Epatite cronica D

L'epatite D cronica è la conseguenza dell'epatite D virale acuta e si manifesta come superinfezione nei portatori cronici dei marcatori dell'HBV. La frequenza di cronicizzazione dell'infezione da HDV è del 60-70%.

Il virus dell'epatite D ha un effetto citopatogeno sugli epatociti, mantiene costantemente l'attività del processo infiammatorio nel fegato e, pertanto, contribuisce alla progressione della malattia.

Poiché la replicazione attiva dell'HDV è regolata dalla presenza dell'HBV, l'epatite D cronica di solito non si sviluppa a seguito di una coinfezione manifesta con i virus dell'epatite D e B. L'epatite D cronica si verifica a seguito di una coinfezione latente ed è particolarmente comune nella superinfezione da HDV con infezione cronica da HBV.

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Epidemiologia dell'epatite D cronica

La prevalenza dell'epatite D cronica ha subito cambiamenti significativi. Se prima del 1990 la quota di epatite D nella struttura di tutte le epatiti croniche nei bambini raggiungeva il 30%, dopo 5 anni - fino a 10, attualmente è solo del 2,6%, il che può essere spiegato con una forte diminuzione del numero di bambini malati ricoverati nelle cliniche di Mosca provenienti dalle regioni dell'Asia centrale, della Transcaucasia e della Moldavia, che sono, come è noto, endemiche per l'epatite D.

Attualmente, l'incidenza dell'epatite D cronica in Russia è dell'1%, mentre nei paesi dell'Asia centrale, e in particolare in Turkmenistan, la quota di epatite D cronica tra le epatiti virali croniche è dell'8%.

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Patomorfologia dell'epatite D cronica

Non sono state identificate alterazioni morfologiche specifiche caratteristiche dell'infezione cronica delta. In alcuni casi, l'infiammazione è limitata alle zone portali e la malattia è classificata come epatite cronica benigna a minima e bassa attività. La maggior parte dei pazienti con epatite cronica B e D presenta infiltrazione periportale, associata a necrosi molare, confluente o a ponte delle cellule parenchimatose. L'infiltrazione intralobulare può essere marcata.

In presenza di infezione delta si identificano tre tipi istologici di epatite B cronica:

• epatite cronica ad alta attività con alterazioni prevalentemente periportali e infiammazione diffusa moderata nel lobulo (nel 70% dei pazienti);
• epatite cronica con necrosi a ponte e danno localizzato agli epatociti e fibrosi nella zona a ponte (nel 20% dei pazienti);
• epatite lobulare cronica con intenso danno lobulare associato all'accumulo di macrofagi e linfociti nei sinusoidi e nelle aree di necrosi focale degli epatociti (nel 10% dei pazienti).

Di norma, nell'infezione da virus delta si osserva una degenerazione granulare eosinofila di singoli epatociti o di gruppi di cellule parenchimatose. Un complesso di segni istologici, sotto forma di degenerazione eosinofila della steatosi a goccia fine degli epatociti, in combinazione con una marcata reazione macrofagica, è considerato una possibile manifestazione dell'effetto citopatico del virus dell'epatite delta.

È stato dimostrato che la gravità del danno parenchimale nell'epatite cronica B e D è significativamente maggiore rispetto a quella dell'epatite cronica B “pura”.

Si evidenziano iperplasia mononucleare e infiltrazione statisticamente più significative nella zona portale e all'interno dei lobuli nelle biopsie epatiche di pazienti con epatite B cronica rispetto a pazienti con epatite B cronica senza marcatori di infezione delta. Le alterazioni morfologiche nell'epatite cronica ad alta attività causata da infezione delta sono caratterizzate dal vantaggio dei processi di proliferazione del tessuto connettivo rispetto alla reazione infiammatoria epatica. In uno studio morfologico del fegato in pazienti adulti con cardiopatia coronarica (CHD) utilizzando il metodo di K. Ishak et al. (1995), è stato riscontrato che un'attività moderata o elevata del processo patologico è stata osservata in quasi il 90% dei casi e lo stadio di cirrosi epatica nel 65%. Questi dati sono coerenti con i risultati di altri ricercatori che hanno dimostrato un grado significativo di gravità del danno epatico nell'epatite B cronica.

