Cancro ai testicoli

Il cancro ai testicoli è il tumore solido più comune negli uomini di età compresa tra 15 e 35 anni.

L'incidenza è da 2,5 a 20 volte superiore nei pazienti con criptorchidismo, anche quando il testicolo ritenuto è stato chirurgicamente disceso. Il cancro può svilupparsi anche in un testicolo normalmente disceso. La causa del cancro ai testicoli è sconosciuta.

Epidemiologia

Il cancro ai testicoli rappresenta lo 0,5% di tutti i tumori maligni negli uomini, si manifesta più frequentemente tra i 15 e i 44 anni ed è la principale causa di morte tra i tumori maligni in questa fascia d'età.

Circa il 90-95% dei tumori testicolari primari sono tumori a cellule germinali (non seminomi e seminomi), il 5-10% sono tumori non germinomi (leydigoma, sertolioma, gonadoblastoma, ecc.). Il cancro testicolare, come il criptorchidismo, si verifica un po' più spesso nel testicolo destro. I tumori testicolari primari sono bilaterali nell'1-2% dei casi. Circa il 50% dei pazienti ha una storia di criptorchidismo mono o bilaterale. I tumori testicolari primari bilaterali possono presentarsi sia in modo sincrono che metacronico, ma, di norma, appartengono allo stesso tipo istologico. Tra i tumori testicolari primari, il più comune è il seminoma, mentre tra quelli secondari il linfoma.

Attualmente l'incidenza del cancro ai testicoli è in costante aumento. Negli ultimi 5 anni, secondo le statistiche mondiali, è aumentata in media del 30%.

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Le cause cancro ai testicoli

Fattori che in un modo o nell'altro portano all'atrofia testicolare ( criptorchidismo, fattori chimici, traumi, atrofia testicolare idiopatica e varie malattie infettive) possono anche provocare il cancro ai testicoli. Gli uomini con ipotrofia testicolare hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro ai testicoli.

Nelle cellule normalmente funzionanti, la proteina p53 non è praticamente rilevabile. È un fattore importante che influenza la proliferazione cellulare e l'apoptosi. In molte neoplasie maligne viene rilevata una mutazione del gene p53. Di norma, il rilevamento di una p53 mutante funzionalmente inattiva è un indicatore di una prognosi sfavorevole e di resistenza al trattamento. Nei tumori a cellule germinali del testicolo, si osserva un'aumentata produzione della proteina p53 normale, il che potrebbe spiegare la particolare sensibilità di questi tumori alla chemioterapia e alla radioterapia.

La maggior parte dei tumori testicolari origina dalle cellule germinali primordiali. I tumori delle cellule germinali sono classificati come seminomi (40%) o non seminomi (tumori contenenti elementi non seminomatosi). I non seminomi includono teratomi, carcinomi embrionali, tumori del seno endodermico (tumori del sacco vitellino) e coricoarcinomi. Le combinazioni istologiche sono comuni; ad esempio, il teratocarcinoma può includere teratoma e carcinoma embrionale. I tumori testicolari interstiziali funzionali sono rari.

Anche i pazienti con tumori apparentemente localizzati possono presentare metastasi regionali o viscerali occulte. Il rischio di metastasi è più elevato per il coriocarcinoma e più basso per il teratoma.

I tumori che originano dall'epididimo, dall'epididimo e dal funicolo spermatico sono solitamente fibromi benigni, fibroadenomi, tumori adenomatosi e lipomi. I sarcomi, più spesso rabdomiosarcomi, sono rari e si verificano più frequentemente nei bambini.

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Fattori di rischio

• Il criptorchidismo è il principale fattore di rischio per il cancro ai testicoli. Se il testicolo non scende fino allo scroto, il rischio di malattia aumenta di 5 volte rispetto alla popolazione generale. Il rischio diventa significativamente più elevato (oltre 10 volte) negli uomini con criptorchidismo bilaterale. Il criptorchidismo è la causa del 7-10% dei tumori testicolari, il più delle volte seminomi. Tuttavia, nel 5-10% dei casi, il tumore si verifica in un testicolo normalmente disceso, sul lato opposto.
• La tossicosi della gravidanza di cui soffre la madre a causa dell'ipersecrezione di estrogeni o l'uso prolungato di estrogeni durante la gravidanza aumenta il rischio di cancro ai testicoli nei figli maschi.
• Anche l'eccesso di estrogeni nell'ambiente dovuto all'inquinamento da pesticidi (diossina, policlorodifenoli, fitoestrogeni) porta a un aumento dell'incidenza del cancro ai testicoli.
• Fattori di rischio genetici. Uno studio sui casi familiari di cancro ai testicoli conferma la loro importanza nell'eziologia delle neoplasie. In presenza di una storia familiare di malattia, il rischio di sviluppare un cancro ai testicoli per i padri e i figli dei pazienti è aumentato di 2-4 volte, e per i fratelli di 8-10 volte, rispetto alla popolazione maschile generale. Viene anche considerata la possibilità di una trasmissione ereditaria recessiva del cancro ai testicoli.
• Sindrome di Klinefelter.
• Contatto con lo stagno.
• Infertilità.

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Patogenesi

I fattori che in un modo o nell'altro portano all'atrofia testicolare (criptorchidismo, fattori chimici, traumi, atrofia testicolare idiopatica e varie malattie infettive) possono anche favorire lo sviluppo del cancro ai testicoli. Gli uomini con ipotrofia testicolare hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro ai testicoli.

