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La malattia di Gaucher
Ultima recensione: 23.04.2024
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La malattia di Gaucher è la sfingolipidosi, che è una conseguenza di una carenza di glucocerebrosidasi, che porta alla deposizione di glucocerebroside e dei suoi componenti associati. I sintomi della malattia di Gaucher variano a seconda del tipo, ma il più delle volte includono epatosplenomegalia o cambiamenti nel sistema nervoso centrale. La diagnosi si basa sullo studio degli enzimi leucocitari.
La malattia di Gaucher è una malattia rara, ereditata da un tipo autosomico recessivo, descritta per la prima volta nel 1882; si trova principalmente negli ebrei ashkenaziti. È la più frequente malattia da accumulo lisosomiale causata da una deficienza dei lisosomi dell'enzima beta-glucocerebrosidasi. Questa carenza porta all'accumulo del substrato di questo enzima nelle cellule del sistema reticoloendoteliale dell'intero organismo, specialmente nelle cellule del fegato, del midollo osseo e della milza.
Esistono 3 tipi di malattia di Gaucher.
- Il tipo 1 (osservato negli adulti, ha un decorso cronico) non è accompagnato da neuronopatia - il tipo più lieve e più frequente (tra gli ebrei ashkenaziti 1: 500-2000) di malattia. Il sistema nervoso centrale non è interessato.
- Il tipo 2 (i bambini soffrono, un decorso acuto con danno neuronale) è raro. Oltre alle lesioni viscerali, vi è una massiccia lesione fatale del sistema nervoso. I bambini muoiono durante l'infanzia.
- Anche il tipo 3 (giovanile, ha una corrente subacuta con lesioni dei neuroni) è raro. È caratterizzato da un coinvolgimento graduale e irregolare del sistema nervoso.
Il polimorfismo della malattia di Gaucher è causato da una varietà di mutazioni nel gene strutturale della glucocerebrosidasi sul cromosoma 1, sebbene una diversa gravità della malattia possa essere osservata all'interno di uno specifico genotipo. Un ruolo chiave nel grado di danno è dato alla reazione dei macrofagi in risposta all'accumulo di glucocerebroside, ma i suoi meccanismi sono sconosciuti. Tuttavia, un'analisi completa di specifiche mutazioni del gene consente di predire il decorso clinico della malattia con i genotipi rivelati.
Una tipica cella di Gaucher ha un diametro di circa 70-80 μm, una forma ovale o poligonale e un citoplasma chiaro. Contiene due o più nuclei ipercromici, spostati verso la periferia, tra cui le fibrille passano parallele l'una all'altra. La cellula di Gaucher differisce significativamente dalle cellule schiumose nella xantomatosi o nella malattia di Niemann-Pick.
Esame microscopico elettronico. Accumulo di beta-glucocerebroside, formato da membrane cellulari in decomposizione, precipita nei lisosomi e forma tubuli lunghi (20-40 mm) visibili con la microscopia ottica. Cellule simili possono essere trovate nella leucemia mieloide cronica e nel mieloma, in cui il metabolismo del beta-glucocerebroside è accelerato.
Sintomi della malattia di Gaucher
Normalmente, la glucocerebrosidasi idrolizza i glucocerebrosidi con la formazione di glucosio e ceramidi. I difetti genetici dell'enzima portano all'accumulo di glucocerebrosidi nei macrofagi dei tessuti con fagocitosi, che formano le cellule di Gaucher. L'accumulo di cellule di Gaucher negli spazi perivascolari nel cervello causa la gliosi nelle forme neuronopatiche. Sono noti tre tipi, diversi per epidemiologia, attività enzimatica e manifestazioni.
Io digito (non neuropatico) è il più comune (90% dei pazienti).
L'attività residua dell'enzima è la più alta. Gli ebrei ashkenaziti sono a più alto rischio; la frequenza di trasporto tra loro è 1:12. L'inizio delle manifestazioni varia da un bambino di due anni ad un vecchio. Sintomi e segni includono splenomegalia, alterazioni ossee (ad es. Osteopenia, crisi dolorose, alterazioni osteolitiche con fratture), ritardo nello sviluppo fisico, pubertà successiva, ecchimosi. Sanguinamento nasale ed ecchimosi, che sono una conseguenza della trombocitopenia, si verificano frequentemente. Sul roentgenogram si rivelano l'allargamento delle estremità delle ossa lunghe (deformazione nella forma di una beuta) e il diradamento della piastra corticale.
Il tipo II (acuta neuronopatica) è il più raro, l'attività residua dell'enzima è la più bassa. Le manifestazioni cliniche appaiono durante l'infanzia. I sintomi e i segni includono disturbi neurologici progressivi (ad es. Rigidità, convulsioni) e morte all'età di due anni.
Il tipo III (neurolopatia subacuta) occupa una posizione intermedia in frequenza, attività enzimatica e gravità clinica. I sintomi compaiono durante l'infanzia. Manifestazioni cliniche variano con il sottotipo e comprendono atassia progressiva e demenza (Ilia), lesioni ossee, e gli organi interni (NIB) e paralisi sopranucleare con opacità corneale (Ric). Se il paziente sta vivendo un periodo adolescenziale, in futuro può vivere a lungo.
Diagnosi della malattia di Gaucher
La diagnosi si basa sullo studio degli enzimi leucocitari. Il vettore viene identificato e i tipi si distinguono sulla base dell'analisi mutazionale. Nonostante il fatto che la biopsia non è necessaria, l'importanza diagnostica delle cellule di Gaucher - macrofagi tissutali carichi di lipidi nel fegato, milza, linfonodi o nel midollo osseo, che hanno la caratteristica forma di tessuto o carta rugosa.
Diagnosi della malattia di Gaucher
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Trattamento della malattia di Gaucher
La terapia enzimatica sostitutiva mediante glucocerebrosidasi placentare o ricombinante è efficace nei tipi I e III; all'II tipo di trattamento non esiste. L'enzima viene modificato per consegnarlo in modo efficiente ai lisosomi. I pazienti che ricevono terapia enzimatica sostitutiva necessitano di un monitoraggio di routine dei livelli di emoglobina e piastrine; valutazione di routine delle dimensioni del fegato e della milza mediante TC o RM; valutazione di routine delle lesioni ossee con l'uso di un esame del sistema osseo, scansione a raggi X a doppia energia per l'assorbimento degli assorbiometri (MRI).
Miglustat (100 mg per via orale tre volte al giorno), un inibitore della glucosilceramide sintetasi, riduce la concentrazione di glucocerebroside (substrato per glucocerebrosidasi) ed è un'alternativa per i pazienti che non possono ricevere un enzima sostitutivo.
La splenectomia può essere efficace per i pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia o se un ingrossamento della milza provoca disagio. I pazienti con anemia possono anche aver bisogno di trasfusioni di prodotti sanguigni.
Trattamento della malattia di Gaucher
Il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali fornisce una cura radicale per i pazienti affetti dalla malattia di Gaucher, ma è considerata l'ultima speranza, poiché l'incidenza e la mortalità sono significative.