Pertanto, le pubblicazioni disponibili che analizzano la patomorfologia dell'infezione delta non ci consentono di trarre conclusioni definitive sulla specificità e sull'isolamento del danno epatico da virus HB associato al virus dell'epatite delta. Esistono segnalazioni isolate di epatite D cronica in età infantile.

Nei bambini con epatite B cronica e con la presenza di marcatori sierologici del virus delta da noi osservati, si è riscontrata un'ampia gamma di danno epatico: da epatite cronica a minima e bassa attività a epatite cronica ad alta attività con transizione a cirrosi; non è stata osservata epatite cronica lobulare. Tuttavia, confrontando le alterazioni morfologiche del fegato tenendo conto della presenza o dell'assenza di marcatori del virus delta, è stata documentata una predominanza di un processo infiammatorio più grave nei pazienti con epatite D cronica, rispetto a quella nei pazienti affetti da sola epatite B cronica. La percentuale di epatite cronica a bassa attività in assenza di anti-delta nel siero sanguigno (epatite B cronica "pura") è stata documentata nel 32,2% dei casi. Pertanto, nel gruppo di pazienti con infezione delta, tra le varianti morfologiche dell'epatite cronica, si è sviluppato con una frequenza maggiore (40%) un processo patologico a predisposizione alla cirrosi rispetto al gruppo di pazienti senza marcatori delta (14,9%) (p<0,05).

Sintomi dell'epatite D cronica

Esistono due tipi di infezione cronica delta: epatite D cronica combinata e CHB; CHB associata al trasporto di HBV.

Nella prima variante, l'epatite D cronica si manifesta in condizioni di continua replicazione attiva dell'HBV, documentata dalla presenza dei corrispondenti marcatori dell'HBV e dell'HDV nel siero sanguigno.

Una caratteristica distintiva della seconda variante dell'infezione cronica delta è l'assenza di indicatori sierologici di replicazione completa dell'HBV. Secondo le osservazioni cliniche, il 52% dei pazienti presentava un'alta probabilità di essere affetto dalla seconda variante dell'infezione cronica delta, poiché nessuno di loro presentava HBeAg nel siero, ma presentava anticorpi anti-HBE.

Per quanto riguarda gli anti-HBc totali, sono stati rilevati in tutti i campioni di siero sanguigno di pazienti con entrambi i tipi di infezione cronica delta.

Profili dei marcatori sierologici nell'infezione cronica delta

Marcatore sierologico	CHB e CHB combinati	CHB sullo sfondo del trasporto di HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
DNA dell'HBV	+	-
RNA dell'HDV	+	+
IgM anti-HV	+	+
Anti-HDV totale	+	+

Nei pazienti con epatite D cronica a bassa attività, i principali segni clinici sono un fegato ingrossato, talvolta una milza ingrossata, e possibili sintomi di intossicazione sotto forma di affaticamento e irritabilità. Alcuni pazienti presentano "lividi" alle estremità, segni extraepatici come teleangectasie o eritema palmare. Tra i test di funzionalità epatica, i principali sono un'iperenzimemia moderata e una certa diminuzione dell'indice di protrombina. I pazienti con epatite D cronica ad alta attività sono caratterizzati da sintomi di intossicazione e fenomeni dispotici. Quasi la metà dei pazienti presenta un aumento dell'affaticamento, instabilità emotiva e aggressività nei rapporti con parenti e coetanei. Pur mantenendo l'appetito, la maggior parte dei pazienti presenta segni di disagio a carico del tratto gastrointestinale sotto forma di nausea, sensazione di pesantezza nella regione epigastrica e nell'ipocondrio destro e flatulenza. Raramente si riscontrano ittero e subictero della sclera. In tutti i pazienti si osserva un ingrossamento del fegato. Metà dei pazienti presenta ingrossamento della milza, sindrome emorragica con "lividi" su arti e tronco, epistassi di breve durata e rash petecchiale limitato. Sono spesso presenti teleangectasie sotto forma di piccoli elementi, principalmente su viso, collo e mani, eritema palmare e disproteinemia marcata.