Nelle cellule normalmente funzionanti, la proteina p53 non è praticamente rilevabile. È un fattore importante che influenza la proliferazione cellulare e l'apoptosi. In molte neoplasie maligne viene rilevata una mutazione del gene p53. Di norma, il rilevamento di una p53 mutante funzionalmente inattiva è un indicatore di una prognosi sfavorevole e di resistenza al trattamento. Nei tumori a cellule germinali del testicolo, si osserva un'aumentata produzione della proteina p53 normale, il che potrebbe spiegare la particolare sensibilità di questi tumori alla chemioterapia e alla radioterapia.

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Sintomi cancro ai testicoli

La maggior parte dei pazienti presenta una massa scrotale indolore o occasionalmente lievemente dolorosa. In alcuni pazienti, il sanguinamento all'interno della massa può causare dolore localizzato acuto. Molti scoprono il cancro ai testicoli spontaneamente, attraverso l'autopalpazione o dopo un trauma minore.

I sintomi del cancro ai testicoli consistono in segni causati dal tumore primario e dalle metastasi. I sintomi più precoci del cancro ai testicoli sono: ingrossamento del testicolo, sensazione di pesantezza allo scroto, presenza di un tumore palpabile nella parte corrispondente dello scroto.

Circa il 10% dei pazienti si rivolge al medico per un dolore acuto al testicolo. Di solito è causato da emorragia o infarto del testicolo. Il dolore si manifesta raramente nelle fasi iniziali della malattia e si manifesta con un aumento significativo della pressione intratesticolare, con la crescita dello scroto o del funicolo spermatico, che corrisponde alle forme più comuni della malattia.

Circa il 10% dei pazienti si rivolge al medico per disturbi causati da metastasi (il più delle volte, si tratta di lombalgia dovuta alla compressione delle radici spinali da parte di metastasi nei linfonodi lombari). L'ostruzione del deflusso urinario attraverso gli ureteri può portare a disturbi associati allo sviluppo di insufficienza renale. Inoltre, possono verificarsi tosse e mancanza di respiro in caso di metastasi nei polmoni, perdita di appetito, nausea e vomito in caso di metastasi nei linfonodi situati dietro il duodeno, dolore osseo, disturbi associati a ostruzione intestinale e gonfiore alle gambe con compressione della vena cava inferiore.

Raramente, il primo sintomo di un tumore testicolare è l'emospermia. In circa il 10% dei pazienti, la malattia è asintomatica. In questo caso, il tumore viene solitamente scoperto casualmente dal paziente stesso, dal suo partner sessuale o durante un esame per una lesione testicolare.

I tumori testicolari non germinogeni possono causare sintomi di cancro testicolare associati a squilibri ormonali. In circa un terzo dei casi di queste neoplasie si verifica ginecomastia, causata dalla produzione di una quantità significativa di ormone corionico da parte del tessuto tumorale.

Inoltre, negli adulti sono possibili calo della libido, impotenza e femminilizzazione a causa dell'iperestrogenismo e nei bambini mascolinizzazione (macrogenitosomia, peli pubici, cambiamento della voce, irsutismo, sviluppo prematuro dell'apparato scheletrico e muscolare, erezioni frequenti) a causa dell'aumentata produzione di androgeni da parte del tumore.

Forme

Classificazione istologica dei tumori testicolari

• Tumori delle cellule germinali (si sviluppano dall'epitelio seminale).
  • Tumori della stessa struttura istologica:
    • seminoma;
    • seminoma spermatocitario;
    • cancro embrionale;
    • tumore del sacco vitellino (carcinoma embrionale di tipo infantile, tumore del seno endodermico):
    • poliembrioma;
    • coriocarcinoma;
    • teratoma (maturo, immaturo, con trasformazione maligna).
  • Tumori di più di un tipo istologico:
    • teratocarcinoma (tumore embrionale e teratoma);
    • coriocarcinoma;
    • altre combinazioni.
• Tumori stromali dei cordoni sessuali.
  • Forme ben differenziate:
    • leidigoma;
    • sertolioma;
    • tumore delle cellule della granulosa.
  • Forme miste.
  • Tumori incompletamente differenziati
• Tumori e lesioni simil-tumorali contenenti cellule germinali e cellule stromali dei cordoni sessuali.
  • Gonadoblastoma.
  • Altri.
• Vari tumori
  • Carcinoide.
• Tumori del tessuto linfoide ed emopoietico.
• Tumori secondari.
• Tumori dei tubuli rettali, della rete testis, dell'epididimo, del funicolo spermatico, della capsula, delle strutture di sostegno, delle formazioni rudimentali.
  • Tumore adenomatoso.
  • Mesotelioma.
  • Adenoma.
  • Cancro.
  • Tumore neuroectodermico melanotico.
  • Tumore di Brenner.
  • Tumori dei tessuti molli:
    • rabdomiosarcoma embrionale;
    • altri.
• Tumori non classificabili.
• Lesioni simili a tumori.
  • Cisti epidermica (epidermoide).
  • Orchite aspecifica.
  • Orchite granulomatosa aspecifica.
  • Orchite specifica.
  • Malacoplachia.
  • Periorchite fibromatosa.
  • Granuloma degli spermatociti.
  • Lipogranuloma.
  • Residui surrenali.
• Altri.

