Sindrome di Fanconi

La sindrome di Fanconi (de Toni-Debré-Fanconi) è considerata una disfunzione tubulare “maggiore”, caratterizzata da un riassorbimento alterato della maggior parte delle sostanze e degli ioni (aminoaciduria, glicosuria, iperfosfaturia, aumentata escrezione di bicarbonato) e da alterazioni metaboliche sistemiche.

La sindrome di Fanconi comporta molteplici difetti di riassorbimento nei tubuli renali prossimali, che causano glicosuria, fosfaturia, aminoaciduria generalizzata e riduzione delle concentrazioni di bicarbonato. I sintomi nei bambini includono malnutrizione, ritardo della crescita e rachitismo; i sintomi negli adulti includono osteomalacia e debolezza muscolare. La diagnosi si basa sulla presenza di glicosuria, fosfaturia e aminoaciduria. Il trattamento include la sostituzione della carenza di bicarbonato e il trattamento dell'insufficienza renale.

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Epidemiologia

La sindrome di Fanconi è presente in diverse regioni del mondo. L'incidenza della malattia è, secondo i dati attuali, di 1 su 350.000 neonati. Apparentemente, non viene presa in considerazione solo la sindrome di Fanconi, ma anche quella che si sviluppa in epoca neonatale.

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Le cause Sindrome di Fanconi

La sindrome di Fanconi è congenita o si sviluppa nell'ambito di patologie acquisite.

La natura del difetto genetico e il prodotto biochimico primario rimangono poco compresi. Si presume che la causa sia un'anomalia delle proteine di trasporto dei tubuli renali o una mutazione genetica che assicura l'inferiorità degli enzimi che determinano il riassorbimento di glucosio, aminoacidi e fosforo. Nella sindrome di Fanconi vi sono evidenze di disordini mitocondriali primari. Il difetto genetico determina la gravità della malattia. Si distingue tra sindrome di Fanconi completa e incompleta, ovvero possono essere presenti tutti e 3 i principali difetti biochimici o solo 2 di essi.

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Fattori di rischio

La sindrome di Fanconi (malattia di Toni-Debre-Fanconi) è più spesso considerata una sindrome associata a cistinosi, galattosemia, glicogenosi, tirosinemia, intolleranza al fruttosio, malattia di Wilson-Konovalov, leucodistrofia metacromatica, deficit di piruvato carbossilasi, deficit di fosfoenolpiruvato carbossichinasi mitocondriale, esposizione a sostanze tossiche (ifosfamide, aminoglicosidi, tetracicline scadute, metalli pesanti) o che si sviluppa in concomitanza con malattie acquisite come amiloidosi, carenza di vitamina D, ecc. Tuttavia, secondo alcuni autori, la sindrome di Fanconi può essere una malattia indipendente, correlata alle più gravi patologie simil-rachitiche.

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Patogenesi

Nella letteratura russa, il termine più frequentemente utilizzato è "sindrome di Fanconi" o "sindrome di Debre-de-Tony-Fanconi"; sono comuni anche i seguenti termini: "diabete da glucoamina fosfato", "diabete da glucosamina", "nanismo renale con rachitismo resistente alla vitamina D", "sindrome di Fanconi renale idiopatica", "sindrome di Fanconi ereditaria". Nella letteratura straniera, i termini più comuni sono: "sindrome di Fanconi renale", "sindrome di Fanconi", "sindrome di De-Tony-Debre-Fanconi primaria", "sindrome di Fanconi ereditaria", ecc.

Dati clinici e sperimentali confermano l'alterazione del trasporto transmembrana nei tubuli contorti prossimali del nefrone. Non è ancora chiaro se alla base della malattia vi sia un difetto strutturale o biochimico. Alterazioni simili al rachitismo si sviluppano o per l'effetto combinato di acidosi e ipofosfatemia, o solo per l'ipofosfatemia. Secondo alcuni ricercatori, la patologia è dovuta a una diminuzione delle riserve intracellulari di ATP.

