Setticemia

Sepsi, sepsi grave e shock settico sono condizioni infiammatorie che si sviluppano durante un'infezione batterica generalizzata. Nella sepsi grave e nello shock settico, la perfusione tissutale è gravemente ridotta. Le principali cause di sepsi sono microrganismi Gram-negativi, stafilococchi e meningococchi. La malattia esordisce spesso con brividi, febbre, ipotensione e oliguria. Può svilupparsi un'insufficienza multiorgano acuta. Il trattamento della sepsi prevede una terapia infusionale aggressiva, antibiotici, terapia di supporto, monitoraggio della glicemia, glucocorticoidi e proteina C attivata.

La sepsi è nota fin dall’antichità come “putrefazione del sangue” (Avicenna).

Attualmente, per sepsi si intendono le complicanze del processo purulento, le complicanze infiammatorie degli interventi chirurgici e delle lesioni traumatiche, in cui la gravità delle manifestazioni sistemiche è direttamente proporzionale alla prevalenza del processo infiammatorio o all'area della lesione, cioè esiste una dipendenza diretta della reazione del macroorganismo dalla fonte dell'infezione.

La sepsi è caratterizzata dall'ingresso continuo o periodico di microrganismi da un focolaio purulento nel sangue, dall'intossicazione microbica o tissutale con lo sviluppo di gravi disturbi multiorgano e spesso dalla formazione di nuovi focolai di infiammazione purulenta in vari organi e tessuti.

Una caratteristica tipica della sepsi è la perdita della capacità dell'organismo di combattere gli agenti patogeni al di fuori del focolaio infettivo.

Negli ultimi anni il numero di pazienti affetti da sepsi è aumentato di 4-6 volte.

La mortalità nella sepsi rimane elevata e si attesta tra il 20 e il 69%.

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Quali sono le cause della sepsi?

La maggior parte dei casi di shock settico è causata da bacilli Gram-negativi o cocchi Gram-positivi acquisiti in ospedale, spesso in pazienti con sistema immunitario compromesso e malattie croniche. Raramente, la causa è la Candida o altri funghi. Una forma particolare di shock causata da tossine stafilococciche e streptococciche è chiamata shock tossico.

Lo shock settico è più comune in neonatologia, nei pazienti di età superiore ai 35 anni e nelle donne in gravidanza. I fattori predisponenti includono diabete mellito, cirrosi e leucopenia, in particolare malattie oncologiche o trattamento con farmaci citotossici; la presenza di materiali artificiali utilizzati per procedure diagnostiche o terapeutiche invasive, inclusi tubi endotracheali, cateteri vascolari e urinari, tubi di drenaggio, ecc.; precedenti trattamenti con antibiotici o glucocorticoidi. Le fonti di infezione possono essere i polmoni e le vie urinarie, biliari e gastrointestinali.

Fisiopatologia della sepsi

La patogenesi della sepsi non è completamente compresa. I batteri o i loro componenti (ad esempio le tossine) causano l'attivazione dei macrofagi tissutali con produzione di mediatori proinfiammatori, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'interleuchina 1 (IL-1). Queste citochine promuovono l'attivazione dell'endotelio, l'aumento della porosità della parete vascolare e l'estravasazione di neutrofili e macrofagi, attivando contemporaneamente il sistema della coagulazione e dell'anticoagulazione e la formazione di microtrombi costituiti da piastrine e fibrina sulla superficie dell'endotelio danneggiato. Inoltre, le citochine promuovono il rilascio di un gran numero di altri mediatori, tra cui leucotrieni, lipoossigenasi, istamina, bradichinina, serotonina e IL-2. Questi vengono contrastati da mediatori antinfiammatori, come IL-4 e IL-10, a seguito dell'attivazione del meccanismo di feedback.

Nella fase iniziale, arterie e arteriole si dilatano, la resistenza arteriosa periferica diminuisce; la gittata cardiaca solitamente aumenta. Questa condizione è descritta come "shock caldo". Successivamente, la gittata cardiaca può diminuire, la pressione arteriosa cala (a fronte di una resistenza periferica invariata o aumentata) e compaiono i segni caratteristici dello shock.