Le forme più comuni di tumori testicolari

• Seminoma. Il seminoma rappresenta il 35% dei tumori a cellule germinali del testicolo. Sono state descritte tre varianti istologiche, sebbene la prognosi per i tumori allo stesso stadio non dipenda dalla variante istologica. Il seminoma classico viene rilevato nell'85% di tutti i casi di seminoma. Si verifica più spesso all'età di 30-40 anni. Nel seminoma, la secrezione di gonadotropina corionica viene rilevata nel 10-15% dei casi. Il seminoma anaplastico è meno differenziato rispetto al seminoma classico e rappresenta il 5-10% dei seminomi. Tuttavia, come già osservato, la prognosi per il seminoma anaplastico o classico allo stesso stadio è la stessa. Il seminoma spermatocitario viene diagnosticato nel 5-10% dei casi. In oltre il 50% dei casi, il seminoma spermatocitario si verifica all'età di oltre 50 anni.
• Il carcinoma testicolare embrionale rappresenta quasi il 20% dei tumori a cellule germinali del testicolo. È caratterizzato da un marcato polimorfismo cellulare e da confini non netti tra le cellule. Mitosi e cellule giganti sono comuni. Possono essere disposte in foglietti o formare strutture acinose, tubulari o papillari. Possono verificarsi ampie aree di emorragia e necrosi.
• Teratoma. I teratomi rappresentano il 5% dei tumori a cellule germinali del testicolo. Possono presentarsi sia nei bambini che negli adulti e possono essere maturi o immaturi. Questo tumore è costituito da derivati di due o tre foglietti germinali. Macroscopicamente, presenta cavità di varie dimensioni riempite di contenuto gelatinoso o mucoso. I teratomi cistici maturi (cisti dermoidi), tipici delle ovaie, sono estremamente rari nel testicolo.
• Coriocarcinoma dei testicoli. Il coriocarcinoma è estremamente raro nella sua forma pura (meno dell'1% dei casi). Questo tumore è solitamente di piccole dimensioni e localizzato nello spessore del testicolo. Un'emorragia è spesso visibile al centro del tumore quando viene sezionato. Il coriocarcinoma è un tumore aggressivo soggetto a metastasi ematogene precoci. Un'ampia disseminazione è possibile anche in caso di un tumore primario di piccole dimensioni.
• Il tumore del sacco vitellino è talvolta chiamato tumore del seno endodermico o carcinoma embrionale di tipo immaturo. È il tumore a cellule germinali testicolari più comune nei bambini. Negli adulti, si riscontra solitamente nei tumori a cellule germinali misti. Il tumore secerne AFP.
• Il poliembrioma è un altro tumore testicolare estremamente raro. Contiene corpi embrioidi che assomigliano a un embrione di due settimane.
• I tumori a cellule germinali miste rappresentano il 40% dei tumori a cellule germinali testicolari. Nella maggior parte dei casi (25% dei tumori a cellule germinali testicolari), si tratta di una combinazione di teratoma e tumore embrionale (teratocarcinoma). Fino al 6% dei tumori a cellule germinali testicolari è costituito da tumori misti contenenti elementi di seminoma. Questi tumori sono trattati come tumori non seminomatosi.
• Tumori a cellule germinali intratubulari. In uno studio, in pazienti con tumore a cellule germinali testicolare monolaterale, tumori a cellule germinali intratubulari (carcinoma in situ) sono stati riscontrati nell'altro testicolo nel 5% dei casi. Questa incidenza è più del doppio di quella delle lesioni bilaterali nei tumori testicolari primari. Il decorso clinico dei tumori a cellule germinali testicolari intratubulari non è stato studiato. Alcuni pazienti sviluppano tumori a cellule germinali invasivi.

La distinzione clinica più importante è la suddivisione di tutti i tumori testicolari a cellule germinali in seminomi e non seminomi, che influenza significativamente la scelta dell'approccio terapeutico. Un'ulteriore suddivisione dei tumori testicolari non seminomi non gioca un ruolo importante.

La classificazione dell'OMS (1977), che ha esaminato in dettaglio le diverse varianti istologiche dei tumori delle cellule germinali del testicolo, non ha tenuto conto dell'unità della loro origine e della possibilità di un'ulteriore differenziazione in altri tipi morfologici nel processo di carcinogenesi.

Una nuova classificazione istologica proposta nel 1992 si basa sull'idea di un'unica origine di tutti i tumori a cellule germinali del testicolo dal carcinoma in situ. Si propone che tutti i tumori a cellule germinali, ad eccezione dello spermatoma, siano chiamati gonocitomi. Questi ultimi sono suddivisi in seminoma (classico e anaplastico, caratterizzato da un decorso più aggressivo), gonocitoma teratogeno e tumore a cellule germinali anaplastico, che presenta caratteristiche sia del seminoma che del gonocitoma teratogeno.

La cellula staminale del gonocitoma teratogeno è pluripotente e capace di differenziarsi in vari tipi di teratomi (maturi e immaturi), epiblastoma (nella vecchia classificazione - tumore embrionale) ed elementi extraembrionali, tra cui il tumore del sacco vitellino e il coriocarcinoma.