La sindrome di Fanconi ereditaria è solitamente associata ad altre malattie congenite, in particolare alla cistinosi. La sindrome di Fanconi può anche essere associata alla malattia di Wilson, all'intolleranza ereditaria al fruttosio, alla galattosemia, alle malattie da accumulo di glicogeno, alla sindrome di Lowe e alla tirosinemia. Il modello di ereditarietà varia a seconda della malattia associata.

La sindrome di Fanconi acquisita può essere causata da una varietà di farmaci, tra cui alcuni chemioterapici antitumorali (ad esempio, ifosfamide, streptozocina), antiretrovirali (ad esempio, didanosina, cidofovir) e tetracicline scadute. Tutti questi farmaci sono nefrotossici. La sindrome di Fanconi può svilupparsi anche in seguito a trapianto renale, mieloma multiplo, amiloidosi, intossicazione da metalli pesanti e altre sostanze chimiche, o carenza di vitamina D.

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Sintomi Sindrome di Fanconi

I sintomi della sindrome di Fanconi sono vari. Nei bambini, i sintomi spesso assomigliano a quelli del diabete mellito da fosfati. Negli adulti si osservano poliuria, ipostenuria, debolezza muscolare e dolore osseo. È possibile l'ipertensione arteriosa e, se non trattata, può svilupparsi insufficienza renale cronica.

Di norma, i primi sintomi della malattia si manifestano nel primo anno di vita del bambino. Tuttavia, nei 10 bambini con malattia di Toni-Debre-Fanconi da noi osservati, i primi sintomi sono comparsi dopo un anno e mezzo di vita. Inizialmente, si notano poliuria e polidipsia, febbre subfebbrile, vomito e stitichezza persistente. Il bambino inizia a presentare un ritardo nello sviluppo fisico, compaiono deformità ossee, principalmente agli arti inferiori di tipo valgo o varo. Si sviluppa ipotonia muscolare e, a 5-6 anni di età, i bambini non riescono a camminare autonomamente. Con la progressione delle patologie tubulari entro i 10-12 anni di vita, può svilupparsi insufficienza renale cronica. Oltre ai sintomi sopra descritti, si riscontrano alterazioni patologiche anche in altri organi. Tra i 10 bambini sopra menzionati che erano sotto la nostra osservazione, 7 presentavano anomalie oftalmologiche, 6 patologie del sistema nervoso centrale, 5 patologie cardiovascolari e anomalie anatomiche dell'apparato urinario, 4 patologie otorinolaringoiatriche e gastrointestinali e, in casi isolati, disturbi endocrini e stati di immunodeficienza.

Forme

Idiopatica (primaria):

• ereditaria (autosomica dominante, autosomica recessiva, legata all'X);
• sporadico;
• Sindrome di Dent.

Secondario:

• In caso di disturbi congeniti del metabolismo o del trasporto:
  • cistinosi;
  • tirosinemia tipo I;
  • glicogenosi, tipo XI;
  • galattosemia;
  • intolleranza congenita al fruttosio;
  • Malattia di Wilson-Konovalov.
• Per le malattie acquisite:
  • paraproteinemia (mieloma multiplo, malattia delle catene leggere);
  • nefropatia tubulointerstiziale;
  • sindrome nefrosica;
  • nefropatia da trapianto renale;
  • tumori maligni (sindrome paraneoplastica).
• In caso di intossicazione:
  • metalli pesanti (mercurio, piombo, cadmio, uranio);
  • sostanze organiche (toluene, acido maleico, lisozima);
  • medicinali (preparati a base di platino, tetraciclina scaduta, gentamicina).
• Ustioni gravi.

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Diagnostica Sindrome di Fanconi

Per confermare la diagnosi sono necessari studi radiografici delle ossa ed approfonditi esami di laboratorio del sangue e delle urine.

