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Colestasi
Ultima recensione: 12.07.2025
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La colestasi è la stagnazione e la riduzione del flusso biliare nel duodeno dovuta a un'alterazione della sua escrezione dovuta a un processo patologico in qualsiasi area, dagli epatociti alla papilla di Vater. La colestasi a lungo termine porta allo sviluppo di cirrosi biliare epatica nell'arco di diversi mesi o anni. La formazione di cirrosi non è accompagnata da bruschi cambiamenti nel quadro clinico. La diagnosi di cirrosi biliare è morfologica e si basa sulla presenza di noduli rigenerati nel fegato e di segni di cirrosi come encefalopatia epatica o ritenzione idrica.
Funzionalmente, la colestasi significa una diminuzione del flusso tubulare della bile, dell'escrezione epatica di acqua e di anioni organici (bilirubina, acidi biliari).
Morfologicamente, la colestasi significa accumulo di bile negli epatociti e nei dotti biliari.
Clinicamente, la colestasi significa ritenzione nel sangue di componenti normalmente escreti nella bile. La concentrazione di acidi biliari nel siero aumenta. I segni clinici includono prurito cutaneo (non sempre), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (isoenzima biliare) e GGT nel siero.
Cause della colestasi
L'ostruzione del flusso biliare può verificarsi a qualsiasi livello, dai dotti intraepatici all'ampolla di Vater. Le cause di colestasi intraepatica includono epatite, tossicità da farmaci e malattia epatica alcolica. Cause più rare includono cirrosi biliare primitiva, colestasi gravidica e cancro metastatico.
Le cause extraepatiche di colestasi includono calcoli del dotto biliare comune e cancro al pancreas. Cause meno comuni includono stenosi del dotto biliare comune (solitamente correlate a precedenti interventi chirurgici), cancro al dotto, pancreatite, pseudocisti pancreatica e colangite sclerosante.
Come si sviluppa la colestasi?
I meccanismi della colestasi sono complessi, anche in presenza di ostruzione meccanica. I meccanismi fisiopatologici riflettono l'assenza di costituenti biliari (principalmente bilirubina, sali biliari e lipidi) nell'intestino e il loro riassorbimento, che ne determina l'ingresso nella circolazione sistemica. Le feci sono spesso di colore scolorito a causa del basso apporto di bilirubina nell'intestino. L'assenza di sali biliari può portare a malassorbimento, causando steatorrea e carenza di vitamine liposolubili (in particolare A, K e D); la carenza di vitamina K può portare a una riduzione dei livelli di protrombina. Nella colestasi a lungo termine, il concomitante malassorbimento di vitamina D e calcio può causare osteoporosi o osteomalacia.
Un passaggio alterato della bilirubina provoca un'iperbilirubinemia mista. Una parte della bilirubina coniugata passa nelle urine, conferendole un colore scuro. Livelli elevati di sali biliari circolanti nel sangue possono essere responsabili del prurito. Livelli elevati di colesterolo e fosfolipidi provocano iperlipidemia nonostante il malassorbimento dei grassi (ciò è facilitato dall'aumentata sintesi nel fegato e dalla ridotta esterificazione del colesterolo nel plasma sanguigno); i livelli di trigliceridi non variano significativamente. I lipidi circolano nel sangue sotto forma di una lipoproteina a bassa densità (LDL) speciale e atipica, chiamata lipoproteina X.
Iperbilirubinemia coniugata non colestatica
I disturbi del metabolismo della bilirubina che causano iperbilirubinemia coniugata senza colestasi sono asintomatici e privi di complicanze, ad eccezione dell'ittero. A differenza dell'iperbilirubinemia non coniugata nella sindrome di Gilbert, la bilirubina può essere presente nelle urine. I livelli di aminotransferasi e fosfatasi alcalina rimangono entro i limiti della norma. Non è necessario alcun trattamento.
Sindrome di Dubin-Johnson
Questa rara malattia autosomica recessiva provoca un'escrezione difettosa di bilirubina glucuronide. La malattia viene solitamente diagnosticata tramite biopsia epatica; il fegato è fortemente pigmentato a causa dell'accumulo intracellulare di una sostanza simile alla melanina, ma per il resto il fegato è istologicamente normale.
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Sindrome del rotore
Si tratta di un raro disturbo che presenta una presentazione clinica simile alla sindrome di Dubin-Johnson, ma non si osserva pigmentazione epatica, sebbene siano presenti altre sottili differenze metaboliche.
L'iperbilirubinemia non coniugata è un disturbo del metabolismo della bilirubina, caratterizzato da un'aumentata sintesi o da una coniugazione alterata.