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Classificazione internazionale dei tumori delle cellule germinali

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Tumori germinali non seminomatosi

• Buona prognosi (se tutti i segni sono presenti):
  • Livello di AFP nel siero sanguigno inferiore a 1000 ng/ml;
  • livello sierico di gonadotropina corionica umana inferiore a 5000 mIU/ml;
  • attività LDH sierica inferiore a 675 U/l;
  • assenza di tumore mediastinico extragonadico;
  • assenza di metastasi nel fegato, nelle ossa, nel cervello.
• Prognosi moderata (se tutti i segni sono presenti):
  • Livello di AFP nel siero sanguigno 1.000-10.000 ng/ml;
  • livello sierico di gonadotropina corionica 5000-50.000 mIU/ml;
  • Attività LDH nel siero sanguigno 675-4500 U/l;
  • assenza di tumore mediastinico extragonadico;
  • assenza di metastasi nel fegato, nelle ossa, nel cervello.
• Prognosi sfavorevole (se è presente almeno un segno):
  • livello sierico di AFP superiore a 10.000 ng/ml;
  • livello sierico di beta-gonadotropina corionica umana superiore a 50.000 mUI/ml;
  • L'attività LDH nel siero sanguigno è superiore a 4500 U/l;
  • presenza di tumore extragonadico del mediastino;
  • la presenza di metastasi nel fegato, nelle ossa e nel cervello.

Seminomi

• Prognosi buona: nessuna metastasi al fegato, alle ossa o al cervello.
• Prognosi moderata: presenza di metastasi nel fegato, nelle ossa, nel cervello.

Grazie all'avvento di nuovi citostatici e allo sviluppo di nuovi regimi di polichemioterapia, i tassi di sopravvivenza per i tumori testicolari sono aumentati in modo statisticamente significativo. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono aumentati dal 78% nel periodo 1974-1976 al 91% nel periodo 1990-1995.

Diagnostica cancro ai testicoli

Durante l'esame, si riscontra spesso un'asimmetria dello scroto. Talvolta il secondo testicolo non è visibile a causa di un netto aumento di volume dell'altro testicolo interessato dal tumore. In caso di ritenzione inguinale, il tumore testicolare appare come una protrusione densa o sferica nella regione inguinale. Di norma, i tumori sono definiti come formazioni dense con una superficie liscia e irregolare.

Nell'idrocele secondario, il tumore presenta una consistenza morbida ed elastica alla palpazione. È inoltre necessario palpare il funicolo spermatico; a volte è possibile determinare il passaggio del tumore dal testicolo al funicolo spermatico. Il più delle volte, i tumori testicolari sono indolori alla palpazione.

Diagnostica di laboratorio del cancro ai testicoli

Attualmente, tre indicatori principali hanno un significato pratico nella diagnosi dei tumori delle cellule germinali del testicolo: AFP, beta-hCG e LDH.

La determinazione del livello dei marcatori tumorali consente di prevedere la struttura istologica del tumore a cellule germinali.

Gruppi di neoplasie testicolari in base alla concentrazione dei marcatori.

• Un gruppo di tumori che non producono AFP e la subunità beta dell'hCG. Tra questi rientrano seminomi, teratomi maturi e carcinomi embrionali puri. Le cellule tumorali embrionali possono contenere cellule sinciziotrofoblastiche giganti, che producono quantità insignificanti di hCG.
• Un gruppo di tumori che producono marcatori. Tra questi, circa l'80% dei tumori a cellule germinali (tumori del sacco vitellino che producono AFP, coriocarcinomi che secernono hCG, tumori misti che producono AFP e/o hCG).

Date le significative differenze nell'approccio terapeutico al seminoma e ai tumori testicolari non seminomatosi, la determinazione dei livelli di AFP e hCG è di grande importanza pratica. I marcatori tumorali sono spesso più indicativi dell'esame istologico di routine del tumore.

Un aumento del livello sierico di AFP in un paziente con seminoma senza metastasi epatiche dovrebbe essere considerato un segno della presenza di elementi del sacco vitellino nel tumore. Un aumento della concentrazione di hCG viene rilevato nel 15% dei pazienti con seminoma a causa della presenza di elementi non seminomatosi nel tumore o, molto meno frequentemente, della presenza di cellule sinciziotrofoblastiche giganti.

Se il livello di hCG in un seminoma di stadio I-II non supera di 1,5 volte il limite superiore della norma, l'approccio terapeutico non deve essere modificato. Tuttavia, se il livello sierico di hCG aumenta in presenza di un tumore primario di piccole dimensioni o di un numero di cellule sinciziotrofoblastiche giganti nel tumore non paragonabile al suo livello, la malattia deve essere classificata come tumore a struttura mista e il regime terapeutico deve essere modificato.

Inoltre, un aumento del livello di AFP e hCG in presenza di testicoli non modificati consente di sospettare un tumore a cellule germinali extragonadi nelle fasi iniziali.

La determinazione della concentrazione dei marcatori tumorali nel siero sanguigno prima e 5-6 giorni dopo la rimozione del tumore primario consente di chiarire lo stadio clinicamente accertato della malattia, riducendo il tasso di errore del 35%.

Il livello dei marcatori tumorali viene determinato in tutti i pazienti con tumori a cellule germinali durante il trattamento e l'osservazione a intervalli specifici, a seconda dell'estensione della malattia. Dopo l'asportazione radicale del tumore, il livello dei marcatori dovrebbe tornare ai valori normali, in base alla loro emivita (AFP inferiore a 5 giorni, hCG - 1-2 giorni).

Se la concentrazione di AFP e hCG rimane elevata e l'emivita dei marcatori aumenta dopo la rimozione del tumore primario, anche in assenza di dati radiologici che indichino la disseminazione del processo, si deve prendere in considerazione la presenza di metastasi a distanza e si deve effettuare un trattamento appropriato.

