delle pareti dei vasi monocitici. La vasculite renale è possibile in assenza di lesioni glomerulari e spesso si correla con la gravità della porpora o della vasculite delle arterie mesenteriche.

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Sintomi crioglobulinemia mista

I sintomi della crioglobulinemia mista consistono nello sviluppo della vasculite crioglobulinemica, che si verifica nel 50-67% dei pazienti, in media dopo 15 anni di infezione da HCV. La vasculite crioglobulinemica  spesso si sviluppa nelle donne, nella maggior parte dei casi all'età di 40-50 anni. I sintomi della vasculite crioglobulinemica differiscono significativamente nel polimorfismo. La porpora palpabile più comunemente nota sulla pelle degli arti inferiori, a volte con ulcerazione, artralgia, sindrome di Raynaud, polineuropatia periferica. Caratterizzato dalla sindrome del dolore addominale (che in alcuni casi porta ad interventi chirurgici), epatosplenomegalia. Meno comunemente osservato è la sindrome di Sjogren, linfoadenopatia.

Danno renale in crioglobulinemia mista

La glomerulonefrite  è la viscerite più comune osservata nel 35-50% dei pazienti con crioglobulinemia mista. I sintomi della crioglobulinemia mista e danni ai reni, di solito compaiono dopo pochi mesi o anni dopo i primi segni della malattia (porpora, artralgia), ma in alcuni pazienti glomerulonefrite combinati con sintomi extrarenali nel kriglobulinemii apertura. In rari casi, lo sviluppo della glomerulonefrite precede altre manifestazioni di crioglobulinemia mista (maschera nefritica). Processo di rene manifesta la sindrome ostronefriticheskim circa un quarto dei pazienti, nefrosica - 20%, più del 50% ha una sindrome urinaria moderata manifesta con proteinuria e globuli rossi. Meno del 5% dei pazienti con glomerulonefrite acquisisce sin dall'inizio un decorso progressivo o debutta con insufficienza renale acuta oligurica. Nei pazienti con glomerulonefrite cryoglobulinaemic osservato in precedenza e, in molti casi, grave ipertensione arteriosa, le complicazioni di cui (infarto miocardico acuto, ictus) possono causare la morte dei pazienti.

Il decorso della glomerulonefrite nella crioglobulinemia mista è variabile. Quasi un terzo dei pazienti, soprattutto in presenza di sindrome acuta, raggiunge la remissione del processo renale nel periodo da diversi giorni a diverse settimane. Nella maggior parte dei casi, si osserva un decorso stabile della nefrite con sindrome urinaria minima e normale funzionalità renale. Nel 20% dei pazienti, la glomerulonefrite acquisisce un decorso ondulato con frequenti recidive di sindrome acuta da raffreddamento, che coincidono, di regola, con esacerbazione di vasculite e recidiva di sintomi extrarenali. La progressione della glomerulonefrite crioglobulinemica con lo sviluppo di insufficienza renale terminale è rara (10% dei casi), di regola, in pazienti con crioglobulinemia costantemente alta o in aumento. Si ritiene che la gravità del danno renale nella vasculite crioglobulinemica di solito non sia correlata al livello di crioglobulinemia, tuttavia nello studio NA. Mukhina, L.V. Kozlovskaya ha stabilito un'alta incidenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva e sindrome nefrosica con un alto livello di crioglobulina di tipo II (più di 1 mg / ml).

Forme

Le crioglobuline sono immunoglobuline sieriche con proprietà di precipitazione fredda reversibile. A seconda della composizione, 3 tipi di crioglobuline sono isolati.

• Le crioglobuline di classe I includono immunoglobuline monoclonali di classe prevalentemente IgM; Questo tipo di crioglobulina, rilevata con mieloma multiplo o malattia di Waldenstrom, raramente causa danni ai reni.
• tipi crioglobuline II e III sono mescolati, in quanto costituiti da almeno due anticorpi, uno dei quali (policlonale IgG) agisce come antigene, e l'altro è un anticorpo, - associata immunoglobuline (IgG anti-), generalmente classe IgM, che ha attività del fattore reumatoide. La composizione di tipo II con crioglobuline comprende monoclonale IgM (prevalentemente di un tipo di catena leggera - k), quando il tipo III - policlonale (contiene catene k e leggere X).

La crioglobulinemia mista di tipo II e III può svilupparsi con una varietà di malattie infettive e autoimmuni e in questo caso è chiamata crioglobulinemia mista secondaria. Fino a poco tempo fa, circa il 30% dei pazienti non riusciva a stabilire una relazione di crioglobulinemia con un'altra patologia, portando all'emergere del termine "crioglobulinemia essenziale". Crioglobulinemia essenziale è stato descritto nel 1966 M. Meltzer D. Come sindrome compresa debolezza generale, porpora, artralgia (Meltzer triade) in combinazione con crioglobulinemia di tipo II.