Con l'aumento della gittata cardiaca, i mediatori vasoattivi causano uno shunt del flusso sanguigno attorno ai capillari (effetto di ridistribuzione). La microcircolazione compromessa a causa dello shunt e della formazione di microtrombi porta a una riduzione dell'apporto di ossigeno e nutrienti e a una ridotta rimozione di anidride carbonica e prodotti metabolici. La ridotta perfusione causa disfunzioni e talvolta danni a uno o più organi, tra cui reni, polmoni, fegato, cervello e cuore.

La coagulopatia si sviluppa a seguito della coagulazione intravascolare con consumo della maggior parte dei fattori della coagulazione; inoltre, può svilupparsi una fibrinolisi acuta.

Sepsi - Cause e patogenesi

Sintomi di sepsi

La sepsi si presenta solitamente con febbre, tachicardia e tachipnea; la pressione arteriosa rimane normale. Sono presenti segni di un processo infettivo generalizzato. Nello sviluppo di sepsi grave o shock settico, il primo sintomo può essere un disturbo dello stato mentale. La pressione arteriosa di solito scende, la pelle diventa paradossalmente calda e compare oliguria (inferiore a 0,5 ml/kg/h). Successivamente, le estremità diventano fredde e pallide con cianosi periferica e chiazze, quindi compaiono segni di danno d'organo.

Sepsi - Sintomi

Classificazione della sepsi

Esiste una classificazione della sepsi in base alla gravità del suo decorso.

La sepsi è un'infezione generalizzata accompagnata da una risposta dell'organismo, chiamata sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). La SIRS è una reazione infiammatoria acuta con manifestazioni sistemiche causate dal rilascio di numerosi mediatori infiammatori endogeni nel flusso sanguigno. La SIRS può svilupparsi anche in caso di pancreatite e traumi, incluse le ustioni. La diagnosi di SIRS si basa sulla presenza di due o più dei seguenti criteri:

• Temperatura > 38 °C o < 36 °C
• Frequenza cardiaca > 90 bpm
• Frequenza respiratoria > 20 volte/min o Pa-CO2 32 mmHg.
• Conta leucocitaria > 12.000 cellule/µL o < 4.000 cellule/µL, o > 10% forme immature.

Sepsi negli USA

Categoria	Numero di casi	Mortalità (%)	Numero di decessi all'anno
Sepsi	400.000	15	60.000
Sepsi grave	300.000	20	60.000
Shock settico	200.000	45	90.000

Attualmente, questi criteri sono considerati aggiuntivi, ma non abbastanza precisi da essere diagnostici.

La sepsi grave è una sepsi accompagnata da segni di danno ad almeno un organo. L'insufficienza cardiovascolare si manifesta con ipotensione, l'insufficienza respiratoria con ipossiemia, l'insufficienza renale con oliguria e le alterazioni ematologiche con coagulopatia.

Lo shock settico è una sepsi grave con ipoperfusione degli organi e ipotensione che non viene corretta in risposta al supporto del volume iniziale.

Le seguenti classificazioni sono state sviluppate storicamente e sono utilizzate nella pratica.

1. A seconda della causa sottostante, si distinguono:
   • sepsi primaria o criptogenetica (estremamente rara), quando la causa della sepsi rimane sconosciuta (non si trovano la porta d'ingresso e il focolaio purulento);
   • sepsi secondaria, la cui causa è la presenza di un qualsiasi focolaio purulento; a seconda del punto di ingresso dell'infezione, si distinguono sepsi ginecologica, chirurgica, urologica, traumatologica, odontogena, ecc.; la sepsi chirurgica è una grave malattia generale che si manifesta sullo sfondo di un focolaio locale di infezione preesistente e richiede un intervento chirurgico e un trattamento intensivo generale.
2. In base al tipo di flusso si distinguono:
   • fulminante - si sviluppa entro 1-3 giorni dall'introduzione dell'infezione (è necessario distinguere la sepsi fulminante dallo shock settico, una complicazione che può verificarsi con qualsiasi forma e durata del processo purulento);
   • acuta - si sviluppa entro 4 giorni-2 mesi dall'introduzione dell'infezione;
   • subacuto - da 2 a 6 mesi;
   • sepsi cronica.