Un aumento della concentrazione di AFP e hCG può indicare una progressione della malattia da 1 a 6 mesi prima della comparsa clinica di una recidiva e costituisce la base per l'inizio del trattamento. La sensibilità diagnostica di AFP e hCG nelle recidive dei tumori a cellule germinali è dell'86% con una specificità del 100%.

Livelli normali di marcatori tumorali non consentono di escludere con certezza la progressione della malattia. Un tumore ricorrente può acquisire nuove proprietà biologiche, ad esempio diventare marcatore negativo. Risultati falsi negativi di uno studio sulla concentrazione di marcatori tumorali nel siero possono essere ottenuti in presenza di un tumore di piccole dimensioni o di un teratoma maturo.

Raramente, risultati falsi positivi nella determinazione dei livelli di AFP e hCG sono dovuti alla lisi delle cellule tumorali in risposta a chemioterapia intensiva. Un aumento della concentrazione di AFP, non associato alla progressione della malattia, può anche essere dovuto a insufficienza epatica.

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Diagnostica strumentale del cancro ai testicoli

Per confermare la diagnosi di "tumore testicolare" in casi diagnostici complessi, viene eseguita una biopsia aspirativa con esame citologico del sito di puntura, sebbene ciò comporti il rischio di metastasi da impianto. In caso di dubbio sulla correttezza della diagnosi stabilita, viene eseguito un intervento chirurgico esplorativo con esame istologico d'urgenza.

I metodi principali per diagnosticare le metastasi dei tumori testicolari includono la radiografia del torace, l'ecografia, la TC della cavità addominale, dello spazio retroperitoneale e del torace.

Quando si pianifica una linfoadenectomia retroperitoneale nei pazienti con grandi masse tumorali residue che coinvolgono i vasi principali, vengono eseguiti studi angiografici (aortografia, cavografia inferiore a una e due proiezioni).

Diagnosi differenziale

L'idrocele può complicare la diagnosi di cancro ai testicoli. La diafanoscopia e l'ecografia aiutano a distinguere l'idrocele da un tumore.

Di recente sono state riposte grandi speranze nella PET, che consente un elevato grado di affidabilità nel differenziare i tumori vitali dai tessuti sclerotici.

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Trattamento cancro ai testicoli

L'orchiectomia inguinale radicale, cardine del trattamento, fornisce importanti informazioni istopatologiche, in particolare la proporzione di tipi istologici e la presenza di invasione vascolare o linfatica intratumorale. Alcuni pazienti potrebbero essere candidati a un'orchiectomia parziale. Le informazioni ottenute durante l'intervento chirurgico aiutano a pianificare il trattamento successivo e possono prevedere con precisione il rischio di metastasi linfonodali occulte. Contribuiscono quindi a identificare quali pazienti a basso rischio con reperti radiografici e sierologici normali, in particolare quelli con tumori non seminomatosi, possano essere candidati a sorveglianza con frequenti marcatori sierologici, radiografia del torace e TC.

I seminomi recidivano in circa il 15% di questi pazienti e possono solitamente essere curati con radioterapia se di piccole dimensioni o chemioterapia se di grandi dimensioni. Le recidive non seminomatose vengono trattate rapidamente con chemioterapia, sebbene la dissezione linfonodale retroperitoneale ritardata possa essere un approccio appropriato per alcuni.

Il trattamento standard per il seminoma dopo orchiectomia monolaterale è la radioterapia, solitamente 20-40 Gy (dosi più elevate vengono utilizzate per i pazienti con malattia linfonodale positiva) delle aree para-aortiche fino al diaframma, escludendo solitamente l'area ileoinguinale ipsilaterale. Talvolta vengono irradiati anche il mediastino e l'area sopraclaveare sinistra, a seconda dello stadio clinico. Per i non seminomi, molti considerano la dissezione linfonodale retroperitoneale il trattamento standard; per i tumori in fase iniziale, è possibile la dissezione con risparmio del plesso. Le alternative includono l'osservazione per i tumori allo stadio I in assenza di fattori predittivi di recidiva.

Al momento dell'orchiectomia, fino al 30% dei pazienti con tumore non seminomatoso presenta metastasi linfonodali retroperitoneali microscopiche. I linfonodi retroperitoneali di dimensioni intermedie possono richiedere dissezione linfonodale retroperitoneale e chemioterapia (ad es. bleomicina, etoposide, cisplatino), ma la sequenza ottimale non è stata ancora stabilita.

La dissezione linfonodale laparoscopica è in fase di studio. L'effetto avverso più comune della dissezione linfonodale è la compromissione dell'eiaculazione. Se il volume del tumore è piccolo ed è possibile una dissezione conservativa, l'eiaculazione viene solitamente preservata. La fertilità è spesso compromessa, ma non è stato identificato alcun rischio per il feto nelle gravidanze in corso.

Durante l'orchiectomia è possibile impiantare una protesi testicolare estetica, ma questa non è ampiamente disponibile a causa dei noti problemi con le protesi mammarie in silicone. Tuttavia, è stato sviluppato un impianto a base di soluzione salina.

Il coinvolgimento linfonodale superiore a 0,1 cm, le metastasi ai linfonodi sopradiaframmatici o le metastasi viscerali richiedono una chemioterapia iniziale a base di platino, seguita da un intervento chirurgico per i linfonodi rimanenti. Questo trattamento di solito controlla la crescita del tumore a lungo termine.