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Diagnostica crioglobulinemia mista

Diagnosi di laboratorio di crioglobulinemia mista

La diagnosi di crioglobulinemia mista consiste nel rilevamento di crioglobuline nel siero del sangue (il livello di criocrit è superiore all'1%). Il fattore reumatoide IgM viene spesso rilevato a titolo elevato. Per vasculite crioglobulinemica caratterizzata da riduzione dell'attività totale emolitica del complemento CH50, C4 e Clq componenti con riduzione normale C3 che è tipico per nekrioglobulinemicheskogo glomerulonefrite mesangiocapillare.

Un grande valore diagnostico è la rilevazione nel siero di sangue dei marcatori dell'epatite C: anticorpi HCV e HCV-RNA.

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Trattamento crioglobulinemia mista

Per il trattamento di glomerulonefrite attiva crioglobulinemica (ostronefritichesky e / o nefrosica sindroms rapido sviluppo di insufficienza renale) devono essere sottoposti a terapia immunosoppressiva (corticosteroidi e combinazione farmaci citotossici), plasmaferesi (krioaferez).

• Il trattamento dei glucocorticoidi crioglobulinemia mista inizia con la somministrazione endovenosa di dosi ultraelevati (1 g metilprednisolone) per 3 giorni, seguiti da trasferimento di ricevere prednisolone orale a 1 mg / kg di peso corporeo al giorno per 4 settimane, dopo di che la dose è stata gradualmente ridotta a manutenzione, che è conservato per diversi mesi. Ciclofosfamide viene somministrato in una dose di 2 mg / kg di peso corporeo al giorno per almeno 4 mesi o sotto forma di impulso terapia di 800-1000 mg per via endovenosa ad intervalli di 3-4 settimane prima cupping ostronefriticheskogo o sindrome nefrosica. Dose ciclofosfamide dipende dallo stato della funzione renale: quando il contenuto di creatinina nel sangue di oltre 450 micromoli / l riduce del 50%.
• Plasmaferesi eseguita krioaferez o 3 volte a settimana per 2 a 3 settimane solo in combinazione con una terapia immunosoppressiva attivo che evita lo sviluppo della sindrome di "rebound" possibile dopo la risoluzione di procedure per l'aumento cryocrit.

Attualmente, l'approccio al trattamento della vasculite crioglobulinemica, compresa la glomerulonefrite, è cambiato, il che è stato facilitato dall'identificazione della connessione tra crioglobulinemia e infezione da HCV. Si ritiene che il trattamento etiotropico della crioglobulinemia mista, finalizzato all'eradicazione del virus, porterà alla scomparsa della crioglobulinemia e alle manifestazioni cliniche della vasculite da essa causata. A tale scopo, si raccomanda di prescrivere preparati a interferone sotto forma di monoterapia o in combinazione con ribavirina. Trattamento preferibilmente a lungo termine (per 12 mesi) con preparati a interferone con una dose di 5 milioni UI al giorno in combinazione con ribavirina (1000-1200 mg / die).

Diversi studi sulla efficacia dei farmaci antivirali con vasculite crioglobulinemica associato alla HCV, è stato dimostrato che migliorano il flusso del processo di pelle, portare alla eliminazione dei marcatori di HCV, riducendo il livello di cryocrit e migliorare SN-50, ma non ha influenzato l'attività glomerulonefrite e non impediscono la la sua progressione.

Inoltre, l'effetto positivo è stato di breve durata. La sospensione della terapia ha comportato la ricomparsa della viremia ed è stata accompagnata da un'alta incidenza di esacerbazioni della vasculite crioglobulinemica nei successivi 3-6 mesi. In relazione a questo trattamento antivirale è pazienti condotti preferibilmente HCV-associata sindrome urinaria nefrite crioglobulinemica con grave disfunzione renale o senza segni iniziali di insufficienza renale. I pazienti con attivo associato ostronefriticheskim HCV nefrite cryoglobulinaemic manifesta o sindrome nefrosica e rapido aumento insufficienza renale sono mostrati glucocorticoidi e farmaci citotossici in combinazione con plasmaferesi.

Previsione

Esistono 2 gruppi di criteri prognostici per la glomerulonefrite crioglobulinemica associata al virus dell'epatite C, sia clinica che morfologica.

• I fattori clinici sfavorevole prognosi crioglobulinemia mista sono l'età superiore ai 50 anni, sesso maschile, una combinazione di HBV e HCV, la replica dispone di cirrosi da virus, ricorrenti porpora cutanea, l'ipertensione, la concentrazione di creatinina nel sangue più di 130 pmol / L al momento della comparsa della malattia, ipocompletenemia, il livello di criocrit più del 10%.
• Con prognosi infausta crioglobulinemia mista caratteristiche morfologiche associate come nefrite come coaguli di sangue intracapillare, la gravità di monociti infiltrazione di glomeruli e vasculite acuta dell'arteria intrarenale.

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