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Diagnostica di laboratorio della sindrome di Fanconi

Nell'esame biochimico del sangue, i segni caratteristici sono considerati una diminuzione del contenuto di calcio (<2,1 mmol/l), fosforo (<0,9 mmol/l), un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, acidosi metabolica (BE = 10-12 mmol/l). Vengono rilevati glicosuria, fosfaturia, iperaminociduria generalizzata (fino a 2-2,5 g/24 h). In questo caso, si nota una perdita di glicina, alanina, prolina, acido glutammico, ovvero una violazione di tutti i sistemi di trasporto di membrana nei tubuli. La proteinuria tubulare è caratteristica: presenza di catene leggere di immunoglobuline, lisozima, beta ₂ -microglobuline nelle urine. Si osserva una diminuzione della concentrazione di sodio e potassio nel sangue, un aumento della clearance dell'acido urico con una diminuzione del suo contenuto nel sangue. L'eccessiva perdita di bicarbonati nelle urine porta a un quadro marcato di acidosi metabolica. È stato rilevato un disturbo bioenergetico sotto forma di ridotta attività degli enzimi del metabolismo energetico: α-glicerofosfato deidrogenasi, glutammato deidrogenasi, succinato deidrogenasi. Allo stesso tempo, quasi tutti i pazienti hanno mostrato un disturbo della perossidazione sotto forma di aumento dei livelli di acido lattico e piruvico nel sangue.

Test di laboratorio

• Aminoaciduria generalizzata.
• Acidosi tubulare renale prossimale con bicarbonaturia.
• Fosfaturia, ipofosfatemia, diabete da fosfato.
• Ipostenuria, poliuria.
• Proteinuria tubulare (beta ₂ -microglobulina, catene leggere delle immunoglobuline, proteine a basso peso molecolare).
• Ipokaliemia.
• Ipocalcemia.
• Iponatremia.
• Iperuricosuria.

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Diagnostica strumentale della sindrome di Fanconi

Le radiografie delle ossa scheletriche sono ampiamente utilizzate come esami strumentali obbligatori nella diagnosi della sindrome di Fanconi per rilevare deformità degli arti e alterazioni della struttura del tessuto osseo, come l'osteoporosi (solitamente sistemica) e un ritardo nella crescita del tessuto osseo rispetto all'età solare del bambino. Il tessuto osseo è caratterizzato da una struttura fibrosa grossolana, con epifisiolisi spesso rilevata. Nelle porzioni distali del femore e nelle porzioni prossimali della tibia, si riscontrano una struttura cellulare del tessuto osseo e formazioni simili a speroni. L'osteoporosi viene diagnosticata nelle fasi avanzate della malattia, con possibili fratture delle ossa tubulari. La densitometria a raggi X viene utilizzata per determinare la gravità dell'osteoporosi.

Gli studi sui radioisotopi rivelano l'accumulo di radioisotopi nelle zone ossee in crescita intensiva del paziente.

L'esame morfologico delle biopsie del tessuto osseo rivela che la struttura delle travi ossee è alterata, evidenziando lacune e una debole mineralizzazione ossea.

La nefrobiopsia rivela un quadro peculiare dei tubuli prossimali (che ricordano la forma di un "collo di cigno"), atrofia epiteliale e fibrosi interstiziale. I glomeruli sono coinvolti nel processo nelle fasi finali della malattia. L'esame al microscopio elettronico rivela un gran numero di mitocondri nell'epitelio.

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Esempi di formulazione della diagnosi

Sindrome di Fanconi. OMIM-134 600. Insufficienza renale cronica, stadio terminale. Iperparatiroidismo secondario. Osteoporosi sistemica. Deformità in varo degli arti.

Glicogenosi di tipo I. Sindrome di Fanconi. Insufficienza renale cronica di stadio I.

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Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale viene effettuata con tutte le malattie in cui si sviluppa la sindrome di Fanconi. Tra queste rientrano le seguenti malattie ereditarie:

• galattosemia;
• glicogenosi tipo I;
• tirosinemia;
• cistinosi;
• osteogenesi imperfetta;
• Malattia di Konovalov-Wilson;
• talassemia;
• sindrome nefrosica congenita;
• acidosi tubulare renale.