Trattamento dei tumori seminomi allo stadio I

Circa il 15-20% dei pazienti con seminoma allo stadio I presentano già metastasi, il più delle volte nello spazio retroperitoneale, che sono la causa della recidiva della malattia.

• Trattamento chirurgico del cancro ai testicoli. La linfoadenectomia retroperitoneale non è indicata per il seminoma allo stadio I a causa dell'elevato rischio (9,5%) di recidiva retroperitoneale.
• Radioterapia
  • Poiché le cellule del seminoma presentano una radiosensibilità unica, è indicata la radioterapia adiuvante delle zone para-aortiche fino a una dose totale di 20 Gy, che consente di ridurre il tasso di recidiva all'1-2%.
  • Dopo la radioterapia, la recidiva è possibile principalmente al di fuori dell'area irradiata (nei linfonodi sopradiaframmatici o nei polmoni). La radioterapia adiuvante delle zone para-aortiche è un trattamento standard per i pazienti con seminoma testicolare in stadio I, così come per i linfonodi T1-T3 e non interessati. L'incidenza di recidiva nei linfonodi iliaci è del 2% quando vengono irradiate solo le zone para-aortiche. La radioterapia adiuvante della zona linfonodale sopra-diaframmatica non è indicata per il seminoma in stadio I.
  • Complicanze gastrointestinali moderate si verificano nel 60% dei pazienti. La sopravvivenza libera da recidiva a cinque anni è di circa l'80%. In un'analisi prognostica multifattoriale, i fattori più significativi per la recidiva sono una dimensione del tumore superiore a 4 cm e l'invasione delle membrane testicolari. Il tasso di recidiva è del 15-20%. Il più delle volte, la recidiva si verifica nei linfonodi sottodiaframmatici. Nel 70% dei pazienti con recidiva, è possibile eseguire solo la radioterapia. Dopo la radioterapia, solo il 20% dei pazienti sviluppa successivamente una recidiva che richiede chemioterapia. La sopravvivenza globale specifica per tumore per il seminoma di stadio I è del 97-100%. Sebbene il 70% delle recidive si verifichi nei primi 2 anni dopo l'orchiectomia, il 7% dei pazienti ha recidivato 6 anni dopo la diagnosi.
• Chemioterapia
  • Non sono state riscontrate differenze significative tra la chemioterapia e la radioterapia con carboplatino in termini di tasso di recidiva, tempo alla recidiva e sopravvivenza a un follow-up mediano di 3 anni.
  • Pertanto, la chemioterapia adiuvante con carboplatino rappresenta un'alternativa alla radioterapia nel seminoma in stadio I in termini di sopravvivenza. Due cicli di carboplatino possono ridurre il tasso di recidiva.

Trattamento dei tumori seminomi negli stadi IIA e IIB

• La radioterapia è l'opzione terapeutica standard per il seminoma in stadio IIA e IV (dose di radiazioni rispettivamente di 30 e 36 Gy). La zona di irradiazione, rispetto a quella standard per lo stadio I, include la zona iliaca ipsilaterale. Per lo stadio IIB, la zona di irradiazione include l'area del linfonodo metastatico con una zona di sicurezza di 1,0-1,5 cm. Questa tecnica consente di raggiungere una sopravvivenza libera da recidiva a 6 anni del 95 e dell'89% rispettivamente per gli stadi IIA e IIB. La sopravvivenza globale raggiunge il 100%.
• Chemioterapia
  • Nello stadio IIB, la chemioterapia può essere somministrata secondo il 3° ciclo di BEP o il 4° ciclo di EB nei pazienti con una buona prognosi, in alternativa alla radioterapia se il paziente la rifiuta.
  • I regimi chemioterapici di salvataggio contenenti platino possono essere efficaci nel 50% dei pazienti che recidivano o non rispondevano alla chemioterapia di prima linea.
  • Principali regimi chemioterapici:
    • 4 cicli del regime PEI VIP, comprendente cisplatino, etoposide, ifosfamide.
    • 4 cicli di VelP, comprendenti vinblastina, ifosfamide, cisplatino.

Regime PEI ogni 3 settimane

Preparazione	Dose	Giorno	Durata del corso
Cisplatino	20 mg/ m2	1-5	21 giorni
Etoposide	75-100 mg/ m2	1-5
Ifosfamide	1,2 g/ m2	1-5

Regime VelP ogni 3 settimane

Preparazione	Dose	Giorno	Durata del corso
Vinblastina	0,11 mg/kg	1-2	21 giorni
Ifosfamide	1,2 g/ m2	1-5
Cisalatina	20 mg/ m2	1-5

Ulteriore gestione

I pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia per seminoma testicolare allo stadio I necessitano di un follow-up a lungo termine.

Osservazione dinamica del seminoma testicolare stadio I dopo chemioterapia o radioterapia

Procedura	Anno
	1	2	3	4-5
Esame clinico	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno
Radiografia del torace	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno
Ricerca di marcatori	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno
TC della cavità addominale	1 volta	1 volta	Secondo le letture	Secondo le letture
Ecografia della cavità addominale	1 volta*	1 volta*	1 volta	Secondo le letture

* Eventualmente al posto della TC addominale

Osservazione dinamica del seminoma testicolare stadio I con tattiche di osservazione ravvicinata

Procedura	Anno
	1	2	3	4-5	6-10
Esame clinico	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Radiografia del torace	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Ricerca di marcatori	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
TC della cavità addominale	4 volte	4 volte	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture
Ecografia della cavità addominale		1 volta	1 volta	Secondo le letture	Secondo le letture

Osservazione dinamica del seminoma allo stadio IIA-IIB dopo radioterapia.