Emolisi
L'emolisi dei globuli rossi è la causa più comune e clinicamente importante di aumentata sintesi di bilirubina. Sebbene un fegato sano possa legare la bilirubina in eccesso, l'emolisi può portare a un aumento incontrollato della bilirubina. Tuttavia, anche in caso di emolisi estesa, la bilirubina sierica raramente raggiunge valori superiori a 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Tuttavia, l'emolisi associata a epatopatia può causare aumenti significativi dei livelli di bilirubina; in questi casi, anche l'escrezione duttale della bile è compromessa, portando talvolta a iperbilirubinemia coniugata.
Sindrome di Gilbert
Si ritiene che la sindrome di Gilbert sia una malattia asintomatica con lieve iperbilirubinemia non coniugata per tutta la vita; può essere confusa con l'epatite cronica o altre malattie epatiche. La sindrome di Gilbert si riscontra nel 5% della popolazione. Esiste una storia familiare, ma è difficile stabilire un chiaro modello di ereditarietà.
La patogenesi comprende un complesso di disturbi del metabolismo della bilirubina nel fegato. In questo caso, l'attività della glucuroniltransferasi è ridotta, sebbene non in modo così significativo come nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo II. Molti pazienti presentano anche una distruzione leggermente accelerata dei globuli rossi, ma questo non spiega l'iperbilirubinemia. La struttura istologica del fegato è nei limiti della norma.
La sindrome di Gilbert viene spesso scoperta incidentalmente nei giovani adulti quando si riscontrano livelli elevati di bilirubina, che in genere variano tra 2 e 5 mg/dL (34-86 µmol/L) e tendono ad aumentare con il digiuno e lo stress.
La sindrome di Gilbert deve essere differenziata dall'epatite esaminando le frazioni di bilirubina, che dimostrano una predominanza di bilirubina non coniugata, test di funzionalità epatica normali e assenza di bilirubina nelle urine. L'assenza di anemia e reticolocitosi aiuta a escludere l'emolisi. Non è richiesto alcun trattamento specifico.
Sindrome di Crigler-Najjar
Si tratta di una rara sindrome ereditaria dovuta al deficit dell'enzima glucuroniltransferasi. I pazienti con malattia autosomica recessiva di tipo I (completa) presentano una marcata iperbilirubinemia. Di solito muoiono per ittero nucleare entro il primo anno di età, ma possono sopravvivere fino all'età adulta. Il trattamento include irradiazione ultravioletta e trapianto di fegato. I pazienti con malattia autosomica dominante di tipo II (parziale) (a penetranza variabile) presentano un'iperbilirubinemia meno grave [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Di solito sopravvivono fino all'età adulta senza compromissione neurologica. Il fenobarbitale (1,5-2,0 mg/kg per via orale 3 volte al giorno) può essere efficace perché induce gli enzimi microsomiali degli epatociti.
L'iperbilirubinemia da shunt primario è una rara condizione benigna familiare associata alla sovrapproduzione di bilirubina marcata precocemente.
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Classificazione della colestasi
La colestasi si distingue in extraepatica e intraepatica, acuta e cronica.
La colestasi extraepatica si verifica con l'ostruzione meccanica dei dotti biliari, solitamente al di fuori del fegato; tuttavia, anche l'ostruzione da colangiocarcinoma ilare che invade i principali dotti intraepatici può essere inclusa in questo gruppo. La causa più comune di colestasi extraepatica è un calcolo del dotto biliare comune; altre cause includono il cancro del pancreas e dell'ampolla, stenosi duttali benigne e colangiocarcinoma.
Diagnosi di colestasi
La valutazione si basa sull'anamnesi, sull'esame obiettivo e sui test diagnostici. La diagnosi differenziale tra cause intraepatiche ed extraepatiche è di grande importanza.
La colestasi provoca ittero, urine scure, feci scolorite e prurito generalizzato. Se la colestasi è cronica, si possono sviluppare un aumento del sanguinamento (a causa del malassorbimento di vitamina K) o dolore osseo (a causa dell'osteoporosi dovuta al malassorbimento di vitamina D e calcio). Il dolore addominale e i sintomi sistemici (ad esempio, anoressia, vomito, febbre) riflettono la causa sottostante e non sono manifestazioni della colestasi stessa. L'evidenza di epatite dovuta ad abuso di alcol o farmaci che possono causare colestasi suggerisce una colestasi intraepatica. Coliche bilaterali o dolore tipico di patologia pancreatica (ad esempio, tumore al pancreas) suggeriscono una colestasi extraepatica.