Le manifestazioni cliniche e di laboratorio dell'epatite D cronica con transizione a cirrosi erano principalmente rappresentate da sintomi pronunciati di intossicazione, fenomeni dispeptici, ittero cutaneo e sclerale, significativo ingrossamento e addensamento del fegato, sempre coerente con l'elevata ecogenicità dell'organo durante l'ecografia. Sintomi costanti erano un significativo ingrossamento della milza e manifestazioni emorragiche con un'elevata frequenza di epistassi e rash petecchiali. L'eritema palmare è stato rilevato in quasi tutti i pazienti. Oltre ai sintomi clinici pronunciati, questi bambini presentano un'elevata attività degli enzimi epatici, una netta diminuzione dell'indice di protrombina e del titolo di sublimato, un aumento del contenuto di γ-globuline nel siero sanguigno.

Secondo le osservazioni di DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999), il decorso combinato di epatite cronica D ed epatite cronica B (CHB) nei pazienti adulti è raro, con un'incidenza del 10-16%. In pratica, si osserva una soppressione della replicazione del virus dell'epatite B da parte del virus dell'epatite D. Allo stesso tempo, il quadro clinico della CHD non differisce significativamente da quello dell'CHB. Predominano disturbi di natura astenica (debolezza, aumento dell'affaticamento, disturbi del sonno), perdita di peso, dolore e pesantezza nell'ipocondrio destro. In alcuni pazienti si osserva ittero. Un esame del sangue biochimico registra un aumento dell'attività di ALT e AST di 3-10 volte, in alcuni casi si osserva un aumento del contenuto di bilirubina dovuto alla frazione coniugata con un contemporaneo aumento del livello di GGTP, nonché un moderato aumento della concentrazione di γ-globuline.

Decorso ed esito dell'epatite D cronica

In caso di superinfezione con il virus dell'epatite delta nei pazienti con CHB, oltre al rischio di sviluppare un'epatite fulminante, come nei portatori di HBV, esiste un'altissima probabilità di progressione del processo patologico nel fegato e di rapido sviluppo della cirrosi epatica.

In questo caso si distinguono tre varianti principali del decorso dell'epatite D cronica:

• decorso rapidamente progressivo con sviluppo di scompenso e insufficienza epatica entro un periodo che va da diversi mesi a 2 anni (nel 5-10% dei pazienti, prevalentemente consumatori di farmaci psicotropi);
• decorso relativamente calmo e non progressivo (nel 15% dei pazienti);
• sviluppo di fibrosi grave e cirrosi epatica nel corso di diversi anni con condizioni stabili e sviluppo di scompenso dopo 10-30 anni - nel 70-80% dei pazienti.

Negli ultimi anni, nella valutazione del decorso e della prognosi dell'epatite D cronica, è stata prestata sempre maggiore attenzione al genotipo del virus dell'epatite D. È stato stabilito che il genotipo I è caratterizzato da uno spettro di diverse opzioni di decorso; il genotipo II è caratterizzato da un decorso lieve, prevalentemente non progressivo, e il genotipo III è il decorso più grave, a rapida progressione, con un esito precoce in cirrosi epatica.

L'epatite D cronica è caratterizzata da una persistenza dell'attività a lungo termine. In un periodo di osservazione da 2 a 10 anni, solo il 24% dei pazienti sperimenta una remissione persistente.

La relazione tra HBV e virus dell'epatite D nel processo di epatite cronica B e D sembra ambigua. Molti ricercatori sottolineano l'effetto inibitorio del virus dell'epatite delta sull'attività dell'HBV. Allo stesso tempo, secondo altri autori, CHB e CHD possono protrarsi a lungo con segni di attività replicativa di entrambi i patogeni.

Come dimostrano le osservazioni, con CHB e CHD si verifica una sieroconversione graduale dell'HBeAg in anti-HB e il DNA dell'HBV scompare con la continua replicazione del virus dell'epatite delta (conservazione dell'antigene delta nelle cellule epatiche e dell'anti-delta nel siero sanguigno a titoli elevati). Apparentemente, la replicazione completa dell'HBV cessa nel tempo e l'attività del processo patologico nel fegato viene mantenuta grazie alla riproduzione del virus dell'epatite delta. Questa questione fondamentale richiede ulteriori studi.

Diagnosi dell'epatite D cronica

La superinfezione da virus dell'epatite delta, in un contesto di infezione cronica da virus dell'epatite B, si manifesta con sintomi clinici di epatite acuta. Di fondamentale importanza è la rilevazione di IgM anti-delta precedentemente assenti nel siero. Rilevanza diagnostica è attribuita alla diminuzione della concentrazione di HBsAg al momento della superinfezione da virus dell'epatite delta. Tra gli altri criteri diagnostici della superinfezione da virus delta, è caratteristica la diminuzione o la completa scomparsa dei titoli anti-HBc.