Procedura	Anno
	1	2	3	4-5	6-10
Esame clinico	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Radiografia del torace	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Ricerca di marcatori	6 volte	4 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
TC dell'addome e del bacino	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture
TAC del torace	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture	Secondo le letture

Trattamento dei tumori non seminomatosi allo stadio I

Nei pazienti con tumori testicolari non seminomatosi allo stadio I, le metastasi subcliniche sono presenti nel 30% dei casi e possono svilupparsi recidive dopo l'orchiectomia.

Utilizzando una serie di caratteristiche prognostiche, i pazienti possono essere suddivisi in base al grado di rischio di sviluppare metastasi. Il principale indicatore di recidiva nei pazienti con stadio I è l'invasione vascolare da parte delle cellule tumorali nel tumore primario. Il gruppo a basso rischio include pazienti senza invasione vascolare e crescita tumorale nella tunica vaginale del testicolo. Nel gruppo di pazienti con invasione vascolare, con un livello di proliferazione superiore al 70% e una composizione cellulare tumorale superiore al 50% di carcinoma embrionale nel tumore, il rischio di sviluppare lesioni metastatiche è del 64% (gruppo ad alto rischio).

• Chemioterapia
  • Se un'attenta osservazione dinamica nei pazienti a basso rischio è impossibile, sono indicate la linfoadenectomia retroperitoneale con risparmio dei nervi o 2 cicli di chemioterapia secondo il regime BEP (cisplatino, etoposide, bleomicina). Se durante la linfoadenectomia retroperitoneale viene rilevato un coinvolgimento linfonodale metastatico, al paziente sono indicati 2 cicli di chemioterapia adiuvante secondo il regime BEP (cisplatino, etoposide, bleomicina).
  • Nei pazienti con prognosi sfavorevole è indicato il trattamento attivo del cancro testicolare: 2 cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo il regime BEP (cisplatino, etoposide, bleomicina)
• Trattamento chirurgico del cancro ai testicoli. Se la chemioterapia è impossibile o il paziente la rifiuta, sono indicate la linfoadenectomia retroperitoneale con risparmio dei nervi o l'osservazione dinamica con trattamento chirurgico del cancro ai testicoli in caso di recidiva.

L'80% delle ricadute viene rilevato durante il primo anno di osservazione, il 12% durante il secondo anno e il 6% durante il terzo anno. La frequenza delle ricadute diminuisce all'1% durante il quarto e il quinto anno, occasionalmente si verificano anche più tardi. In un terzo dei pazienti con ricadute, il livello dei marcatori sierologici è normale. Il 60% delle ricadute si verifica nello spazio retroperitoneale.

Trattamento dei tumori non seminomatosi allo stadio II

Sono indicati tre cicli di chemioterapia secondo lo schema BEP (cisplatino, etoposide, bleomicina).

I pazienti con tumori non seminomatosi in stadio IIA e IIB e marcatori sierologici elevati devono essere trattati per il cancro testicolare in base alla prognosi. Ai pazienti con prognosi moderata e buona si raccomanda di sottoporsi a 3 o 4 cicli di chemioterapia neoadiuvante secondo il regime BEP, seguiti dalla resezione del tumore residuo. Circa il 30% dei pazienti non riesce a ottenere una regressione completa del tumore durante la chemioterapia, pertanto è indicata la linfoadenectomia retroperitoneale.

Nei pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia nella prima fase è indicata la linfoadenectomia retroperitoneale con risparmio dei nervi, seguita da 2 cicli di chemioterapia adiuvante secondo il regime BEP se vengono rilevate lesioni metastatiche dei linfonodi.

• Chemioterapia. Nella prima fase, la chemioterapia viene somministrata ai pazienti in base ai gruppi prognostici secondo la classificazione IGCCCG, al 3° o 4° ciclo secondo lo schema BEP. Questo regime è più efficace rispetto al PVB (cisplatino, vinblastina, bleomicina) nei pazienti con forme diffuse della malattia. Lo schema di somministrazione del farmaco in tre giorni ha un'efficacia simile, ma è associato a una maggiore tossicità.

Schema VER ogni 3 settimane

Preparazione	Dose	Giorno	Durata del corso
Cisplatino	20 mg/ m2	1-5	21 giorni
Etoposide	100 mg/ m2	1-5
Bleomicina	30 mg/ m2	1-8-15

Chemioterapia a seconda della prognosi della malattia.

• Gruppo con prognosi favorevole. La terapia standard è costituita da 3 cicli secondo lo schema BEP o 4 cicli di RE (se la bleomicina è controindicata). I farmaci vengono utilizzati ogni 22 giorni senza riduzione del dosaggio. Un rinvio dell'inizio del ciclo successivo è possibile solo in presenza di febbre, un numero di neutrofili nel sangue inferiore a 1000 in 1 ml, e piastrine inferiori a 100.000 in 1 ml al 1° giorno del ciclo corrispondente. Il fattore stimolante le colonie di granulociti non è prescritto a scopo profilattico. Tuttavia, in caso di complicanze infettive durante la chemioterapia, si raccomanda di prescrivere il fattore stimolante le colonie di granulociti a scopo profilattico durante i successivi cicli.
• Gruppo a prognosi moderata. La terapia standard è considerata composta da 4 cicli secondo lo schema VER.
• Gruppo con prognosi sfavorevole. Vengono prescritti quattro cicli di chemioterapia secondo lo schema BEP. Lo schema del 4° ciclo di PEI (cisplatino, etoposide, ifosfamide) ha la stessa efficacia, ma una tossicità significativamente maggiore. La sopravvivenza libera da recidiva a cinque anni è del 45-50%. Il miglioramento dei risultati con la prescrizione di farmaci ad alte dosi non è ancora stato dimostrato.