Alcuni autori distinguono anche la sepsi ricorrente, caratterizzata dall'alternanza di periodi di esacerbazione (quando tutti i sintomi sono chiaramente espressi) e periodi di remissione (quando non è possibile identificare alcun sintomo evidente).

3. A seconda delle caratteristiche del quadro clinico si distinguono le seguenti forme di sepsi:
   • setticemia (sepsi senza metastasi);
   • setticopiemia (sepsi con metastasi).

Secondo la classificazione della conferenza di consenso internazionale (1991), si distingue tra febbre purulenta-riassorbitiva (sepsi) e setticopiemia stafilococcica acuta.

Nel nostro Paese, la classificazione della sepsi proposta dalla conferenza di consenso internazionale del 1991 non ha ricevuto il dovuto riconoscimento, apparentemente a causa di problemi terminologici. Attualmente, i termini seguenti sono quelli più comunemente utilizzati.

“La prima opzione, quella più frequente, è la sepsi come complicazione di un’infezione chirurgica, quando “quanto più è grave a livello locale (nel focolaio purulento), tanto peggiori sono le condizioni generali del paziente”.

In questa situazione, la sepsi riflette essenzialmente un certo grado di gravità delle condizioni del paziente. In tali casi, nella formulazione di una diagnosi, la sepsi dovrebbe essere considerata nel contesto appropriato: ad esempio, necrosi pancreatica, flemmone retroperitoneale, sepsi. Quest'ordine determina le strategie diagnostiche e terapeutiche: la priorità non sono i tentativi di immunomodulazione e di disintossicazione extracorporea, ma un adeguato drenaggio del focolaio purulento.

La seconda opzione è la sepsi come malattia rara - setticopiemia - quando il criterio determinante è la presenza di focolai piemici (purulenti) metastatici. Quindi, nella formulazione della diagnosi, dopo la parola "sepsi" dovrebbe essere indicata la sede primaria dell'infezione, seguita da un elenco delle localizzazioni dei focolai piemici (secondari) purulenti.

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Diagnosi di sepsi

La sepsi viene diagnosticata nei pazienti con SIRS o disfunzione d'organo associata a un processo infettivo generalizzato. Nei pazienti con segni di una risposta infiammatoria sistemica, è necessario concentrarsi sull'individuazione della fonte del processo infettivo basandosi sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e di laboratorio, inclusi l'esame delle urine (soprattutto in presenza di catetere urinario), del sangue e di altri fluidi fisiologici. Nella sepsi grave, i livelli di procalcitonina e proteina C-reattiva nel sangue sono elevati.

Inoltre, è necessario escludere altre cause di shock (ipovolemia, infarto del miocardio). Anche in assenza di infarto del miocardio, l'ipoperfusione può portare ad alterazioni ECG simili all'ischemia.

È necessario eseguire un emocromo completo (CBC), emogasanalisi arteriosa, radiografia del torace, determinazione degli elettroliti nel sangue, lattato o PCO2 sublinguale, funzionalità epatica. All'inizio dello shock settico, la conta dei globuli bianchi può scendere a meno di 4000/μl e il numero di neutrofili immaturi può aumentare fino al 20%. Dopo 1-4 ore, la situazione cambia e, di norma, si osserva un aumento significativo della conta totale dei globuli bianchi a oltre 15.000/μl e dei neutrofili immaturi a oltre l'80% (con predominanza di forme giovanili). Nelle fasi iniziali, si osserva un calo della conta piastrinica al di sotto di 50.000/μl.

L'insufficienza respiratoria si sviluppa precocemente sotto forma di iperventilazione con alcalosi respiratoria (bassa PaCO2 e pH arterioso aumentato) finalizzata alla compensazione parziale dell'acidosi lattica. Con l'aumentare dello shock, aumenta anche l'acidosi metabolica. L'insufficienza respiratoria precoce porta a ipossiemia con PaO2 inferiore a 70 mm Hg. La radiografia del torace può mostrare ombre infiltrative diffuse. L'azotemia e la creatinina nel sangue solitamente aumentano a causa dell'insufficienza renale. Bilirubina e transaminasi possono essere elevate anche in assenza di segni di insufficienza epatica.