È importante notare che M. Rizzett® (2000) sottolinea che, in presenza di un chiaro quadro clinico di superinfezione da virus delta, l'unico marcatore del virus potrebbe essere l'antigene delta nel tessuto epatico. Le difficoltà diagnostiche con la superinfezione da virus delta sono particolarmente caratteristiche quando si verifica in portatori del virus dell'epatite B o in pazienti con epatite B cronica lenta che non sono consapevoli di essere portatori o di essere affetti dalla malattia. In questi casi, la rilevazione dell'HBsAg nel quadro clinico dell'epatite tipica orienta chiaramente il medico solo verso l'epatite virale B, e solo la rilevazione dei marcatori del virus delta e la persistenza continua di HB5A§ consentono di formulare la diagnosi corretta.

Una terza situazione è anche possibile, quando l'insorgenza dell'infezione da delta nell'epatite B cronica in corso è sconosciuta e viene diagnosticata durante il successivo esame clinico o di follow-up. I principali criteri per l'infezione da delta in questi casi sono la rilevazione di IgM anti-delta e di anti-delga totali a titoli costantemente elevati. In caso di epatite B cronica subclinica, la presenza di infezione da delta può essere stabilita sulla base della rilevazione di anti-delta a titoli elevati.

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Trattamento dell'epatite D cronica

Considerata la presenza di disturbi immunologici persistenti (deficit e squilibrio dei parametri immunitari del sistema T, depressione macrofagica) nei pazienti con epatite D cronica, la maggior parte dei medici ritiene ragionevole l'utilizzo di farmaci immunomodulatori per correggere lo stato immunitario. Levamizol (Decaris), il vaccino BCG e il farmaco antitimico taktivin sono stati utilizzati come immunocorrettori.

Sotto l'effetto di taktivina nei bambini con epatite D cronica, il livello di linfociti T, ridotto prima dell'inizio del trattamento, è aumentato del 20-30% e il rapporto tra linfociti T helper e linfociti T soppressori si è stabilizzato, da 10±2,4 a 4,7-0,62 (p < 0,05). Al termine della terapia con taktivina, in 1 paziente su 6 è stata osservata una remissione clinica e biochimica della durata da 6 mesi a 1 anno.

Pertanto, la terapia immunocorrettiva dell'epatite D cronica porta a cambiamenti positivi nei parametri immunologici, ma non ha un effetto significativo sulla replicazione del patogeno; la remissione è stata osservata solo in singoli pazienti.

Nei pazienti adulti affetti da epatite D cronica, l'uso di timosina, ribavirina e lamivudina è risultato inefficace (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

Attualmente, l'unico farmaco per il trattamento dei pazienti con epatite D cronica è l'interferone alfa, prescritto ad alte dosi, da 5 a 10 milioni di UI al giorno per 12 mesi o più. Una risposta persistente si osserva solo nel 10-15% dei pazienti. Secondo i medici locali, la frequenza di una risposta persistente dopo un ciclo di 12 mesi di interferone alfa nei pazienti con epatite D cronica è stata del 16,6%.

Riassumendo i risultati, va sottolineato che l'efficacia della terapia immunomodulatoria e della terapia con interferone per l'epatite D cronica nei bambini è bassa e instabile, il che coincide con i dati di Di Marco et al. (1996).

La stessa conclusione riguardo alla terapia per l'epatite D cronica è stata raggiunta da altri clinici. Ad esempio, F. Rosma et al. (1991) hanno dimostrato in uno studio randomizzato che l'uso di interferone alfa alla dose giornaliera generalmente accettata di 3 milioni di UI per 6-12 mesi in pazienti adulti non porta alla remissione nei pazienti con epatite D cronica. È vero che la prescrizione di dosi molto elevate (9-10 milioni di UI al giorno) di interferone alfa a pazienti adulti contribuisce all'insorgenza della remissione nel 15-25% dei casi di epatite D cronica. Tuttavia, è noto che l'aumento della dose di interferone comporta un aumento della frequenza di gravi effetti collaterali del farmaco.