Oltre alle malattie ereditarie, la diagnosi differenziale viene effettuata con le condizioni patologiche acquisite:

• avvelenamento da metalli pesanti, sostanze chimiche e farmaci, in particolare quelli con data di scadenza scaduta;
• iperparatiroidismo secondario;
• ustioni gravi;
• mieloma multiplo;
• diabete mellito.

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Trattamento Sindrome di Fanconi

Il trattamento della sindrome di Fanconi è mirato a correggere l'ipokaliemia, l'acidosi tubulare renale prossimale e altri disturbi elettrolitici. La terapia del diabete fosfatico viene eseguita secondo le regole generali. Ai pazienti con sindrome di Fanconi deve essere consigliato di bere molti liquidi.

Nella sindrome di Fanconi secondaria, i sintomi diminuiscono o scompaiono completamente con il trattamento efficace della malattia di base.

Obiettivi del trattamento

Il trattamento farmacologico e non farmacologico dei pazienti con malattia di Fanconi è sostanzialmente molto simile, poiché prevede la correzione dei disordini elettrolitici (eliminazione di potassio e carenza di bicarbonato) e delle alterazioni dell'equilibrio acido-base. È necessaria anche una terapia sintomatica.

Dietoterapia

Poiché è necessario limitare l'escrezione di aminoacidi solforati, patate e cavoli sono adatti come integratori alimentari. Si consiglia di seguire un trattamento con preparati a base di vitamina D attiva, in associazione a una dieta che limiti l'assunzione di sale, compresi i prodotti ad effetto alcalinizzante: latte e succhi di frutta. È necessario utilizzare ampiamente preparati contenenti potassio, come prugne secche, albicocche secche e uvetta. In caso di carenza di potassio marcata, si consiglia di aggiungere panangina o asparkam. In caso di acidosi marcata, una sola dieta non è sufficiente: si consiglia l'uso di miscele di bicarbonato di sodio e citrato.

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Trattamento farmacologico della sindrome di Fanconi

I preparati attivi di vitamina D sono ampiamente utilizzati per eliminare i disturbi del metabolismo fosforo-calcio: l,25(OH)D3 _o l(OH)D3 _. Le dosi iniziali di vitamina D3 _sono 10.000-15.000 UI al giorno, quindi la dose viene gradualmente aumentata fino al massimo di 100.000 UI al giorno. La dose di vitamina D3 viene aumentata _sotto controllo dei livelli di calcio e fosforo nel sangue e viene interrotta quando questi indicatori si normalizzano. La prescrizione di preparati di calcio e fitina è obbligatoria. Il trattamento viene effettuato con cicli ripetuti per prevenire le ricadute. Con la normalizzazione del metabolismo fosforo-calcio e la scomparsa dei segni di acidosi, sono indicati massaggi e bagni di sale e pino.

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Trattamento chirurgico della sindrome di Fanconi

In caso di gravi deformità ossee è indicata la correzione chirurgica, che viene effettuata con una remissione clinica e di laboratorio stabile della durata di almeno 1,5 anni.

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Indicazioni per la consultazione con altri specialisti

In caso di alterazioni renali marcate (proteinuria elevata, ipertensione, anomalie anatomiche), è indicata la consulenza di un nefrologo e di un urologo. In caso di iperparatiroidismo, è obbligatoria la consulenza di un endocrinologo. In caso di patologie oftalmologiche, è necessaria la consulenza di un oculista.

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Indicazioni per il ricovero ospedaliero

Indicazioni al ricovero ospedaliero: gravi disturbi metabolici e deformazione scheletrica.

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Prevenzione

Prevenzione della tubulopatia ereditaria primaria - sindrome di Fanconi - consulenza medica e genetica tempestiva in presenza di tale patologia in famiglia. Il rischio genetico per i fratelli è del 25%.

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Previsione

La prognosi della malattia è solitamente associata a gravi alterazioni del parenchima renale: pielonefrite, nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale cronica. Lo sviluppo di insufficienza renale cronica richiede una terapia sostitutiva.

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