Fino al 50% dei pazienti con sepsi grave presenta un'insufficienza surrenalica relativa (livelli di cortisolo normali o leggermente elevati che non aumentano significativamente in risposta a ulteriore stress o ACTH esogeno). La funzionalità surrenalica può essere valutata misurando il livello di cortisolo sierico alle 8 del mattino; un livello inferiore a 5 mg/dL è considerato inadeguato. In alternativa, il cortisolo può essere misurato prima e dopo l'iniezione di 250 mcg di ACTH sintetico; un aumento inferiore a 9 mcg/dL è considerato inadeguato. La maggior parte degli esperti raccomanda la terapia sostitutiva con glucocorticoidi senza esami di laboratorio. Il metodo usuale di sostituzione con glucocorticoidi per sepsi grave e shock settico è 100 mg di idrocortisone idrosolubile ogni 8 ore per 2-4 giorni.

Le misurazioni emodinamiche mediante catetere arterioso polmonare possono essere necessarie quando il tipo di shock non è chiaro o sono necessari grandi volumi di cristalloidi (>4-5 L di cristalloidi in 6-8 ore). A differenza dello shock ipovolemico, lo shock settico è caratterizzato da una gittata cardiaca normale o aumentata con una riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Anomalie della pressione venosa centrale (PVC) o della pressione di incuneamento dell'arteria polmonare (PAWP) sono improbabili, come si osserva solitamente nello shock ipovolemico o cardiogeno. L'ecocardiografia può essere utile per valutare la funzionalità cardiaca.

Sepsi - Diagnosi

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Trattamento della sepsi

La mortalità complessiva nello shock settico diminuisce e si attesta in media al 40% (intervallo 10-90%). Una prognosi sfavorevole è spesso associata alla limitata possibilità di avviare una terapia intensiva precoce (entro 6 ore) a causa di problemi associati alla diagnosi di sepsi. In caso di acidosi lattica grave e acidosi metabolica scompensata, soprattutto in combinazione con insufficienza multiorgano, lo shock settico è probabilmente irreversibile e fatale.

I pazienti con shock settico sono solitamente trattati in terapia intensiva. Richiedono il monitoraggio continuo della pressione arteriosa, della pressione venosa centrale, della pulsossimetria, dell'emogasanalisi arteriosa, della glicemia, della lattatemia, degli elettroliti nel sangue, della funzionalità renale e, possibilmente, della PCO2 sublinguale _. La diuresi è il miglior indicatore della perfusione renale e viene solitamente misurata mediante cateterismo vescicale a permanenza.

L'infusione di soluzione fisiologica deve essere continuata fino a quando la pressione venosa centrale (CVP) non raggiunge gli 8 mmHg (10 cm H₂O) o la pressione arteriosa polmonare (PAWP) non raggiunge i 12-15 mmHg. L'oliguria con ipotensione non è una controindicazione alla terapia infusionale attiva. I volumi di liquidi possono superare significativamente il volume ematico circolante (CBV) e raggiungere i 10 L in 4-12 ore. La PAWP o l'ecocardiografia possono rilevare una disfunzione ventricolare sinistra o le fasi precoci di edema polmonare dovuto a sovraccarico di liquidi.

Se l'ipotensione persiste dopo che CVP e PAWP hanno raggiunto i valori target, si aggiunge dopamina per aumentare la PA ad almeno 60 mmHg. Se la dose necessaria di dopamina supera i 20 mcg/kg/min, è necessario aggiungere un altro vasopressore (solitamente noradrenalina). È importante notare che la vasocostrizione causata da alte dosi di dopamina e noradrenalina aumenta il rischio di ipoperfusione d'organo e acidosi, e non vi sono prove che questi farmaci migliorino la prognosi nei pazienti con shock settico.

L'ossigeno viene somministrato tramite maschera o cannula nasale. In caso di insufficienza respiratoria, può rendersi necessaria l'intubazione endotracheale e la ventilazione meccanica.

La somministrazione parenterale di antibiotici inizia dopo che il sangue, altri fluidi biologici e il contenuto della ferita sono stati raccolti per la colorazione di Gram e la coltura. L'inizio tempestivo della terapia empirica è essenziale e può salvare la vita del paziente. La scelta dell'antibiotico si basa sulle informazioni relative alla probabile fonte di infezione, ai dati clinici, alle caratteristiche della microflora del reparto e alla sua sensibilità agli antibiotici, ottenute attraverso il monitoraggio locale della flora circolante.