Trattamento chirurgico del cancro ai testicoli

In caso di remissione completa dei tumori non seminomatosi dopo chemioterapia, la rimozione dei tumori residui non è indicata. In presenza di masse residue di dimensioni trasversali superiori a 1 cm all'esame TC e di normalizzazione dei livelli dei marcatori, è indicato il trattamento chirurgico del cancro testicolare. Al termine della chemioterapia iniziale, solo il 10% delle masse residue contiene cellule tumorali vitali, il 50% è teratoma maturo e il 40% masse necrotiche. Pertanto, la rimozione delle masse residue dopo la chemioterapia iniziale è considerata obbligatoria per i tumori non seminomatosi.

Dopo il completamento di due cicli di chemioterapia, è necessaria una valutazione ripetuta delle formazioni rilevate e del livello dei marcatori sierologici. Se il livello dei marcatori è normale e le manifestazioni tumorali si stabilizzano o regrediscono, la chemioterapia deve essere completata (terzo o quarto ciclo, a seconda dello stadio iniziale del processo). Se il livello dei marcatori si normalizza, ma le metastasi progrediscono, è necessario rimuovere le formazioni residue dopo l'interruzione della chemioterapia iniziale. La chemioterapia di "salvataggio" è indicata solo in caso di comprovato aumento del livello dei marcatori dopo il completamento di due cicli di chemioterapia.

La chemioterapia finale (2 cicli di farmaci contenenti platino) è indicata dopo il trattamento chirurgico del cancro ai testicoli se vengono rilevate cellule tumorali vitali o un teratoma maturo durante un esame patomorfologico pianificato.

La chemioterapia “di salvataggio” viene effettuata in caso di resistenza del tumore alla prima linea di terapia o di recidiva dopo intervento chirurgico “di salvataggio” (4 cicli secondo lo schema PEI/VIP).

Ulteriore gestione

L'assenza di invasione vascolare ha un valore predittivo negativo di circa l'80%, consentendo di tenere sotto stretta osservazione i pazienti in stadio I.

Nei pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia nella prima fase, dopo linfoadenectomia retroperitoneale con risparmio dei nervi e successivi 2 cicli di chemioterapia adiuvante secondo il regime BEP, se vengono rilevate lesioni metastatiche dei linfonodi, è indicata l'osservazione dinamica.

Osservazione dinamica dei tumori testicolari non seminomatosi allo stadio I dopo linfoadenectomia retroperitoneale o chemioterapia adiuvante

Procedura	Anno
	1	2	3-5	6-10
Esame clinico	6 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Radiografia del torace	6 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Ricerca di marcatori	6 volte	3 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
TC della cavità addominale	2 volte	1 volta	Secondo le letture	Secondo le letture
Ecografia della cavità addominale*	2 volte	2 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno

* Eventualmente al posto della TC addominale.

Osservazione dinamica dei tumori non seminomatosi di stadio IIA-IIB dopo linfoadenectomia retroperitoneale o chemioterapia

Procedura	Anno
	1	2	3-5	6-10
Esame clinico	1 volta in 2 mesi	4 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Radiografia del torace	1 volta in 2 mesi	4 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
Ricerca di marcatori	1 volta in 2 mesi	4 volte	2 volte all'anno	Una volta all'anno
TC della cavità addominale	2 volte	2 volte	Secondo le letture	Secondo le letture
Ecografia della cavità addominale*	2 volte	2 volte	Secondo le letture	Secondo le letture

*- Eventualmente in sostituzione della TAC della cavità addominale.

Previsione

Il cancro testicolare ha una prognosi variabile, che dipende dalla struttura istologica e dall'estensione del tumore. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è superiore al 95% per i pazienti con seminoma o non-seminoma localizzati al testicolo, o con non-seminoma e piccole metastasi nello spazio retroperitoneale. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con metastasi retroperitoneali estese, con metastasi polmonari o di altro tipo viscerale, varia dal 48% (per alcuni non-seminomi) a oltre l'80%, a seconda dell'area, del volume e della struttura istologica delle metastasi. Tuttavia, anche i pazienti con malattia in stadio avanzato possono essere curati se si rivolgono al trattamento.

Per la prognosi e la standardizzazione degli approcci terapeutici, esistono diverse classificazioni in base al grado di diffusione della malattia (Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro alla vescica, ecc.).

Nel 1995, è stata proposta una nuova classificazione dell'International Germ Cell Tumor Group, che suddivide i tumori a cellule germinali testicolari disseminati in gruppi prognostici, riconosciuti dalla maggior parte dei principali centri che trattano i tumori a cellule germinali testicolari disseminati. Nella classificazione IGCCCG, la concentrazione di marcatori tumorali nel siero sanguigno viene utilizzata come fattore prognostico per i tumori a cellule germinali testicolari.

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