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Esame fisico
La colestasi cronica può essere accompagnata da pigmentazione scura della pelle, escoriazioni (dovute a prurito) o depositi lipidici (xantelasmi o xantomi). I segni di epatopatia cronica (ad esempio, vene varicose, splenomegalia, ascite) suggeriscono una colestasi intraepatica. I sintomi di colecistite suggeriscono una colestasi extraepatica.
Ricerca di laboratorio
Indipendentemente dall'eziologia, il caratteristico aumento dei livelli di fosfatasi alcalina riflette un'aumentata sintesi piuttosto che una ridotta escrezione. I livelli di aminotransferasi sono solitamente moderatamente elevati. I livelli di bilirubina variano. Per chiarire la causa di un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, a condizione che gli altri test epatici siano nei limiti della norma, è necessario determinare il livello di gamma-glutamil transpeptidasi (GGT). Se si sospetta un'insufficienza epatica, è necessario determinare il PT (di solito si utilizza l'INR). Sfortunatamente, né i livelli di fosfatasi alcalina e GGT, né il livello di bilirubina riflettono la causa della colestasi.
Altri esami di laboratorio possono talvolta aiutare a chiarire la causa della colestasi. Livelli elevati di aminotransferasi suggeriscono anomalie epatocellulari, ma sono spesso elevati nella colestasi extraepatica, soprattutto nell'ostruzione acuta del dotto biliare comune causata da un calcolo. Livelli elevati di amilasi sierica non sono specifici, ma suggeriscono un'ostruzione completa del dotto biliare comune. La correzione di un PT o di un INR prolungati dopo somministrazione di vitamina K suggerisce un'ostruzione extraepatica, ma questo può verificarsi anche in caso di anomalie epatocellulari. Il rilevamento di anticorpi antimitocondriali è definitivo nella cirrosi biliare primitiva.
Gli studi strumentali delle vie biliari sono obbligatori. Ecografia, TC e RM possono rivelare la dilatazione del dotto biliare comune, che di solito si verifica diverse ore dopo l'insorgenza dei sintomi di ostruzione meccanica. I risultati di questi studi possono stabilire la causa sottostante dell'ostruzione; in generale, i calcoli biliari sono ben diagnosticati dall'ecografia e le lesioni pancreatiche dalla TC. L'ecografia è solitamente preferita per il suo costo inferiore e l'assenza di radiazioni ionizzanti. Se l'ecografia rivela un'ostruzione extraepatica ma non la sua causa, è indicato uno studio più informativo, solitamente una colangiopancreatografia endoscopica o con risonanza magnetica (CPRE, CPRM). La laparoscopia o la laparotomia diagnostica sono raramente utilizzate, solo in caso di progressione dell'ostruzione extraepatica e quando è impossibile stabilire la causa con altri metodi strumentali. La biopsia epatica è indicata se si sospetta una colestasi intraepatica, se la diagnosi non viene stabilita con metodi diagnostici non invasivi. Poiché questa manipolazione comporta un danno all'albero biliare, che può portare a peritonite, prima di effettuare la biopsia è necessario escludere la dilatazione delle vie biliari (mediante ecografia o TC).
Cosa c'è da esaminare?
Trattamento della colestasi
L'ostruzione biliare extraepatica richiede la decompressione meccanica. In altri casi, è necessario il trattamento della causa sottostante, delle manifestazioni e delle complicanze (ad esempio, malassorbimento vitaminico).
La decompressione delle vie biliari richiede solitamente laparotomia, endoscopia (ad esempio, per rimuovere i calcoli duttali) o posizionamento di stent e drenaggio in caso di stenosi e ostruzioni parziali. In caso di ostruzione da neoplasia maligna inoperabile, uno stent viene solitamente posizionato per via transepatica o endoscopica per garantire un drenaggio adeguato.
Il prurito si risolve solitamente con la rimozione della causa sottostante della colestasi o con la somministrazione di colestiramina 2-8 g per via orale due volte al giorno. La colestiramina lega i sali biliari nell'intestino. Tuttavia, la colestiramina è inefficace in caso di ostruzione biliare completa. Se la disfunzione epatocellulare non è grave, l'ipoprotrombinemia viene solitamente compensata dall'integrazione di vitamina K. L'integrazione di calcio e vitamina D, con o senza bifosfonati, rallenta solo leggermente la progressione dell'osteoporosi nella colestasi di lunga durata e irreversibile. L'integrazione di vitamina A previene la carenza e i sintomi della steatorrea grave possono essere minimizzati sostituendo i grassi alimentari con trigliceridi (a catena media).