Quando il patogeno è sconosciuto, un'opzione terapeutica empirica prevede gentamicina o tobramicina 5,1 mg/kg EV una volta al giorno in associazione con una cefalosporina di terza generazione (cefotaxime 2 g ogni 6-8 ore o ceftriaxone 2 g una volta al giorno se il patogeno probabile è Pseudomonas - ceftazidima 2 g EV ogni 8 ore). È possibile un'associazione di ceftazidima e ciprofloxacina. La monoterapia con le massime dosi terapeutiche di ceftazidima (2 g EV ogni 8 ore) o imipenem (1 g EV ogni 6 ore) è possibile, ma non raccomandata.

La vancomicina deve essere utilizzata se gli agenti causali dell'infezione potrebbero essere stafilococchi o enterococchi resistenti. In caso di infezione addominale, viene prescritto un farmaco efficace contro gli anaerobi (metronidazolo). Dopo aver ricevuto i risultati della coltura e dell'antibiogramma, potrebbe essere necessaria una correzione della terapia antibiotica. L'uso di antibiotici continua per diversi giorni dopo il superamento dello shock e la remissione del processo infettivo.

Gli ascessi devono essere drenati e i tessuti necrotici (ad esempio infarto intestinale, colecisti gangrenosa, ascessi uterini) devono essere rimossi chirurgicamente. Il peggioramento delle condizioni del paziente in concomitanza con la terapia antibiotica è un motivo per ricercare un focolaio purulento non disinfettato.

La normalizzazione della glicemia e il suo rigoroso controllo migliorano la prognosi nei pazienti critici, anche in quelli senza diabete mellito. L'infusione continua di insulina per via endovenosa (1-4 U/h di insulina regolare) dovrebbe garantire una glicemia di 80-110 mg% (4,4-6,1 mmol/l). Questa tecnica prevede la determinazione frequente (ovvero ogni 1-4 ore) dei livelli di glucosio plasmatico.

La terapia con glucocorticoidi ha mostrato risultati positivi. Spesso si ricorre alla terapia sostitutiva piuttosto che a dosi farmacologiche di glucocorticoidi. Un protocollo raccomanda l'idrocortisone 50 mg per via endovenosa ogni 6 ore, con l'aggiunta di fludrocortisone per via orale 50 mcg una volta al giorno durante il periodo di instabilità emodinamica e per altri tre giorni dopo la stabilizzazione emodinamica.

La proteina C attivata (drotrecogin-a) è un farmaco ricombinante con attività fibrinolitica e antinfiammatoria, che ha dimostrato la sua efficacia nell'uso precoce nel trattamento della sepsi grave e dello shock settico, ma solo in pazienti ad alto rischio di morte, la cui gravità è stata valutata dalla scala APASHEII > 25 punti. Il dosaggio è di 24 mcg/kg/h, utilizzato in infusione continua per 96 ore. Poiché la principale complicanza dell'uso di questo farmaco è il sanguinamento, è controindicato nei pazienti che hanno precedentemente (meno di 3 mesi fa) subito un ictus emorragico, interventi chirurgici al midollo spinale e al cervello (meno di 2 mesi fa), traumi gravi con rischio di sanguinamento, nonché nei pazienti con neoplasie del SNC. È necessaria una valutazione del rapporto rischio/beneficio anche nei pazienti a rischio di sanguinamento grave (ad esempio, trombocitopenia, recente sanguinamento gastrointestinale o di altro tipo, in trattamento con eparina, aspirina o altri anticoagulanti).

Altri approcci terapeutici per la sepsi grave includono il controllo dell'ipertermia e il trattamento precoce dell'insufficienza renale (ad esempio, emofiltrazione veno-venosa continua).

Gli studi clinici sugli anticorpi monoclonali contro la frazione lipidica A dell'endotossina dei batteri Gram-negativi, sugli antileucotrieni e sugli anticorpi contro il fattore di necrosi tumorale non hanno dimostrato la loro efficacia.

Sepsi - Trattamento